Mémoire de DES Oncologie option radiothérapie Université Lille II – Nord de France Irradiation pelvienne par Tomothérapie chez les patientes de plus de 70 ans atteintes d’un carcinome de l’endomètre : Etude observationnelle Soutenu le 20 Juin 2014 par Jean-Emmanuel Bibault Directeur de mémoire de DES : Professeur Eric Lartigau Sommaire Remerciements ......................................................................................................................................... 3 Résumé......................................................................................................................................................... 4 Introduction ............................................................................................................................................... 6 1 - Incidence du cancer de l’endomètre ................................................................................... 6 2 - Mortalité du cancer de l’endomètre .................................................................................... 7 3 - Cancer de l’endomètre et sujets âgés .................................................................................. 7 4 - Radiothérapie des cancers de l’endomètre ......................................................................... 8 a) Radiothérapie conformationnelle ..................................................................................... 9 b) Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ....................................... 9 Patientes et méthodes...........................................................................................................................10 1 - Critères d’inclusion........................................................................................................... 11 2 - Critères de non inclusion .................................................................................................. 11 3 - Critères d’évaluation......................................................................................................... 11 a) Toxicité aigüe de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ...... 11 b) Efficacité du traitement.................................................................................................. 12 4 - Réalisation du traitement .................................................................................................. 12 a) Centrage par scanner dosimétrique et traitement ........................................................... 12 b) Définition des volumes .................................................................................................. 13 c) Dosimétrie ...................................................................................................................... 14 d) Positionnement et contrôle au poste de traitement ........................................................ 15 5 - Analyse statistique ............................................................................................................ 15 Résultats ....................................................................................................................................................18 1 - Caractéristiques des patientes ........................................................................................... 18 2 - Traitements réalisés .......................................................................................................... 20 3 - Dosimétrie......................................................................................................................... 20 4 - Analyse de la toxicité aigüe .............................................................................................. 25 5 - Recherche de facteurs pronostics dosimétriques de la toxicité aigüe ............................... 27 6 - Analyse de la survie .......................................................................................................... 29 a) Survie globale ................................................................................................................ 30 b) Survie sans récidive ....................................................................................................... 30 c) Survie sans récidive locale ............................................................................................. 31 d) Survie sans récidive à distance ...................................................................................... 31 7 - Recherche de facteurs pronostics de la survie .................................................................. 32 Discussion .................................................................................................................................................33 Conclusion .................................................................................................................................................37 Références ................................................................................................................................................38 Annexes......................................................................................................................................................43 Annexe 1 - Détails des associations recherchées entre toxicité et dosimétrie ....................... 43 Annexe 2 - Curriculum Vitae ................................................................................................. 46 Annexe 3 – Manuscript soumis .............................................................................................. 53 2 Remerciements A mon directeur de mémoire, Monsieur le Professeur Eric Lartigau pour m’avoir encadré tout au long de ma formation et pour son aide à la rédaction de ce mémoire, A Monsieur le Professeur Philippe Nickers pour m’avoir appris l’oncologie gynécologique et pour m’avoir aidé à rédiger ce mémoire, A Madame Emmanuelle Tresch-Brunel pour la réalisation de l’analyse statistique, A Messieurs Thomas Lacornerie et Frédérik Crop pour leur aide sur l’exportation des données dosimétriques, Au Docteur Eric Leblanc pour son aide à la correction de l’article, A mes professeurs d’oncologie radiothérapie et d’oncologie médicale pour leur enseignement et leur compagnonnage tout au long de mon internat, Aux équipes du Centre Oscar Lambret pour leur sympathie, leur dévouement et les soins prodigués aux patients, A mes co-internes d’oncologie radiothérapie et d’oncologie médicale, A Ingrid, Marie-Hélène, Pierre et Henri. 3 Résumé Introduction Le traitement standard des carcinomes endométriaux de stade précoce comprend la réalisation d’une chirurgie suivie d’une curiethérapie du fond vaginal. La radiothérapie externe est indiquée dans le cas des tumeurs à haut risque. Cependant, la tolérance de ce traitement est médiocre, ce qui le rend difficile à réaliser de façon optimale dans certains cas et particulièrement chez les patientes âgées susceptibles de décompenser rapidement une comorbidité préexistante. Patientes et méthodes Les patientes de 70 ans et plus traitées par Tomothérapie entre Avril 2009 et Mai 2013 pour un carcinome de l’endomètre au Centre Oscar Lambret ont été incluses dans cette étude observationnelle. Une radiothérapie externe était réalisée en adjuvant pour les patientes atteintes de tumeurs à haut risque ou à visée exclusive lorsque les patients n’étaient pas opérables. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la faisabilité d’un tel traitement dans cette population et d’en déterminer la toxicité précoce. Les facteurs prédictifs de toxicité ont également été évalués. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de la survie et du contrôle local. Résultats Quarante sept patientes consécutives âgées de 70 ans et plus ont été traitées durant la période de l’étude. L’âge médian était de 75 ans (70-89). Onze patientes étaient âgées de plus de 80 ans. Une toxicité aigüe a été observée chez 34 patientes (72 %) durant le traitement, cependant cette toxicité n’excédait pas le grade 2 pour 32 patientes (68 %). Les toxicités les plus fréquentes étaient digestives (51 %), urologiques (21 %), l’asthénie (15 %) et la douleur 4 (13 %). Deux patientes ont présenté une toxicité de grade 3 (4 %) : une patiente en cours de radiochimiothérapie a présenté une anémie de grade 3 nécessitant une transfusion et une seconde patiente a présenté une diarrhée de grade 3 ayant entraîné l’arrêt du traitement. Les taux de survie globale étaient de 87 % et 83 % à un et deux ans respectivement. Six patientes ont présenté une récidive locale (12,8 %) et 9 patientes ont récidivé à distance (19,1 %). Conclusion La radiothérapie pelvienne par Tomothérapie des patientes âgées de plus de 70 ans est faisable à des doses standard lorsque des contraintes de dose strictes sont respectées. Les taux de survie et de contrôle local sont comparables aux données de la littérature. Un âge supérieur à 70 ans ne devrait pas être considéré comme une raison de ne pas réaliser de radiothérapie adjuvante à une dose standard. 5 Introduction 1 - Incidence du cancer de l’endomètre Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent en France. Le rapport de l’Institut National du Cancer (INCa) publié en 2010 estime qu’il y a eu 6560 nouveaux cas de cancer de l’endomètre en 2010.1 Il se situe au 5ème rang des cancers chez la femme. L’incidence de cette pathologie est particulièrement élevée dans le monde occidental par rapport aux pays émergents ou au Japon.2,3 Aux Etats-Unis, 42160 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2009. La majorité des patientes sont touchées après la ménopause (75%), avec 25% présentant ce type de cancer avant la ménopause et 5% d’entre elles avant 40 ans. Suite au vieillissement progressif de la population, on peut s’attendre à un accroissement de l’incidence des cancers de l’endomètre en Occident.4,5 En effet les patientes de 60 ans qui représentaient moins du cinquième de la population en 1950 devraient représenter plus du tiers en 2050 (figure 1).5 Figure 1 – Evolution de la pyramide des âges de 2007 à 2060. 6 2 - Mortalité du cancer de l’endomètre La survie relative à 5 ans est de 76% en France. Ce taux monte à 95% pour les stades localisés qui représentent près de 70% des diagnostics. En 2010, le nombre de décès secondaires à ce cancer est estimé à 1900 personnes.1 Aux USA, ce cancer représente la 8ème cause de mortalité par cancer chez la femme avec 7780 décès en 2009.2 3 - Cancer de l’endomètre et sujets âgés Au delà du stade, du type et du grade histologique de la maladie, les principaux facteurs pronostics connus sont ceux liés aux patientes : l’âge avancé,7 l’ethnicité,8 les comorbidités associées9 et la présence d’anémie10. Certains biomarqueurs (ploïdie, pourcentage de cellules en phase S, présence de récepteurs hormonaux) ont également été caractérisés pour leur rôle pronostic.11 L’âge avancé représente un facteur pronostique défavorable prépondérant : une étude publiée en 1973 par Frick et al. avait déjà rapporté un pronostic péjoratif pour les patientes de plus de 59 ans porteuses d’un cancer de stade I, après correction des facteurs de comorbidité et à traitement égal.12 Une étude randomisée réalisée sur 540 patientes entre 1968 et 1974 et publiée en 1980 par Aalders et al., rapportait également chez les patientes de 60 ans ou plus un doublement du taux de mortalité spécifique à 17,5%.13 Plus récemment, en 1998, l’âge a été également retrouvé comme facteur pronostique défavorable dans une étude rétrospective réalisée sur 550 patientes.14 Une troisième étude publiée en 2000 dans le Lancet par Creutzberg et al., a montré qu’un âge supérieur à 60 ans s’accompagne d’un risque 3 fois plus élevé de récidive loco régionale (p=0.003) associé à une mortalité spécifique plus élevée (p=0.02).15 7 Ce mauvais pronostic lié à l’âge se retrouve à travers tous les types de cancers.16 Il pourrait s’expliquer par les co-morbidités des patientes, mais de nombreux oncologues considèrent également que cette différence peut être liée à l’absence d’essais cliniques17 et donc de protocoles de prise en charge appropriés pour cette population. 4 - Radiothérapie des cancers de l’endomètre La radiothérapie du cancer de l’endomètre consiste essentiellement en une radiothérapie post- opératoire.18 Selon les référentiels 2010 de l’INCA, il s’agit : - d’une curiethérapie adjuvante pour les types I stades I de pronostic intermédiaire - ou d’une radiothérapie externe conformationnelle pour les pronostics défavorables ou pour les types I stades II ou plus avancés ou pour tous les types II. Quatre études randomisées ont été publiées sur le sujet. 13,15,19,20 Une méta-analyse a été publiée en 200721 puis mise à jour en 2012.22 Cette étude a montré l’intérêt de la radiothérapie externe puisqu’elle permettait une diminution du risque de récidive locale (HR=0,36, Intervalle de confiance à 95% = 0,25 - 0,52 ; p < 0,001), bien que cela ne se traduise pas par une amélioration de la survie globale (HR=0,99, Intervalle de confiance à 95%=0,82 1,20 ; p=0,95), de la survie spécifique (HR = 0,96, Intervalle de confiance à 95%=0,72 - 1,28; p=0,80), ou de la récidive à distance (RR=1,04, Intervalle de confiance à 95%=0,80 - 1,35 ; p=0,77). La toxicité était plus difficile à évaluer car elle est rapportée de manière différente selon les études, sans référence aux échelles internationales spécialement conçues pour la décrire. L’étude de Keys et al. rapportait une toxicité modérée chez 63% des patients et sévère chez 5% d’entre elles.19 Celle de Creutzberg et al. (2000) retrouvait une toxicité plus importante dans le groupe d’âge de plus de 70 ans.15 L’étude Astec/EN5 rapportait un doublement du taux de toxicité aiguë passant à 57%. La toxicité à long terme allait jusqu’à 8 61% dans le bras irradié.20 Le taux de toxicité dans la population gériatrique n’est pas décrit dans ces études. Chez les patientes inopérables, la radiothérapie peut également être proposée comme traitement exclusif pour les stades I et II en augmentant la dose totale.23 a) Radiothérapie conformationnelle La dose de 45 à 50 Gy en fractions de 1,8 à 2 Gy au niveau du pelvis est délivrée en postopératoire selon une technique conformationnelle. Cette technique rend difficile l’épargne de l’intestin grêle ou de la vessie, la toxicité digestive étant la plus problématique. Dans les études randomisées, ces toxicités n’ont toutefois pas été rapportées selon les échelles internationales connues. L’impact de la toxicité est peu connu chez les patientes âgées de plus de 70 ans alors même qu’elle peut conduire à une décompensation physique et mentale, à une perte d’autonomie et au décès. La radiothérapie pelvienne est donc difficile à mener au-delà de 75 ans et risquée au-delà de 80 ans, les données de la littérature manquant à ce sujet. b) Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité La RCMI ou radiothérapie conformationnelle en modulation d’intensité est en cours d’évaluation pour les tumeurs gynécologiques.24–26 Il n’existe à l’heure actuelle aucune recommandation à ce sujet. Cette technique de grande précision repose sur l’utilisation de système de contention, la préparation des patientes pour le traitement (réplétion vésicale, rectale et sigmoïdienne). Elle requiert également l’utilisation d’une imagerie embarquée pour repositionner avec grande précision la patiente avant la séance et un contrôle médical plus fréquent de l’ensemble des paramètres d’irradiation. Elle permet de traiter des volumes concaves complexes (figure 2) et d’envisager par ailleurs la réalisation d’une radiothérapie 9 adaptative, replanifiée en fonction des modifications anatomiques des patientes en cours de traitement.27 Figure 2 - Exemple de volume de traitement par RCMI. Nous avons rapporté les résultats préliminaires de la RCMI pelvienne réalisée chez 19 patientes porteuses d’une tumeur gynécologique, âgées de 70 ans et plus dont 9 âgées de 80 à 88 ans.28 Aucune toxicité de grade 3 ou plus selon l’échelle NCI CTCAE v4.0 et aucune interruption de traitement n’avait été observée. La toxicité digestive aiguë de grade 2 était inférieure à 20%. Nous avons donc souhaité évaluer la toxicité de cette irradiation sur une plus grande population de patientes traitées pour un carcinome endométrial au Centre Oscar Lambret selon cette technique et en évaluer les facteurs dosimétriques pronostiques. Patientes et méthodes Il s’agit d’une étude observationnelle réalisée sur toutes les patientes traitées au Centre Oscar Lambret d’Avril 2009 à Mai 2013 pour un carcinome de l’endomètre après chirurgie, à visée exclusive pour les patientes inopérables ou pour une récidive après traitement initial. Les objectifs principaux sont d’évaluer la faisabilité d’une irradiation pelvienne chez les patientes âgées de plus de 70 ans et de rechercher des facteurs pronostics dosimétriques de toxicités aiguës. Les objectifs secondaires sont d’évaluer le contrôle local, la survie sans récidive et la survie globale et de rechercher des facteurs pronostics de ces éléments. 10 1 - Critères d’inclusion Les critères suivants ont été considérés pour l’inclusion : - Patiente présentant un carcinome de l’endomètre histologiquement prouvé - Indication de radiothérapie pelvienne post-opératoire, exclusive selon les critères de l’Institut National du Cancer - Age ≥ 70 ans - Performance status ≤ 2 2 - Critères de non inclusion Un seul critère est suffisant pour la non inclusion : - Tout antécédent de cancer non contrôlé ou apparu dans les 5 années précédant le diagnostic, autre qu’un carcinome basocellulaire de la peau contrôlé ou un carcinome in situ du col de l’utérus - Contre-indications à la radiothérapie - Diarrhée ≥ 3 selles par jour - Adénopathies pelviennes supra-centimétriques non réséquées lors de la stadification ganglionnaire - Antécédent de diverticulite sigmoïdienne, maladie de Crohn ou maladie de système, recto-colite ulcéro-hémorragique, collagénose - Antécédent de péritonite infectieuse 3 - Critères d’évaluation a) Toxicité aigüe de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité La tolérance aiguë (apparaissant ≤ 6 mois à compter du début de la RT) a été jugée selon l’échelle NCI-CTCAE v4.0 à partir des données recueillies par le clinicien. 11 On entend par événement indésirable, toute modification de l'état initial de la patiente avant traitement, y compris les maladies intercurrentes, que l'événement soit ou non considéré comme ayant un rapport avec la radiothérapie et survenant à n'importe quel moment de l'étude. La nature de chaque événement indésirable, la date de survenue, la dose cumulée, la durée, la sévérité, la relation au traitement, les traitements associés et l’évolution ont été notés. L’intensité des évènements indésirables non listés dans la classification CTCAE a été appréciée selon les grades suivants : - Légère (grade 1) : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient - Modérée (grade 2) : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient - Sévère (grade 3) : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient - Très Sévère (grade 4) : impose des mesures de réanimation / menace le pronostic vital - Décès (grade 5) b) Efficacité du traitement La survie sans rechute ou maladie métastatique a été calculée à partir du temps écoulé entre l’inclusion et la première manifestation de progression de la maladie, qu’elle soit clinique ou radiologique. Les patientes toujours en vie sans signe de progression de la maladie au moment de leur dernière visite sont censurées à partir de la date la plus récente renseignée. 4 - Réalisation du traitement a) Centrage par scanner dosimétrique et traitement Les patientes étaient placées dans une mousse thermoformée comprenant l’abdomen et la racine des cuisses, ou au minimum sur un système incluant une cale sous les genoux, un espaceur entre les pieds et un coussin sous la tête, identifiés et réutilisés pendant toutes les 12 séances de radiothérapie. Des instructions de préparation vésicale et digestive ont été données aux patientes. Un traitement préalable par Movicol a été réalisé (2-4 sachets dans les 3 jours qui précédaient la simulation puis le jour de la simulation de manière à produire au moins 2 à 3 selles par jour). Les patientes devaient uriner une heure et demi avant le scanner de simulation et boire immédiatement après toujours la même quantité d’eau (250ml ou si possible 500ml). Si une distension rectale était constatée au moment du scanner de simulation et avant les séances, on évacuait le gaz à l’aide d’une canule. En cas de rectum distendu par des matières, le centrage était différé d’au moins 2 jours, le temps d’adapter la préparation. Les patientes étaient préparées de la même manière que pour le scanner de dosimétrie chaque jour du traitement. b) Définition des volumes Toutes les délinéations ont été définies de la façon suivante : - CTV ganglionnaire : délinéé selon les recommandations du RTOG pour le carcinome de l’endomètre,29 - Dôme vaginal : volume depuis le sommet vaginal sur une hauteur de 3 cm, - CTV centro-pelvien : expansion à partir du dôme vaginal, de 1.5 cm vers la tête, 1.5 cm vers les pieds, 2 cm en latéral et 1.5 cm en antérieur et postérieur, en restant cependant à 3 mm de distance de tous les organes critiques (rectum, vessie, sigmoïde et volume intestinal), - CTV : somme du CTV ganglionnaire et du CTV centro pelvien, - PTV : expansion externe de 5 mm à partir du CTV. Pour les patientes inopérables, traitées à visée exclusive, les volumes sont définis de la façon suivante (PTV1 et PTV2 traités concomitamment, puis traitement du PTV3) : - CTVt = 1/3 supérieur du vagin + col utérin + tout l'utérus (moitié interne) 13 - PTV1 = CTVt + 5 mm - PTV2 = (CTVt + Ganglions macroscopiques) + 3 mm - PTV3 = CTVt + 3 mm Les organes à risque contourés dans les deux cas ont été : - Rectum : depuis le bord inférieur de la symphyse pubienne jusqu’à la jonction avec l’arche sigmoïdienne. Le volume rectal sera considéré comme l’espace entre le contour externe et une expansion interne de 5mm. - Sigmoïde : depuis la transition avec le rectum jusqu’à la fin de l’arche sigmoïdienne en avant. - Grêle : toutes les structures digestives autres que le rectum et le sigmoïde, délinéées dans le pelvis jusqu’à L4-L5. - Vessie. c) Dosimétrie Au moins 95% du PTV devait recevoir 95 % de la dose prescrite. Les contraintes de dose au niveau des organes à risque ont été respectées sans dégrader la couverture du PTV, à l’exception du volume intestinal qui était protégé en priorité par rapport à la couverture du PTV. Pour les patientes traitées à visée adjuvante, la dose prescrite est de 45 à 50,4 Gy en fonction des facteurs de risque de récidive (atteinte ganglionnaire, marges chirurgicale positive). Pour les patientes inopérables traitées par radiothérapie exclusive, les doses prescrites sont : Dose PTV1 : 50.4 Gy en 28 fractions de 1,8 Gy Dose PTV2 : 60 Gy en 28 fractions de 2,14 Gy Dose PTV3 : 10 Gy en 5 fractions de 2 Gy Les contraintes de dose aux organes à risque sont présentées dans le tableau 1. Ces 14 contraintes sont utilisées pour toute patiente traitée par radiothérapie pour une tumeur pelvienne, quelque soit l’âge. Organe Contraintes de dose Intestin grêle 200 cc < 40 Gy 50 cc <45 Gy Dose maximale < 50 Gy Colon / Sigmoïde / Rectum Vessie 2 cc < 60 Gy 20% < 45 Gy 50% < 40 Gy Têtes fémorales Dose maximale < 45 Gy Peau (6 mm en interne) Dose maximale < 30 Gy 10 % < 50 Gy Tableau 1 - Contraintes de dose (Gy) utilisées pour une IMRT pelvienne. Au terme de la planimétrie, on rapportait systématiquement la dose à 2%, 50% et 98% du PTV ainsi que la dose délivrée à 2%, 50% et 98% des organes à risque, ainsi qu’à 2cc, 10cc, 30cc et 50CC des organes à risques, et en plus à 100cc et 200cc du volume intestinal. d) Positionnement et contrôle au poste de traitement Un scanner de repositionnement a été systématiquement réalisé avant les séances de RCMI. La bonne préparation vésicale et digestive était vérifiée avant chaque séance. En cas de mauvaise préparation, la patiente était descendue de la table de traitement et la séance reportée jusqu’à obtention de bonnes conditions. 5 - Analyse statistique L’analyse statistique a été réalisée par Mme Emmanuelle Tresch-Bruneel de l’unité de méthodologie et de biostatistique du Centre Oscar Lambret. Les caractéristiques des patientes 15 sont présentées avec les méthodes classiques de la statistique descriptive : fréquences et % pour les variables catégorielles ; médianes, valeurs extrêmes, moyennes et écart-types pour les variables continues. Les données dosimétriques étaient disponibles pour 41 patientes et ont été intégralement exportées sous forme de fichiers xls comprenant les doses et volumes du PTV et des organes à risque (vessie, grêle, rectum, sigmoïde). La dose cumulative (dose totale atteinte) a été rapportée au moment de l’apparition de la toxicité. Les relations entre la toxicité et les doses reçues au PTV et aux organes à risque ont été analysées à l’aide du test de Wilcoxon MannWhitney (tableau 1). Toxicité Variables pronostiques explorées ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Toxicité (tous types, tous grades) Toxicité (tous types) de grade ≥2 Toxicité (tous grades) digestive Toxicité digestive de grade ≥2 Toxicité (tous grades) urologique ▪ ▪ ▪ ▪ D2%, D50%, D98% pour le PTV et les OAR avec Dx%=dose reçue par x% du volume de l’OAR ou du PTV. D2cc, D10cc, D30cc, D50cc pour les OAR avec Dx cc=dose reçue par x cc du volume de l’OAR. Volumes totaux du PTV et des OAR Dose par fraction Dose totale Tableau 2 - Variables dosimétriques explorées pour l’analyse statistique de la toxicité La survie globale et la survie sans récidive ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier en tenant compte des délais depuis la date de fin de tomothérapie. La survie globale a été calculée en considérant le temps jusqu’au décès, les patients en vie sont censurés à la date des dernières nouvelles. La survie sans récidive a été calculée en considérant le temps jusqu’à la récidive ou jusqu’au décès, les patientes vivantes sans récidive ont été censurées à la date des dernières nouvelles. Les critères de survie sont définis dans le tableau 3. 16 Critères de survie Evènement et délai pris en compte Censure et délai pris en compte Survie globale Décès de toute cause Délai jusqu’au décès Patients en vie Délai jusqu’aux dernières nouvelles Survie sans récidive Récidive ou décès de toute cause Délai jusqu’au 1er évènement : récidive ou décès Patients en vie sans récidive Délai jusqu’aux dernières nouvelles Survie sans récidive locale Récidive locale ou décès de toute cause Délai jusqu’au 1er évènement : récidive locale ou décès Patients en vie sans récidive locale Délai jusqu’aux dernières nouvelles Récidive à distance ou décès de toute cause Délai jusqu’au 1er évènement : récidive à distance ou décès Patients en vie sans récidive à distance Délai jusqu’aux dernières nouvelles Survie sans récidive à distance Tableau 3 - Définition des critères de survie L’association entre la survie et les caractéristiques des patients a été étudiée à l’aide du test du logrank. Le seuil de significativité était fixé à p<0.05. Le logiciel utilisé est Stata v11.2 (StataCorp. 2009. Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP). 17 Résultats 1 - Caractéristiques des patientes La population est constituée de 47 patientes atteintes d’un carcinome de l’endomètre et traitées par Tomothérapie entre Avril 2009 et Mai 2013. L’âge médian au diagnostic était de 75 ans (min-max = 65 - 89). Les caractéristiques démographiques et cliniques des patientes sont décrites dans le tableau 4. La majorité des patientes avaient entre 70 et 80 ans (76,6%). 11 patientes avaient plus de 80 ans. 44 patientes étaient traitées pour un adénocarcinome et 9 pour un léiomyosarcome. La majorité des patientes étaient OMS 1 (69,8%). 18 Caractéristiques (N=47) n % <80 ans 36 76.6% ≥80 ans 11 23.4% Tumeur primitive 44 93.6% Récidive 3 6.4% Adénocarcinome 38 80.9% Léïomyosarcome 9 19.1% 1a 7 14.9% 1b 12 25.5% 1c 3 6.4% 2a 2 4.3% 2b 6 12.8% 3a 4 8.5% 3b 3 6.4% 3c 8 17.0% 4a 1 2.1% 4b 1 2.1% 1 14 33.3% 2 15 35.7% 3 13 31.0% <25 6 22.2% 25-30 : surpoids 9 33.3% ≥30 : obésité 12 44.4% 0 7 16.3% 1 30 69.8% 2 6 13.9% Age au diagnostic Tumeur primitive ou récidive Histologie Stade FIGO Grade (N=42) IMC (kg/m²) (N=27) OMS (N=43) Tableau 4 - Caractéristiques des patientes avant traitement 19 2 - Traitements réalisés Les caractéristiques du traitement sont présentées dans le tableau 5. 41 patientes (87,2%) ont été traitées par Tomothérapie en adjuvant, 3 patientes étaient inopérables et ont été traitées par radiothérapie exclusive et 3 patientes ont été traitées pour des récidives pelviennes. Les doses prescrites ont été adaptées pour chaque patiente afin de respecter les contraintes de dose aux organes à risque. 46 patientes (97,9%) ont terminé leur traitement comme prévu. Une patiente a dû interrompre son traitement à 38,64 Gy pour toxicité digestive. 10 patientes (21,3%) ont reçu une chimiothérapie concomitante par Cisplatine 40 mg/m2 en raison des mauvais facteurs pronostics anatomopathologiques (ganglions atteints, emboles tumoraux). Caractéristiques Médiane (Min - Max) Moyenne (Ecart-type) 2.9m (11jrs - 46m) 4.8m (8.3m) 40 (33 - 49) 40 (4) 45.0 (38.6 - 68.9) 48.6 (6.3) Nombre de fractions 25 (23 - 33) 26 (2) Dose par fraction (Gy) 1.8 (1.7 - 2.3) 1.8 (0.1) Délai diagnostic - début tomo (mois) Durée Tomothérapie (jours) Dose totale (Gy) Tableau 5 - Caractéristiques des traitements réalisés 3 - Dosimétrie Les données dosimétriques sont disponibles pour 41 patientes. Les caractéristiques dosimétriques des traitements réalisés sont résumées dans le tableau 6. La dose médiane reçue par 98% du PTV, correspondant à la couverture du volume traitée était de 43,6 Gy. 20 Caractéristiques N Médiane (Min - Max) Moyenne (Ecart-type) Volume total (cc) 40 613.95 (66.03 - 1,759.07) 620.38 (386.72) D98% (Gy) 40 43.60 (40.75 - 60.00) 45.18 (4.55) Volume total (cc) 41 177.41 (39.63 - 693.00) 226.14 (148.82) D2% (Gy) 41 45.25 (41.06 - 68.50) 47.73 (4.85) D50% (Gy) 41 27.00 (11.94 - 40.46) 28.04 (6.18) D98% (Gy) 41 17.12 (2.03 - 29.41) 17.31 (5.55) D2cc (Gy) 41 45.50 (41.50 - 69.30) 48.13 (4.99) D10cc (Gy) 41 44.51 (31.95 - 66.91) 46.05 (5.70) D30cc (Gy) 41 42.33 (22.04 - 60.55) 41.00 (8.09) D50cc (Gy) 40 38.30 (15.50 - 53.99) 36.62 (8.96) Volume total (cc) 40 2,059.24 (592.62 - 8,587.30) 2,605.87 (1,774.76) D2% (Gy) 40 43.37 (21.81 - 53.74) 43.10 (5.02) D50% (Gy) 40 16.32 (0.36 - 29.89) 16.32 (5.51) D98% (Gy) 40 4.05 (0.18 - 15.21) 5.12 (4.42) D2cc (Gy) 40 46.02 (42.19 - 68.89) 48.20 (4.81) D10cc (Gy) 40 45.19 (30.93 - 61.98) 46.56 (4.81) D30cc (Gy) 40 43.85 (17.52 - 56.72) 44.01 (5.82) D50cc (Gy) 40 42.48 (12.15 - 54.66) 42.22 (6.51) Volume total (cc) 40 67.49 (17.03 - 222.36) 78.03 (49.81) D2% (Gy) 40 46.34 (13.20 - 67.30) 46.96 (7.37) D50% (Gy) 40 30.63 (3.59 - 49.36) 29.86 (7.86) D98% (Gy) 40 10.48 (1.61 - 33.32) 11.48 (8.01) D2cc (Gy) 40 45.75 (9.91 - 68.97) 46.40 (7.97) D10cc (Gy) 40 42.91 (4.74 - 65.21) 41.89 (9.18) D30cc (Gy) 36 33.13 (1.51 - 55.17) 32.59 (11.17) D50cc (Gy) 27 26.75 (5.05 - 49.94) 27.68 (11.10) PTV Vessie Grêle Rectum 21 Sigmoïde N Médiane (Min - Max) Moyenne (Ecart-type) Volume total (cc) 41 82.79 (35.87 - 374.59) 112.14 (72.42) D2% (Gy) 41 45.07 (40.62 - 64.28) 46.84 (4.64) D50% (Gy) 41 31.75 (13.75 - 42.85) 31.58 (6.42) D98% (Gy) 41 18.50 (0.50 - 32.08) 18.98 (7.07) D2cc (Gy) 41 45.53 (39.65 - 64.06) 46.69 (4.68) D10cc (Gy) 41 44.00 (32.50 - 58.20) 43.30 (5.17) D30cc (Gy) 41 38.27 (21.75 - 51.44) 36.23 (7.03) D50cc (Gy) 36 32.50 (12.57 - 46.14) 31.42 (7.88) Tableau 6 - Caractéristiques dosimétriques des traitements réalisés Les histogrammes dose-volume pour le PTV et les organes à risque sont présentés en figure 3 à 7. Figure 3 - Histogramme dose volume moyen pour le PTV 22 Figure 4 - Histogramme dose volume moyen pour la vessie Figure 5 - Histogramme dose volume moyen pour le grêle 23 Figure 6 - Histogramme dose volume moyen pour le rectum Figure 7 - Histogramme dose volume moyen pour le sigmoïde 24 4 - Analyse de la toxicité aigüe 34 patientes (72%) ont présenté une toxicité pendant le traitement, la majorité d’entre elles ayant présenté une toxicité de grade 1 (n=21, 44,7%), 11 (23%) ayant eu une toxicité maximale de grade 2 et 2 (4%) une toxicité maximale de grade 3. Les types de toxicité les plus fréquentes étaient : digestives (51%), urologiques (21%), asthénie (15%) et douleurs (13%). Les toxicités de grade 3 étaient de type hématologique chez une patiente sous chimiothérapie et digestif. Une interruption de traitement pour mauvaise tolérance a eu lieu chez une patiente ayant présenté une toxicité digestive de grade 3. Les toxicités sont reportées dans le tableau 7 Caractéristiques (N=47) n % Toxicité (tous types) 34 72,3% Grade maximum par patient : Grade 1 21 44,7% Grade 2 11 23,4% Grade 3 2 Toxicité digestive 24 51,1% Grade 1 13 27,7% Grade 2 10 21,3% Grade 3 1 Toxicité urologique 10 21,3% Grade 1 9 19,1% Grade 2 1 2,1% 4,3% 2,1% 25 Asthénie: Grade 1 7 14,9% Douleur : Grade 1 6 12,8% Nausées: Grade 1 4 8,5% Métrorragies: Grade 1 2 4,3% Radiodermite: Grade 1 1 2,1% Toxicité hématologique : Grade 3 1 2,1% Vomissements 0 0,0% Tableau 7 - Fréquence et grade des toxicités rencontrées Les doses cumulatives médianes d’apparition des toxicités sont présentées dans le tableau 8. La dose cumulative médiane d’apparition d’une toxicité digestive était à 27,9 Gy, c’est-à-dire à la troisième semaine de traitement. Les toxicités vésicales (cystite, pollakiurie) sont apparues plus tardivement, la dose cumulative médiane étant à 44 Gy. La douleur était retrouvée à une dose cumulative médiane de 36 Gy, Caractéristiques N Médiane (Min - Max) Dose cumulative Toxicité digestive 20 27.9 (14.0 - 50.4) Dose cumulative Toxicité urologique 7 44.0 (23.4 - 50.4) Dose cumulative Asthénie 2 33.3 (16.2 - 50.4) Dose cumulative Douleur 3 36.0 (18.0 - 45.0) Dose cumulative Nausées 1 50.4 Dose cumulative Métrorragies 2 21.0 (10.0 - 32.0) Tableau 8 - Dose cumulative (Gy) d’apparition des toxicités 26 5 - Recherche de facteurs pronostics dosimétriques de la toxicité aigüe Les associations significatives retrouvées avec le test du Wilcoxon Mann-Whitney sont résumées dans le tableau suivant : - Grêle : o D2cc (p<0,001), - Rectum : o D2cc (p=0.004) - Sigmoïde : o D2cc (p=0.002), Toxicité digestive (grade ≥2) - Grêle : o D10cc (p=0,026) Toxicité urologique (tous grades) - PTV volume total (p=0,0021) Toxicité digestive (tous grades) Tableau 9 - Synthèse des associations significatives retrouvées entre toxicité et caractéristiques dosimétriques. Le détail de l’analyse est en annexe 1. Il n’y avait pas d’association entre la toxicité et la réalisation préalable d’une chirurgie (p=1). L’association avec les toxicités digestives a été retrouvée pour des « points chauds » du grêle, du rectum et du sigmoïde, la dose reçue par 98% de ces volumes n’étant pas associée à une toxicité. Des doses seuils pour la toxicité ont également été recherchées. Pour le grêle, l’association la plus forte a été retrouvée pour la dose maximale reçue par 2 cc du volume. Un seuil à 45,5 Gy a été mis en évidence : aucune patiente ayant reçu une dose maximale à 2 cc du grêle inférieure à 45,5 Gy n’a eu de toxicité de grade 2 (figure 8). 27 Figure 8 - Dose seuil de la toxicité au grêle. Pour le sigmoïde, la relation la plus significative a également été retrouvée pour la dose maximale reçue par 2 cc du volume, la dose seuil étant alors de 49 Gy (figure 9). Figure 9 - Dose seuil de la toxicité au sigmoïde. 28 De même pour le rectum, une dose seuil de 51.4 Gy à 2% du volume permettait d’éviter le plus de toxicité, tout grade confondu (figure 10). Figure 10 - Dose seuil de toxicité au rectum. 6 - Analyse de la survie 16 patientes ont connu une récidive (34%) : locale (6), métastatique (9), locale et métastatique (1). Neuf patientes sont décédées (19%), dont 5 décès liés au cancer (11%). Caractéristiques (N=47) n % Décès 9 19.1% 5 10.6% 16 34.0% Locale 6 12.8% Métastatique 9 19.1% Locale et métastatique 1 2.1% Dont lié au cancer Récidive Tableau 10 - Résumés des effectifs de survie 29 a) Survie globale 9 patientes sont décédées (19%). Les taux de survie globale à 1 et 2 ans sont de 87% et 83% respectivement (figure 11). Figure 11 - Survie globale (Kaplan-Meier) b) Survie sans récidive 20 patientes ont eu une récidive ou sont décédées (43%). Les taux de survie sans récidive à 1 et 2 ans sont de 67% et 54% respectivement (figure 12). Figure 12 - Survie sans récidive (Kaplan-Meier) 30 c) Survie sans récidive locale 13 patientes ont eu une récidive locale ou sont décédées (28%). Les taux de survie sans récidive locale à 1 et 2 ans sont de 79% et 74% respectivement (figure 13). Figure 13 - Survie sans récidive locale (Kaplan-Meier) d) Survie sans récidive à distance 16 patientes ont eu une récidive à distance ou sont décédées (34%). Les taux de survie sans récidive à distance à 1 et 2 ans sont de 72% et 65% respectivement (figure 14). Figure 14 - Survie sans récidive à distance (Kaplan-Meier) 31 Le tableau 11 résume les taux de survie globale, survie sans récidive locale et survie sans récidive à distance pour ces patientes. Survie globale Survie sans récidive locale Survie sans récidive à distance 9 13 16 Taux de survie à 1 an (IC 95%) 87.2% (71.8-94.5%) 79.1% (62.4-89.0%) 72.0% (55.0-83.5%) Taux de survie à 2 ans (IC 95%) 82.6% (64.2-92.1%) 73.5% (53.4-86.0%) 64.8% (46.6-78.2%) Nombre d’évènements Tableau 11 - Taux de survie globale, sans récidive locale et à distance à 1 et 2 ans. 7 - Recherche de facteurs pronostics de la survie Les associations statistiques entre la survie et les caractéristiques des patientes ont été étudiées à l’aide du test du logrank. Aucune association significative n’a été retrouvée. p-values Test du logrank Survie globale Survie sans récidive locale Survie sans récidive à distance p= p= p= Age (années) 0.55 0.64 0.74 Age : <80 vs ≥80ans 0.50 0.86 0.25 Obésité oui vs non 0.32 0.054 0.72 Poids initial (kg) 0.42 0.63 0.21 IMC (kg/m²) 0.67 0.28 0.23 OMS 0 vs 1 vs ≥2 0.70 0.25 0.55 Stade 1 vs 2 vs ≥3 0.13 0.32 0.15 32 Grade 1 vs 2 vs 3 0.87 0.87 0.44 Délai diagnostic-tomo (mois) 0.55 0.44 0.45 Durée tomo (j) 0.70 0.60 0.51 Dose totale (Gy) 0.95 0.98 0.98 Dose totale ≤45 vs 5050.4 vs ≥59Gy 0.78 0.82 0.13 Volume total PTV (cc) 0.49 0.44 0.99 CT concomitante 0.11 0.053 0.35 Curiethérapie 0.80 0.58 0.29 Tableau 12 - Facteurs pronostics explorés pour la survie globale, sans récidive locale et à distance. Discussion Depuis 1973, plusieurs études ont montré que l’âge semblait être un facteur de mauvais pronostic chez les patientes atteintes de carcinome endométrial.12,13,15 Cependant, la véritable influence de l’âge sur la survie globale de ces patientes est restée controversée. Ainsi, plus récemment, deux études ont déterminé que l’âge était associé à une moins bonne survie globale, 30–32 mais en 2011, Fleming et al. ont réalisé une étude portant sur 338 patientes montrant qu’après ajustement sur d’autres facteurs de mauvais pronostic, tels que le grade histologique et l’existence d’une insuffisance coronarienne, l’âge n’était plus un facteur pronostique (p=0.17).33 La survie globale inférieure retrouvée dans cette population pourrait donc s’expliquer en partie par les comorbidités plutôt que par le cancer endométrial. Ainsi, l’âge ne devrait pas entrer seul en considération pour retenir les indications de traitement qui devraient plutôt être personnalisés en fonction des comorbidités et du Performance Status. En ce sens, les complications périopératoires ne sont pas plus fréquentes ou graves chez les 33 patientes âgées.34 Une analyse des registres SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, registre d’épidémiologie du cancer aux Etats-Unis) entre 1992 et 2002 a de plus montré que le mauvais pronostic des tumeurs endométriales chez les patientes âgées pourrait être lié à la diminution des indications de traitements chirurgicaux retenues chez cette population.35 La radiothérapie adjuvante est indiquée chez les patientes à haut risque traitées par chirurgie.20 L’essai PORTEC-1 a montré une réduction du risque de récidive locale à 15 ans par la RT3D de 15,5% chez les patientes n’ayant pas reçu de RT adjuvante à 5,8% chez les patientes en ayant reçu (p<0.001), sans effet significatif sur la survie globale (52% versus 60%, p=0.14).15 Malgré cette réduction du risque de récidive, et à cause de la toxicité (incontinence urinaire, diarrhée) engendrée par la RT3D, les auteurs avaient cependant conclu que la RT3D adjuvante devait rester réservée aux risques élevés. Le PORTEC-2 qui avait comparé la curiethérapie vaginale à la RT3D en traitement adjuvant avait quant à lui conclu que la curiethérapie était à la fois aussi efficace que la RT3D et moins toxique.36 Les techniques de radiothérapie standard utilisées dans ces essais après chirurgie utilisaient 2 à 4 champs, traitant l’intégralité du pelvis et des structures qui s’y trouvaient, incluant par exemple les anses grêles qui peuvent descendre dans le pelvis après une chirurgie. Ainsi, la vessie, le rectum, le sigmoïde et le grêle recevaient la dose prescrite. La compliance au traitement pouvait donc être difficile à obtenir, particulièrement chez les patientes âgées plus fragiles.37 Alektiar et al. ont ainsi publié une étude30 afin d’évaluer l’influence de l’âge (>70 ans) sur les résultats de la RT3D adjuvante. Pour 20% des patientes, le traitement n’a pas été conforme aux critères du MSKCC utilisés dans l’étude. Chez ces patientes traitées avec des doses sub-optimales, le taux de récidives locales était de 7% contre 3% chez les patientes traitées conformément aux recommandations (p=0.6). Ce résultat pourrait suggérer que les moins bons résultats obtenus chez les patientes âgées pourraient également provenir de 34 traitements non-conformes. La Tomothérapie et la RCMI permettent de délivrer des doses de radiothérapie standard à des volumes cibles concaves complexes, en épargnant les organes adjacents.38 Ainsi cette technique a été évaluée et utilisée de façon croissante dans le traitement de cancers pelviens, où nous sommes typiquement confrontés à ce type de contraintes anatomiques. Plusieurs études ont déterminé que la RCMI pouvait réduire la dose aux organes à risque pelviens. 39–42 La traduction clinique de cette avantage dosimétrique a récemment été mis en évidence dans une étude de Barillot et al., publiée en 2014. Cette étude de phase II avait pour but d’évaluer la toxicité notamment digestive de la RCMI et de montrer qu’elle pouvait engendrer une proportion de toxicité digestive de grade 2 moins importante. Moins de 30% de ces toxicités ont été mises en évidence, ce qui est légèrement supérieur aux taux retrouvés dans notre étude (21.3%). Un second avantage potentiel de la RCMI est l’épargne de la moelle osseuse des os du bassin et donc la diminution de la toxicité hématologique. Le RTOG 0418 a ainsi mis en évidence que la RCMI permettait de limiter le volume de moelle osseuse irradiée et donc de diminuer la toxicité hématologique.43 Ces résultats sont concordant avec la très faible toxicité hématologique retrouvée dans notre étude (une anémie de grade 3 ayant nécessité une transfusion chez une patiente en cours de radiochimiothérapie). Au total, les avantages cliniques de la RCMI devraient être utilisés pour traiter les patientes âgées atteintes de carcinomes endométriaux pour plusieurs raisons : elle permet de délivrer une dose optimale, sans dévier des standards actuels, en préservant au mieux les structures digestives, urinaires et osseuses. Ces patientes peuvent ainsi recevoir des traitements complets, sans induire de décompensation de leurs comorbidités, souvent présentes dans cette population. 35 Cette étude est la première à évaluer cette technique et rapporter les contraintes de doses nécessaires au bon déroulement de la radiothérapie pelvienne dans une population gériatrique. Toutes les patientes sauf une ont pu terminer leur traitement dans de bonnes conditions. Bien qu’une majorité d’entre elles ait présenté une toxicité (72%), la plupart étaient de grade 1 (n=21 ; 44,7%). Onze patientes ont présenté une toxicité digestive de grade 2 (23%), ce qui est inférieur à la toxicité rapportée dans les études publiées. Aucun traitement n’a entraîné de décompensation ou n’a nécessité d’hospitalisation. La plupart des toxicités rencontrées étaient digestives (n=24 ; 51%) et urologiques (n=10 ; 21,3%). Ces toxicités sont clairement aigües et limitantes pendant le traitement. Il est cependant difficile de comparer ces taux avec les résultats du PORTEC-1 puisque celui-ci a utilisé une échelle d’évaluation différente et une dose de radiothérapie limitée à 45 Gy. Le PORTEC-236 et le GOG19 quant à eux ont également utilisé l’échelle CTCAE mais se sont concentrés sur les toxicités à long terme, ce qui ne nous semble pas être le critère de jugement prioritaire dans cette population plus âgée. Les limites de notre étude portent sur un recul limité, mais le critère de jugement principal étant la faisabilité et la toxicité aigüe de la Tomothérapie chez ces patientes, nous pensons que ces résultats valident le principe de la faisabilité clinique et les contraintes de doses utilisées. La nature observationnelle de l’étude a permis d’inclure toutes les patientes de plus de 70 ans traitées pour un carcinome de l’endomètre de façon consécutive, sans les sélectionner. Cette population est donc plus représentative de la population traitée en routine. Ces faibles taux de toxicité ont été obtenus grâce aux consignes strictes de préparation vésicale et rectale données aux patientes et au repositionnement quotidien réalisé avant chaque séance grâce à l’imagerie scanner MVCT de la Tomothérapie. Concernant la préparation dosimétrique du traitement, notre étude a également permis de mettre en évidence l’importance de la dose maximale à des « points chauds » de l’intestin grêle, du sigmoïde et du rectum, qui doivent être examinés avec attention et pris en 36 considération lors de la validation définitive du traitement. Nous avons également mis en évidence l’importance de la surveillance clinique rapprochée de ces patientes en cours de traitement, notamment à partir de la troisième semaine de radiothérapie, à partir de laquelle les premières toxicités digestives (dose médiane cumulative d’apparition : 27,9 Gy) se sont révélées. Les toxicités urinaires sont quant à elles apparues en fin de traitement (dose médiane cumulative d’apparition : 44 Gy) et ne menaçaient donc pas la réalisation du traitement. Conclusion La radiothérapie avec modulation d’intensité des patientes atteintes d’un carcinome de l’endomètre âgées de plus de 70 ans est réalisable avec des doses prescrites au PTV standard. Des contraintes de dose strictes sur le rectum, le sigmoïde et surtout le grêle doivent être respectées afin de pouvoir réaliser le traitement sans induire de toxicité excessive chez cette population fragile. Elle permet des taux de survie comparables avec les données actuelles de la littérature. L’âge supérieur à 70 ans et même 80 ans ne constitue pas un motif de contreindication de la radiothérapie pour ces patientes qui doivent recevoir un traitement optimal. Un essai randomisé de phase III multicentrique (TOMOGYN, NCT01641497, PHRC 2011) est actuellement en cours comparant radiothérapie avec modulation d’intensité et radiothérapie conformationnelle dans cette population. 37 Références 1. 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Phys. 86, 83–90 (2013). 42 Annexes Annexe 1 - Détails des associations recherchées entre toxicité et dosimétrie Toxicité digestive (tous grades) Caractéristiques N Médiane (Min Toxicité digestive: Non 17 45.43 Toxicité digestive: Oui 23 Toxicité digestive: Non Toxicité digestive: Oui - Max) Moyenne (Ecart-type) 42.19 51.50 45.75 2.16 50.49 44.64 68.89 50.02 5.43 17 44.75 30.93 51.00 44.07 4.10 23 47.81 43.59 61.98 48.39 4.53 Toxicité digestive: Non 17 43.25 17.52 50.25 41.48 6.95 Toxicité digestive: Oui 23 44.70 40.08 56.72 45.89 4.03 Toxicité digestive: Non 17 41.84 12.15 50.00 39.56 8.10 Toxicité digestive: Oui 23 43.50 37.01 54.66 44.18 4.25 Toxicité digestive: Non 18 45.50 35.34 50.50 45.37 2.81 Toxicité digestive: Oui 22 49.86 13.20 67.30 48.26 9.51 Toxicité digestive: Non 18 45.33 34.12 48.75 44.83 2.98 Toxicité digestive: Oui 22 48.72 9.91 68.97 47.68 10.34 Grêle D2cc (Gy) <0.001 D10cc (Gy) 0.002 D30cc (Gy) 0.019 D50cc (Gy) 0.021 Rectum D2% (Gy) 0.016 D2cc (Gy) 0.011 Sigmoïde D2% (Gy) 43 Toxicité digestive: Non 18 44.41 41.40 50.00 44.62 2.08 Toxicité digestive: Oui 23 49.16 40.62 64.28 48.56 5.36 Toxicité digestive: Non 18 29.25 13.75 39.00 28.67 6.87 Toxicité digestive: Oui 23 33.00 25.69 42.85 33.85 5.12 Toxicité digestive: Non 18 44.50 41.11 49.00 44.54 2.10 Toxicité digestive: Oui 23 49.34 39.65 64.06 48.37 5.45 Toxicité digestive: Non 18 41.50 33.68 46.00 41.20 3.67 Toxicité digestive: Oui 23 45.92 32.50 58.20 44.94 5.64 Toxicité digestive: Non 18 35.88 21.75 42.00 33.70 6.83 Toxicité digestive: Oui 23 40.47 24.42 51.44 38.21 6.68 0.004 D50% (Gy) 0.024 D2cc (Gy) 0.002 D10cc (Gy) 0.010 D30cc (Gy) 0.031 44 Toxicité digestive grade ≥2 Caractéristiques N Médiane (Min Toxicité digestive grade ≥2: Non 30 45.58 Toxicité digestive grade ≥2: Oui 10 Toxicité digestive grade ≥2: Non Toxicité digestive grade ≥2: Oui - Max) Moyenne (Ecart-type) 42.19 60.16 47.34 3.67 50.17 45.50 68.89 50.79 6.86 30 44.99 30.93 58.78 45.74 4.46 10 48.02 44.50 61.98 49.01 5.23 Max) Moyenne (Ecart-type) Grêle D2cc (Gy) 0.027 D10cc (Gy) 0.026 Toxicité urologique Caractéristiques N Médiane (Min - Toxicité urologique: Non 31 568.11 66.03 1,759.07 553.39 381.83 Toxicité urologique: Oui 9 907.45 277.00 1,330.88 851.11 324.13 PTV Volume total (cc) 0.021 45 Annexe 2 - Curriculum Vitae FORMATION 2011-2012 Master 2 en cancérologie, option radiobiologie, Université Paris XI, INSERM U1030, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 2010-2011 Diplôme universitaire en carcinologie clinique, Université Paris XI, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 2009-2010 Master 1 en Santé, Université Paris V, Paris, France 2009-2010 Diplôme universitaire en biostatistique et épidémiologie, Université Lille II Nord de France, Lille, France 2008-2014 Internat en Oncologie radiothérapie, Centre Oscar Lambret, Université Lille II Nord de France, Lille, France 2000-2008 Externat Necker – Enfants Malades, Université Paris V, Paris, France 1999-2000 Baccalauréat Scientifique, Lycée Henri IV, Paris, France PUBLICATIONS 1. Mobile technology and social media in the clinical practice of young radiation oncologists: results of a comprehensive nationwide cross-sectional study. Bibault JE, Leroy T, Blanchard P, Biau J, Cervellera M, Diaz O, Faivre JC, Fumagalli I, Lescut N, Martin V, Pichon B, Riou O, Thureau S, Giraud P, Accepté dans International Journal of Radiation Oncology *Biology*Physics 2. Brachytherapy training: A survey of French radiation oncology residents. Fumagalli I, Faivre JC, Thureau S, Bibault JE, Diaz O, Leroy T, Pichon B, Riou O, Fournier C, Hannoun-Lévi JM, Peiffert D. Cancer Radiother. 2013 Dec 3. Stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma: prognostic factors of local control, overall survival, and toxicity. Bibault JE, Dewas S, Vautravers-Dewas C, Hollebecque A, Jarraya H, Lacornerie T, Lartigau E, Mirabel X. PLoS One. 2013 Oct 46 4. Delegation of medical tasks in French radiation oncology departments: current situation and impact on residents' training. Thureau S, Challand T, Bibault JE, Biau J, Cervellera M, Diaz O, Faivre JC, Fumagalli I, Leroy T, Lescut N, Martin V, Pichon B, Riou O, Dubray B, Giraud P, Hennequin C. Cancer Radiother. 2013 Oct 5. White paper on radiation oncology in France. Twelve proposals to improve a major cancer treatment. Société française de radiothérapie oncologique. Chauvet B, Mahé MA, Maingon P, et al .Cancer Radiother. 2013 Aug 6. IGF-1R targeting increases the antitumor effects of DNA-damaging agents in SCLC model: an opportunity to increase the efficacy of standard therapy. Ferté C, Loriot Y, Clémenson C, Commo F, Gombos A, Bibault JE, Fumagalli I, Hamama S, Auger N, Lahon B, Chargari C, Calderaro J, Soria JC, Deutsch E. Mol Cancer Ther. 2013 Jul 7. Personalized radiation therapy and biomarker-driven treatment strategies: a systematic review. Bibault JE, Fumagalli I, Ferté C, Chargari C, Soria JC, Deutsch E. Cancer Metastasis Rev. 2013 Dec 8. CT appearance of pulmonary carcinomas after stereotactic radiation therapy. Bibault JE, Ceugnart L, Prevost B, Lartigau B ; Diagn Interv Imaging. 2013 Mar 9. Prognostic factors affecting local control of hepatic tumors treated by Stereotactic Body Radiation Therapy. Dewas S, Bibault JE, Mirabel X, Fumagalli I, Kramar A, Jarraya H, Lacornerie T, DewasVautravers C, Lartigau E. Radiat Oncol. 2012 Oct 10. A single-institution study of stereotactic body radiotherapy for patients with unresectable visceral pulmonary or hepatic oligometastases. Fumagalli I, Bibault JE, Dewas S, Kramar A, Mirabel X, Prevost B, Lacornerie T, Jerraya H, Lartigau E. Radiat Oncol. 2012 Sep 11. The French Society of Young Radiation Oncologists: History, goals and perspective Bibault JE, Fumagalli I, Diaz O, Faivre JC, Leroy T, Pichon B, Riou O, Thureau S, Rivera S. Rep Pract Oncol Radiother. 2012 Aug 9;17(5):255-258. eCollection 2012 Sep. Review. 12. Image-Guided Robotic Stereotactic Radiation Therapy with Fiducial-Free Tumor Tracking for Lung Cancer. Bibault JE, Prevost B, Mirabel X, Lacornerie T, Lartigau E ; Radiat Oncol. 2012 Oct 10 13. Delineation in thoracic oncology: a prospective study of the effect of training on contour variability and dosimetric consequences. Dewas S, Bibault JE, Blanchard P, Vautravers-Dewas C, Pointreau Y, Denis F, Brauner M, Giraud P. ; Radiat Oncol. 2011 Sep 19;6(1):118. 47 14. eLQ : A biologically-equivalent dose calculator available on iPhone, Android, and the web. Bibault JE, Blanchard P, Dubray B, Lartigau E, Pract Rad Oncol. 2011 July 3(1) ; 212213 15. Robotic image-guided reirradiation of lateral pelvic recurrences: preliminary results. Dewas S, Bibault JE, Mirabel X, Nickers P, Castelain B, Lacornerie T, Jarraya H, Lartigau E. ; Radiat Oncol. 2011 Jun 23; 6:77. 16. Acute myocarditis induced by hypomethylating agents. Bibault JE, Cambier N, Lemahieu JM, Quesnel B, Auffret M, Rose C. ; J Clin Oncol. 2011 May 10;29(14):e411-2. Epub 2011 Feb 28. No abstract available. 17. Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma. Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, Mortier L, Penel N, Vanseymortier L, Lartigau E. ; Radiat Oncol. 2011 Feb 6;6:12. 18. Stereotactic radiotherapy for lung cancer : Non-invasive real-time tumor tracking. Bibault JE, Prevost B, Dansin E, Mirabel X, Lacornerie T, Dubus F, Lartigau E. Cancer Radiother. 2010 Dec; 14(8):690-7. Epub 2010 Jul 31. French. 19. Radiotherapy of gliomas. Bibault JE, Comet B. Soins. 2009 Mar;(733):37. French. No abstract available. COMMUNICATIONS ORALES 1. French Society of Radiation Oncologists 2011 Conference, Paris: « Fiducial-free real time tumor tracking for early stage lung cancer stereotactic radiation therapy » 2. International Society of Radiosurgery Society (ISRS) 2011 Conference, Paris: « Early efficacy and toxicity evaluation of CyberKnife Xsight Lung Treatment » 3. CyberKnife Robotic Radiosurgery Summit 2011, San Francisco: « Feasibility and Efficacy Evaluation of the CyberKnife Xsight Lung System » 4. French Society for Gynecological Oncology 2010 Conference (Société Française d'Oncologie Gynécologique), Paris : « Pelvic Tomotherapy for elderly patients : feasability and toxicity » 5. Young Scientist Session - European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 29th Conference, Barcelona: « Early efficacy and toxicity evaluation of CyberKnife Xsight Lung » 48 COMMUNICATIONS AFFICHEES 1. Advancing Radiation Oncology: A Collaborative Forum 2012, Dallas, Etats-Unis : « Stereotactic Body Radiation Therapy with Real-Time Tracking for Hepatocellular Carcinoma » 2. 2011 ASCO Annual Meeting, Chicago, USA : « Fiducial-less stereotactic radiotherapy for early-stage lung cancer: Efficacy and toxicity evaluation. » 3. Prevent 2011 ESTRO Conference, Brussels, Belgique : « Pelvic IMRT for elderly patients: feasability and early toxicity. » 4. European Multidisciplinary Conference on Thoracic Oncology (EMCTO) 2011 Conference, Lugano, Suisse : « Stereotactic Radiotherapy for lungcancer : early efficacy and toxicity evaluation of a non-invasive real-time tumor tracking system » 5. French Society for Gynecological Oncology 2010 Conference, Paris, France : « Robotic image-guided reirradiation of lateral pelvic recurrences » 6. French Society of Radiation Oncologists 2010 Conference, Paris, France: « Pelvic Tomotherapy for elderly patients » 7. French Society of Dermatology 2010 Conference, Paris, France : « Adjuvant radiation therapy for metastatic lymph nodes from cutaneous melanoma » 8. Eurocancer 2010 Conference, Paris : « Melanoma : first results of Robotic Stereotactic Radiation Therapy » 9. ASTRO 2009 annual meeting (American Society for Radiation Oncology), Chicago, USA: « Stereotactic radiotherapy with respiratory motion tracking for liver tumors: 20 months experience on 69 patients » 10. French Society of Radiation Oncologists 2009 Conference, Paris, France: «CyberKnife for early stage lung cancer: preliminary results » ; « Total lymphoid irradiation with Tomotherapy : a case report » ; « Uveal lymphoma treated with CyberKnife : a case report. » BOURSES ET RECOMPENSES Bourse de Recherche translationnelle de l’Institut Nationale du Cancer 2011 : “Oncoprotéines de l’HPV et radiosensibilité”, U1030 (Institut Gustave Roussy Institute) Prix de la meilleure communication orale - Young Scientist Session - ESTRO 29th Conference (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology Conference), Barcelona, September 2010: « Early efficacy and toxicity evaluation of CyberKnife Xsight Lung » 49 Bourse de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) pour l’European Multidisciplinary Conference on Thoracic Oncology 2011 : « Stereotactic Radiotherapy for lungcancer : early efficacy and toxicity evaluation of a non-invasive real-time tumor tracking system » SOCIETES Président de la Société Française des jeunes (http://www.sfjro.fr) Radiothérapeutes Oncologues Membre de la Young Task Force de l’ESTRO Membre du National Societies Committee de l’ESTRO INTERETS SCIENTIFIQUES Radiobiologie ; Radiosensitivité ; Hypofractionnement; Radiothérapie stéréotaxique ; Bioinformatique ; Genomique LANGUES Bilingue français et anglais Allemand parlé et écrit STAGES EFFECTUES Semestre 1 : Nov. 2008 - Mai 2009 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de service : Pr. Lartigau Semestre 2 : Nov. 2009 - Mai 2009 - Centre Oscar Lambret - Oncologie Générale - Chef de service : Dr. Penel Semestre 3 : Nov. 2009 - Mai 2010 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de service : Pr. Lartigau Semestre 4 : Nov. 2010 - Mai 2010 - Hôpital Saint Vincent de Paul - Onco-Hématologie Chef de service : Pr. Rose Semestre 5 : Nov. 2010 - Mai 2011 - Centre Oscar Lambret - Imagerie Médicale - Chef de service : Dr. Ceugnart Semestre 6 : Nov. 2011 - Mai 2011 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de service : Pr. Lartigau 50 Master 2 : Nov. 2011 - Nov. 2012 : Gustave Roussy - Laboratoire INSERM U1030 Directeur du laboratoire : Pr. Deutsch Semestre 7 : Nov. 2012 - Mai 2013 - Gustave Roussy - InterCHU - Département de radiothérapie - Chef de service : Pr. Deutsch Semestre 8 : Nov. 2013 - Mai 2013 - Centre Oscar Lambret - Radiothérapie - Chef de service : Pr. Lartigau Semestre 9 : Nov. 2013 - Mai 2014 - CHRU Lille Hématologie - Maladie de Sang - Chef de service : Pr. Goudemand Semestre 10 : Nov. 2014 - Mai 2014 - Centre Oscar Lambret - Service de Médecine Nucléaire - Chef de service : Dr. Gauthier QUALIFICATIONS Biologie : Culture cellulaire, irradiation cellulaire, survie clonogénique, quantification protéique, Western Blot, PCR, Q-PCR, Séquençage haut débit (Ion Torrent Personal Genome Sequencer, Illumina MiSeq) Outils bioinformatiques : BWA Aligner, SamTools, GATK, Unix Langages de programmation : HTML, CSS, Javascript, PERL, Unix Shell Script PROJETS PERSONNELS Sites Web : 2012 : Création de CancerDriver, une base de donnée collaborative sur les biomarqueurs en cancérologie (article dans Le Monde, Le Magazine de la Santé, MedGadget) (http://www.cancerdriver.com) 2010 : Création du site de la Société Française des jeunes Radiothérapeutes Oncologues (http://www.sfjro.fr) 51 Applications mobiles (iPhone, iPad et Android) : iLQ : calculateur d’équivalence de dose en radiothérapie, téléchargé plus de 10000 fois dans plus de vingt pays. Siriade : application d’autoapprentissage de contourage en radiothérapie, téléchargé plus de 6000 fois. 52 Annexe 3 – Manuscript soumis Feasibility study of pelvic helical IMRT for elderly patients with endometrial cancer Jean-Emmanuel Bibault1, Philippe Nickers1, Florence Le Tinier1, Abel Cordoba1, Pauline Comte1, Emmanuelle Tresch2, Eric Leblanc3, Eric Lartigau1* 1 - Academic Radiation Oncology Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, Lille, France 2 - Biostatistics Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, Lille, France 3 - Gynaecological Oncology Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, Lille, France *Corresponding author: Eric Lartigau CLCC Oscar Lambret Department of Radiotherapy 3 rue Frederic Combemale BP 307 59 020 Lille cedex France [email protected] Tel: 33. (0)320 29 59 11, fax: 33 (0)320 29 59 72 53 Keywords: endometrial cancer, elderly, IMRT, tomotherapy, toxicity, dose constraints Conflict of Interest The radiation therapy department at the Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center has a clinical research program partially funded by Accuray. 54 Abstract Purpose Standard treatment for early stage endometrial cancer usually includes surgery followed by brachytherapy or external beam radiotherapy (EBRT) in high-risk tumors. However, EBRT is not without toxicities, meaning that this treatment could be difficult to complete especially in elderly patients, with frequent comorbidities and lower resistance to stress. Patients and methods Patients aged 70 and older treated between April 2009 and May 2013 for endometrial cancer and requiring EBRT were included in this observational study. EBRT could be performed as adjuvant treatment or as an exclusive treatment for patients not amenable to surgery. The primary objective of this study was to assess the feasibility and toxicity of pelvic IMRT in this population. Secondary objective was to assess disease-specific survival, overall survival and local control. Predictive factors of toxicities were explored using the Wilcoxon Mann-Whitney test. Results Forty-seven consecutive patients aged 70 and older were treated with IMRT between April 2009 and May 2013 at our institution. Median age at diagnosis was 75 years (range: 70 - 89). Eleven patients were aged 80 years and older. Acute toxicities were observed in thirty-four patients (72%) during treatment. However, toxicity did not exceed grade 2 for 32 patients (68%). The most frequent toxicities were: digestive (51%), urologic (21%), fatigue (15%) and pain (13%). Two patients had a grade 3 toxicity (4%): one patient treated with chemoradiation experienced a grade 3 anemia. Another patient experienced a grade 3 diarrhea that led to treatment interruption. 55 Overall survival rates were 87% and 83% at one and two years respectively. Six patients (12.8%) had a local relapse and nine other (19.1%) had distant relapse. Conclusion Pelvic helical IMRT for patients aged 70 and older is feasible with full standard radiation doses, when strict dose constraints can be applied to the digestive track. Patients’ survival rates were in line what is reported in other studies, showing that age greater than 70 should not be considered as a reason not to perform optimal treatment. 56 Purpose Patients with endometrial cancer have a 95% 5 year specific survival rate when the disease is still localized. In the United States, endometrial cancer is the eighth cause of death by cancer in women with 7780 deaths in 2009. Old age,(1) ethnicity,(2) comorbidities(3) and anemia(4) are the main risk factors of poor prognosis. In a study published by Frick et al in 1973, old age was associated with shorter survival for patients with stage I disease who received the same treatment as others.(5) Aalders et al(6) also reported that the death rate was doubled for patients aged 60 years and over. More recently, Creutzberg et al showed that age over 60 was associated with a three-fold increased risk of local relapse (p=0.003) and higher disease specific mortality (p=0.02).(7) The poor prognosis associated to old age is found across all tumor types(8) and could be explained by the lack of guidelines for elderly patients due to the underrepresentation of this population in clinical trials.(9) However, as life expectancy rises and since the chance of developing endometrial cancer increase with age, oncologists are required to find new ways to manage elderly patients in order to fill up the gap in survival results observed between middle-aged and elderly patients. Standard treatment for early stage endometrial cancer includes surgery (when possible) followed by brachytherapy or external beam radiotherapy (EBRT) especially in tumors with a high risk of relapse. (10, 11) However, studies have shown that EBRT was not without toxicities,(12) meaning that this treatment could be difficult to complete in elderly patients, because of frailty and a lower resistance to stress. As in the ASTEC/EN.5 study, the most significant toxicities were gastrointestinal or urogenital. These toxicities could potentially 57 prevent the treatment’s completion. Intensity Modulated radiation Therapy (IMRT) is still being evaluated for gynecological tumors.(13–16) No recommendation currently exists to choose IMRT in this setting. However, this high-precision technique could be used in order to treat frail, elderly patients who otherwise could not receive optimal treatments. This study was performed to evaluate the feasibility and toxicity of IMRT for elderly patients treated for endometrial cancer aged 70 years or older. Patients and methods Population Patients treated for endometrial cancer and requiring EBRT were included in this prospective observational study. EBRT could be performed as adjuvant treatment or as an exclusive treatment for patients not amenable to surgery. Patients could be included if they were aged 70 years or more with a Performance Status (PS) > 2. Patients with a history of any other neoplasic disease less than 5 years ago, with chronic diarrhea, with a history of inflammatory bowel disease or peritonitis were excluded. Objectives The primary objective of this study was to assess the feasibility and toxicity of pelvic IMRT in this population. Acute toxicity (< 6 months) and long-term toxicity (> 6 months) were assessed using the NCI-CTCAE v4.0 scale. Secondary objective was to assess disease-specific survival, overall survival and local control, the RECIST criteria were used to assess treatment efficacy.(17) 58 Treatment planning CT-Scans were contoured according to the RTOG guidelines. (18) PTV was obtained after an automatic expansion of 5 mm on the CTV. At least 95% of the PTV had to receive 95% of the prescribed dose. Patients treated with adjuvant IMRT received 45 Gy to 50.4 Gy. Patients contra-indicated for surgery were managed with definitive EBRT. The GTV included the uterus, and macroscopic lymph nodes. The CTV included GTV and the upper one third of the vagina. A security margin of 5 mm was applied to the CTV to obtain the PTV. 60 Gy on the CTV with a boost of 10 Gy to the GTV were prescribed for these patients. The rectum, sigmoid colon, small bowel, bladder and skin were contoured as organs at risk (OAR). Dose constraints on OAR are displayed in table 1. Treatment delivery Treatment was performed on two twin Tomotherapy systems with daily MVCT to verify patients’ positioning and OAR. Patients were asked to have a digestive and vesical preparation (empty rectum and half-full bladder). Laxatives and strict instructions were given to the patients in order to achieve a good preparation for treatment before the planning CT-Scan and every treatment sessions. All patients were fully informed and consented to participated in this prospective study presented and approved by our Internal Review Board Statistical analysis DVHs for PTV, rectum, sigmoid colon, small bowel and bladder were exported from the Tomotherapy planning station to perform correlations with the reported toxicity. Survival was calculated from the date of treatment end to the date of death or relapse. Toxicities were scored according to the NCT CAEv4. Predictive factors of toxicities were explored using the Wilcoxon Mann-Whitney test. Factors tested include previous surgery, treatment volume (PTV), D2%, D50%, D2cc, D10cc, D30cc to small bowel, sigmoid colon and rectum. Overall 59 survival, disease-specific survival and local control were calculated using the Kaplan-Meier method. Correlations between survival and patients characteristics were calculated using the logrank test with p value <0.05. All analyses were performed with Stata v11.2 (StataCorp. 2009. Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP. Results Patients and treatments From April 2009 to May 2013, forty-seven consecutive patients aged 70 and older with an endometrial carcinoma, were treated with IMRT between April 2009 and May 2013 at Oscar Lambret Cancer Center. Median age at diagnosis was 75 years (range: 70 - 89). Thirty-six patients were between 70 and 80 years old (76.6%). Eleven patients were aged 80 years and older. Forty-four patients were treated for a type I endometrial cancer and 9 for a type II tumor. Thirty seven patients (86.1%) had a WHO score < 1. Patients’ characteristics are presented in table 2. Forty-one patients received adjuvant IMRT after surgery, while 3 patients received IMRT as exclusive treatment because they were not amenable to surgery. Doses prescribed to the PTV were adapted to respect the dose constraints presented in table 1 when required. One patient did not complete treatment. Treatment was stopped at 38.64 Gy due to a grade 3 digestive toxicity. Ten patients received a concurrent chemotherapy (cisplatin 50 mg/m2 i.v., 2 cycles during radiotherapy, 3 weeks interval). Patients received high-dose-rate brachytherapy of their vaginal cuff after IMRT (2 fractions of 5 Gy prescribed to the vaginal mucosa) in respect to international guidelines. Treatment duration, total dose, number of fractions and dose/fraction are shown in table 3. Median D98% for PTV was 43.6 Gy. Complete dosimetric data are shown in supplementary table 1. 60 Acute toxicity Toxicities were observed in thirty four patients (72%) during treatment. Among those, toxicity did not exceed grade 2 for 11 patients (23%). Two patients had a grade 3 toxicity (4%). The most frequent toxicities were: digestive (51%), urologic (21%), fatigue (15%) and pain (13%). Grade 3 toxicities were found in one patient undergoing chemotherapy who had grade 3 anemia requiring blood transfusion and one grade 3 digestive toxicity that lead to treatment interruption. Toxicities are summarized in table 4. Dosimetric data were available for 41 patients. Median cumulative doses when these toxicities appeared are shown in table 5. Median cumulative dose when toxicities appeared were 27.9 Gy for digestive toxicities, 44 Gy for urologic toxicities and 36 Gy for pelvic pain. There was no statistical correlation between previous surgery and toxicity (p=1). A statistically significant association was found between PTV and urinary toxicity (p=0.021). Regarding digestive toxicity, the maximum dose to « hot-spots » such as the small bowel, sigmoid and rectum, were recorded. Dosimetric thresholds were calculated for each OAR for all digestive toxicities, especially grade 2 and above. Results are displayed in figure 1. For small bowel, a maximum dose to 2cc of 45.5 Gy was linked to a higher number of grade 2 digestive toxicities (p=0.007). The maximum dose of 49 Gy to 2cc of sigmoid colon was linked to a higher rate of toxicities (all grade, p<0.001). For the rectum a maximum dose of 47 Gy to 2cc of the volume was linked to higher rates of toxicities (all grades, p=0.002). Survival Nine patients (19%) died during median follow-up period of 20 months (range: 3-48 months). 5 (11%) of them died due to cancer progression. Overall survival rates were 87% and 83% at one and two years respectively (figure 2). Disease-free survival rates were 67% and 54% at 61 one and two years respectively. Six patients (12.8%) had a local relapse (figure 3) while nine other patients (19.1%) had distant metastases. Age, obesity, WHO status, FIGO, grade, dose received by the PTV and concomitant chemotherapy were tested as prognostic factors but no statistically significant relationship was observed. Discussion Since 1973, several studies have stressed the older age as a poor prognosis factor of survival for patients with endometrial cancer. (5–7) However, improvement of quality of life and extent of life expectancy explain that the true influence of age on overall survival has become a subject of controversy. Two recent studies showed that advanced age remained a determinant factor of poor prognosis in these patients.(19–21) By contrast, in 2011, Fleming et al. performed a large retrospective analysis on 338 patients with stage IA to IIB endometrioid endometrial adenocarcinoma and showed that after adjusting for other poor prognosis factors such as grade and coronary artery disease, age was no longer, by itself, a significant variable for overall survival (p=0.17).(22) The lower overall survival in this population could be due to comorbidities rather than endometrial cancer. In the large Danish cohort of endometrial cancer, 50% of patients died from other cause than their cancer.(23) Therefore, chronological age should not change treatment indications, which should be discussed individually, considering patient’s Performance Status and comorbidities as well. In line with this, older age by itself should not be a contraindication for the proper surgical treatment of elderly women with endometrial cancer since perioperative complications rates are similar in younger patients. (24) A SEER analysis performed between 1992 and 2002 determined that the poor prognosis associated with advanced age could be in part linked to the decreased frequency of surgical treatment in older patients.(25) Adjuvant radiation therapy is indicated in high-risk patients with endometrial cancer treated 62 with surgery.(12) The Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Cancer (PORTEC-1) trial(26) showed that 3DRT decreased the 15-year actuarial locoregional recurrence rates to 5.8% (vs 15.5%) (p<0.001) without significant difference on the 15-year overall survival rates (52% versus 60%, p=0.14). Despite EBRT’s efficacy in reducing locoregional recurrence, the authors concluded that EBRT should be avoided in patients with low- and intermediate-risk endometrial cancer because of higher rates of RT-related complications such as urinary incontinence, diarrhea, and fecal leakage. The PORTEC-2 trial compared vaginal brachytherapy (VBT) with EBRT for postoperative adjuvant treatment and showed that VBT was effective in ensuring vaginal control with fewer gastrointestinal toxic effects.(27) The standard radiotherapy techniques used to treat the pelvis after hysterectomy for endometrial carcinoma corpus consisted in these trials of 2 or 4-field box techniques The entire pelvic content was irradiated to the prescribed dose, including the bladder, small bowel, sigmoid colon and rectum. The compliance to treatment can be difficult to obtain with these techniques, especially in older patients.(28) Alektiar et al published a study(19) to determine the influence of old age (>70 years) on outcome in a group of patients with endometrial carcinoma who were treated with simple hysterectomy followed by adjuvant 3DRT. They reported a 20% rate of non-compliant 3DRT and showed that the recurrence rate was 7% in the patients with a treatment deviation compared with 3% for patients without a deviation (p=0.6). This result suggests that part of the poor prognosis put in the account of old age could be explained in fact by a non-optimal treatment, because radiation oncologists may be reluctant to perform a full dose treatment and decide to reduce the prescribed dose or even discard radiation therapy altogether. Tomotherapy and IMRT can deliver a high dose of radiation to an irregular concave-shape clinical target volume (figure 4), sparing the adjacent normal tissues (29). IMRT has been increasingly used to treat gynecologic malignancies. Several studies have established that this 63 technique could reduce the volume of organs at risk irradiated compared to 3DRT in the adjuvant setting where small bowel are often found in the pelvis. (30–33) The most recent study, published by Barillot et al in 2014, was a phase II trial designed to test the hypothesis that IMRT could reduce the incidence of grade 2 or more acute GI toxicity. Less than 30% of acute GI grade 2 toxicities were found, which is more than the 21.3% we found in our population. Another potential benefit of IMRT for adjuvant or exclusive treatment of endometrial cancer is to spare or at least limit the irradiation of pelvic bone marrow. RTOG 0418, is a phase 2 study testing the feasibility of delivering postoperative IMRT in cervical and endometrial cancer. Forty three patients with endometrial cancer were included.(34) The authors concluded that limiting the volume of irradiated bone marrow was associated with reduced rates of hematologic toxicities and could improve tolerance to chemotherapy, which is consistent with our results were only one patient had grade 3 hematologic toxicity requiring blood transfusions. We believe that the clinical advantage of the use of IMRT in older patients is the ability to prescribe a full dose radiation therapy without deviation to standard treatment. It enables to tailor treatment on OAR as digestive organs or bone marrow and consequently, to prevent any decompensation of pre-existing comorbidities in this population. To our knowledge, the present study is the first one that assesses the feasibility of pelvic IMRT in older patients. All patients but one finished their treatment. A majority (n=34, 72%) of our patients had toxicities : but most of them were grade 1 (n=21, 44.7%). Eleven patients (23%) experienced grade 2 toxicities and 2 patients had grade 3 hematologic (n=1, 2%) and digestive toxicity (n=1, 2%). Most frequent adverse events were digestive (n=24, 51%) and urologic (n=10, 21.3%). These rates cannot be compared to the toxicity reported in the PORTEC-1 trial because this trial did not use the CTCAE scale to report and grade these symptoms. PORTEC2(27) and the GOG phase III(35) trials on the other hand used the same scale but focused their 64 analysis on long-term results. The authors did not report specifically on acute toxicity, which is the major limit to pelvic radiation therapy in older populations. The limits of our study are the limited follow-up on patients and the retrospective analysis, but these toxicity rates seem acceptable and these results seem to validate the dose constraints we used (table 1). It should be noted that this treatment was made possible thanks to a strict digestive and urinary preparation and a daily MV-CT repositioning. They may be difficult to reproduce in another setting. Our study also showed the importance of the maximal dose to « hot-spots » of the small bowel, sigmoid colon and rectum. These dosimetric factors should be carefully evaluated and considered for treatment planning in this population. Conclusion Pelvic helical IMRT for patients aged 70 and older is feasible with full standard radiation doses, when strict dose constraints can be applied to pelvic digestive tissues and bladder. No major toxicities were reported. These dose constraints should be applied in order to minimize toxicities and allow treatment completion. In this study, patients’ survival was in line with results reported in other studies, showing that age greater than 70 should no longer be considered as a reason not to perform an optimal treatment. A phase III randomized multicenter trial (NCT01641497) is now underway to compare IMRT to RT3D in this population and further validate these results. 65 References 1. Suh DH, Kang S, Lim MC, et al. Management of the elderly patient with gynecologic cancer: report of the 2011 workshop in geriatric gynecologic oncology. Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int. Gynecol. Cancer Soc. 2012;22:161–169. 2. Wright JD, Fiorelli J, Schiff PB, et al. Racial disparities for uterine corpus tumors: changes in clinical characteristics and treatment over time. Cancer. 2009;115:1276–1285. 3. Noer MC, Sperling C, Christensen IJ, et al. Comorbidity is an independent prognostic factor in women with uterine corpus cancer: A nationwide cohort study. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. 4. Njølstad TS, Engerud H, Werner HMJ, et al. Preoperative anemia, leukocytosis and thrombocytosis identify aggressive endometrial carcinomas. Gynecol. Oncol. 2013;131:410– 415. 5. Frick HC 2nd, Munnell EW, Richart RM, et al. 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Oncol. 2004;92:744–751. 69 Tables Organs Small bowel Dose constraints 200 cc < 40 Gy 50 cc <45 Gy Dmax < 50 Gy Sigmoid colon / Rectum 2 cc < 60 Gy 20% < 45 Gy Bladder 50% < 40 Gy Bone Dmax < 45 Gy Skin (6 mm internal expansion) Dmax < 30 Gy 10 % < 50 Gy Table 1 - Dose constraints used for pelvic helical IMRT 70 Patients characteristics (N=47) Age <80 years old ≥80 years old n % 36 11 76.6% 23.4% Histology Type I Type II 38 9 80.9% 19.1% FIGO 1a 1b 1c 2a 2b 3a 3b 3c 4a 4b 7 12 3 2 6 4 3 8 1 1 14.9% 25.5% 6.4% 4.3% 12.8% 8.5% 6.4% 17.0% 2.1% 2.1% Grade (N=42) 1 2 3 14 15 13 33.3% 35.7% 31.0% BMI (kg/m²) (N=27) <25 25-30 : overweight ≥30 : obesity 6 9 12 22.2% 33.3% 44.4% WHO (N=43) 0 1 2 7 30 6 16.3% 69.8% 13.9% Table 2 - Patients characteristics 71 Median Time from diagnosis to IMRT (days or months) Duration of IMRT (days) Total dose (Gy) Number of fractions Dose per fraction (Gy) 2.9m 40 45.0 25 1.8 Min Max Mean Standard deviation 11days - 46m 4.8m 8.3m 40 48.6 26 1.8 4 6.3 2 0.1 33 38.6 23 1.7 - - 49 68.9 33 2.3 Table 3 - Treatment characteristics Toxicities n % Toxicities (all types) 34 72,3% Maximum grade by patient: Grade 1 21 44,7% Grade 2 11 23,4% Grade 3 2 4,3% Digestive toxicities Grade 1 Grade 2 Grade 3 24 51,1% 13 27,7% 10 21,3% 1 2,1% Urologic toxicities Grade 1 Grade 2 10 21,3% 9 19,1% 1 2,1% Fatigue: Grade 1 Pain : Grade 1 Nausea: Grade 1 Metrorrhagia: Grade 1 Dermitis: Grade 1 Hematologic: Grade 3 7 14,9% 6 12,8% 4 8,5% 2 4,3% 1 2,1% 1 2,1% Table 4 - Toxicities of pelvic helical IMRT in patients aged 70 years and older 72 Toxicities N Médiane Digestive 20 27.9 Urologic 7 44.0 Fatigue 2 33.3 Pelvic pain 3 36.0 Nausea 1 50.4 Metrorrhagia 2 21.0 (Min (14.0 (23.4 (16.2 (18.0 - Max) - 50.4) - 50.4) - 50.4) - 45.0) (10.0 - 32.0) Table 5 - Cumulative dose when toxicities appeared 73 Figures Figure 1 - Dose thresholds for small bowel, sigmoid colon and rectum for digestive toxicities in pelvic tomotherapy for elderly patients. Overall survival 1.00 0.90 0.80 Probability 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0 6 12 Months Number at risk (number of events) 46 (3) 35 (2) 29 (0) 18 21 24 (1) 13 30 (1) 6 74 Figure 2 - Overall survival of elderly patients treated with pelvic helical IMRT for endometrial cancer estimated with the Kaplan-Meier method. Local disease-free survival 1.00 0.90 0.80 Probability 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0 6 12 Months Number at risk (number of events) 46 (4) 34 (4) 26 (0) 18 19 24 (1) 12 30 (2) 5 Figure 3 - Local control of elderly patients treated with pelvic helical IMRT for endometrial cancer estimated with the Kaplan-Meier method. Figure 4 - Tomotherapy can treat concave target shapes without irradiating pelvic adjacent tissues. 75 Supplementary tables PTV Total volume (cc) D98% (Gy) Bladder Total volume (cc) D2% (Gy) D50% (Gy) D98% (Gy) D2cc (Gy) D10cc (Gy) D30cc (Gy) D50cc (Gy) Small bowel Total volume (cc) D2% (Gy) D50% (Gy) D98% (Gy) D2cc (Gy) D10cc (Gy) D30cc (Gy) D50cc (Gy) Rectum Total volume (cc) D2% (Gy) D50% (Gy) D98% (Gy) D2cc (Gy) D10cc (Gy) D30cc (Gy) D50cc (Gy) Sigmoid colon Total volume (cc) D2% (Gy) D50% (Gy) D98% (Gy) D2cc (Gy) D10cc (Gy) D30cc (Gy) D50cc (Gy) Median (Min - Max) Mean (Standard Deviation) 613.95 43.60 (66.03 (40.75 - 1,759.07) 68.90) 620.38 45.18 (386.72) (4.55) 177.41 45.25 27.00 17.12 45.50 44.51 42.33 38.30 (39.63 (41.06 (11.94 (2.03 (41.50 (31.95 (22.04 (15.50 - 693.00) 68.50) 40.46) 29.41) 69.30) 66.91) 60.55) 53.99) 226.14 47.73 28.04 17.31 48.13 46.05 41.00 36.62 (148.82) (4.85) (6.18) (5.55) (4.99) (5.70) (8.09) (8.96) 2,059.24 43.37 16.32 4.05 46.02 45.19 43.85 42.48 (592.62 (21.81 (0.36 (0.18 (42.19 (30.93 (17.52 (12.15 - 8,587.30) 53.74) 29.89) 15.21) 68.89) 61.98) 56.72) 54.66) 2,605.87 43.10 16.32 5.12 48.20 46.56 44.01 42.22 (1,774.76) (5.02) (5.51) (4.42) (4.81) (4.81) (5.82) (6.51) 67.49 46.34 30.63 10.48 45.75 42.91 33.13 26.75 (17.03 (13.20 (3.59 (1.61 (9.91 (4.74 (1.51 (5.05 - 222.36) 67.30) 49.36) 33.32) 68.97) 65.21) 55.17) 49.94) 78.03 46.96 29.86 11.48 46.40 41.89 32.59 27.68 (49.81) (7.37) (7.86) (8.01) (7.97) (9.18) (11.17) (11.10) 82.79 45.07 31.75 18.50 45.53 44.00 38.27 32.50 (35.87 (40.62 (13.75 (0.50 (39.65 (32.50 (21.75 (12.57 - 374.59) 64.28) 42.85) 32.08) 64.06) 58.20) 51.44) 46.14) 112.14 46.84 31.58 18.98 46.69 43.30 36.23 31.42 (72.42) (4.64) (6.42) (7.07) (4.68) (5.17) (7.03) (7.88) Supplementary table 1 - Dosimetric data (cc = cubic centimeter) 76