thèse LP final - Tel Archives ouvertes

THÈSE
pour obtenir le grade de
Docteur
de
l’Institut des Sciences et Industries du Vivant et de l’Environnement
(Agro Paris Tech)
Spécialité : Immunologie
présentée et soutenue publiquement
par
Leïla Périé
le 14/10/2009
Implication du VIH dans la distribution des cellules dendritiques entre les
compartiments des organes lymphoïdes et du sang.
Directeur de thèse : Anne Hosmalin
Travail réalisé : Institut'Cochin,'CNRS'UMR'8104,'INSERM'U'567,'Paris'V,'présentation'de'
l’antigène'75014'Paris,'France.'
Devant le jury :
M Claude Gaillardin, AgroParistech ………………………………………… Président
Mme Geneviève Milon, Institut Pasteur …………………………………...… Rapporteur
M Marc Dalod, CIML ………………………………………………………….... Rapporteur
Mme Michaela Muller-Trutwin, Institut Pasteur …………………………….Examinateur
M Philippe Kourilsky, Collège de France …………………………..………..Examinateur
Mme Anne Hosmalin, Institut Cochin ……………………………..……….... Directeur de thèse

2
Je tiens tout d’abord à remercier les membres de mon jury pour avoir accepté d’évaluer mon
travail de thèse.
Je souhaite remercier tout particulièrement Anne Hosmalin pour m’avoir donné les moyens de
réussir ma thèse. Anne m’a ouvert les portes de son laboratoire et m’a accordé toute sa
confiance pour mettre en place mon travail de recherche. J’ai pu apprendre beaucoup à son
contact et mais aussi à l’extérieur du laboratoire grâce aux collaborations mises en place.
Anne a également su m’apporter beaucoup d’attention sur un plan personnel, me permettant
de travailler en toute sérénité. Enfin, j’ai pu allier sans obstacles mon engagement associatif et
mon travail de thèse, chose trop rare pour les doctorants en France.
Je remercie aussi tous les autres membres de l‘équipe actuelle ou passée : Michelina pour sa
pédagogie, les complicités musicales et les heures d’analyse peuplées de fou rire. Diana pour
les heures joyeuses passées au microscope et la découverte des jeux vidéo japonais et du saké
avec Cédric. Guillaume pour ses incertitudes et les discussions concernant la science de nuit
autour d’une bière. Vincent pour les heures passées sur des manip en écoutant Bob Dylan. On
espère dans un jour très proche qu’elles deviendront matière à article! Lene pour sa douceur et
son calme qui nous remonte bien le moral. J’espère que tout ira pour le mieux pour toi, ton
prochain fils et ta famille. Isabelle et César pour ces fameuses manip avec les billes, la
philosophie corse nous a bien aidé ! Et bien sur tous les autres personnes de l’équipe pour y
avoir fait régner une ambiance de bonne humeur et de soutien : Stéphanie, Lucie, Christophe,
Charles Antoine, Salomé, Michael.
Je remercie aussi les membres des autres équipes de l’Institut Cochin qui m’ont aidé et que
j’ai côtoyé pendant ces trois ans : Emmanuel Donnadieu, Aurélie Perier, Anne Caignard,
Bruno Lucas, Armelle Le Campion, Sandrine Duarte, Flancia Girard, Bertrand Saugnier et
plein d’autres… Merci à Pierre Bourdoncle pour sa patience et son efficacité à faire marcher
la plateforme de microscopie.
Je remercie chaleureusement Bruno Vaslin pour sa relecture et les discussions passionnées sur
les modèles de singe, et ce quelque soit l’heure à Kobé ! Je remercie Remi Cheynier et son
équipe, en particulier Raphaëlle, pour leur accueil à Pasteur et leur aide pour les RT-qPCR.
Je remercie Philippe Kourilsky pour sa confiance et son soutien pour mes projets futurs.

3
Merci à Iris Vericourt pour ses belles illustrations. Une collaboration entre artiste et
scientifique n’est pas aisée mais elle apporte beaucoup pour les deux parties dans le chemin
du partage.
Je remercie tendrement mes amis pour avoir supporté mes « angoisses existentielles de
thésarde » et d’avoir été là.
Un très grand merci à Paris-Montagne et à l’équipe de la Science Ac. Le contact avec les
jeunes, l’organisation des activités et la réflexion sur les sciences m’ont formé à des tâches
très variées (on se souviendra du responsable « post it »). Mais ils m’ont surtout donné goût à
la vie associative et nourri mon enthousiasme. J’ai trouvé des camarades voir des amis avec
qui repenser et changer le monde. Merci pour l’ouverture vers tous les possibles et toutes les
disciplines !
Pour finir je tiens à remercier ma famille pour croire en moi, pour son soutien, Laurine et
Maman qui m’ouvrent l’esprit hors de la science et écoutent patiemment mes pérégrinations,
Papy Georges qui est si vigilant à mes fautes d’orthographe et s’intéresse enfin à la biologie,
Mamoune pour ces conseils de santé, Papa pour m’avoir encouragé à aller plus loin par des
discussions très riches et à ne pas me décourager.
Livio, merci pour ton amour, ton écoute et tes idées folles, sources d’inspirations et de joie de
vivre.

4
Tables'des'matières'
Résumé ............................................................................................................................................... 6'
Liste'des'abréviations.................................................................................................................... 8'
Liste'des'illustrations ................................................................................................................. 10'
Introduction................................................................................................................................... 11'
I.'Les'cellules'dendritiques'et'le'système'immunitaire ............................................................. 12'
I.1.'Définition'des'cellules'dendritiques .......................................................................................................13'
I.2.'Classification'et'différenciation'des'cellules'dendritiques ...........................................................13'
I.2.1.'Les'DC'myéloïdes'(mDC) ...................................................................................................................................... 14'
Les'cellules'de'Langerhans ....................................................................................................................................... 14'
Les'mDC'interstitielles................................................................................................................................................ 16'
Les'cellules'dendritiques'des'organes'lymphoïdes........................................................................................ 17'
Les'DC'du'sang ............................................................................................................................................................... 18'
I.2.2'Les'DC'plasmacytoïdes'(pDC).............................................................................................................................. 18'
I.3.'Rôle'central'des'cellules'dendritiques'dans'l’immunité ................................................................20'
I.3.1'Les'cellules'dendritiques'et'immunité'innée................................................................................................ 20'
I.3.2'Les'cellules'dendritiques'et'immunité'adaptative ..................................................................................... 22'
Les'Lymphocytes'T'CD8+........................................................................................................................................... 22'
Les'Lymphocytes'T'CD4+........................................................................................................................................... 22'
I.4.'Présentation'de'l’antigène'par'les'cellules'dendritiques'et'activation'de'la'réponse'T...28'
I.4.1.'La'capture'de'l’antigène........................................................................................................................................ 28'
Les'récepteurs ................................................................................................................................................................ 29'
L’endocytose'des'antigènes...................................................................................................................................... 30'
I.4.2.'Les'voies'de'présentation..................................................................................................................................... 32'
La'voie'de'présentation'restreinte'par'les'molécules'du'CMH'de'classe'II.......................................... 33'
La'voie'de'présentation'restreinte'par'les'molécules'du'CMH'de'classe'I ........................................... 36'
Les'voies'de'présentation'croisée.......................................................................................................................... 38'
I.4.3'La'maturation'des'cellules'dendritiques ........................................................................................................ 41'
I.4.4'Migration'des'cellules'dendritiques ................................................................................................................. 43'
I.4.5.'Activation'des'lymphocytes ................................................................................................................................ 47'
I.4.6.'Différences'entre'les'mDC'et'les'pDC .............................................................................................................. 50'
I.5.'Les'cellules'dendritiques'dans'les'organes'lymphoïdes'et'réponse'immunitaire..............53'
I.5.1.'Structure'de'la'rate ................................................................................................................................................. 54'
I.5.2.'Microanatomie'de'la'réponse'immunitaire'et'le'rôle'des'cellules'dendritiques'dans'la'rate. 57'
II.'Les'cellules'dendritiques'et'la'physiopathologie'de'l’infection'par'le'VIH .................... 60'
II.1.'Infection'par'le'virus'de'l’immunodéficience'humaine'(VIH)....................................................60'

5
II.1.1.'L’infection'VIH'dans'le'monde.......................................................................................................................... 61'
II.1.2.'Le'virus'de'l’immunodéficience'humaine.................................................................................................... 61'
II.1.3.'La'dynamique'de'l’infection .............................................................................................................................. 63'
II.2.'Immunité'contre'le'VIH ..............................................................................................................................65'
II.2.1.'Les'réponses'innées .............................................................................................................................................. 66'
II.2.2.'Les'réponses'adaptatives'cellulaires ............................................................................................................. 67'
II.2.3.'Les'réponse'adaptatives'humorales .............................................................................................................. 71'
II.2.4.'L’échappement'du'virus ...................................................................................................................................... 71'
II.3.'Le'VIH'et'les'cellules'dendritiques.........................................................................................................73'
II.3.1.'L’infection'des'cellules'dendritiques ............................................................................................................. 74'
II.3.2.'La'transmission'du'VIH'par'les'cellules'dendritiques'aux'lymphocytes'T.................................... 74'
II.3.3.'Le'dysfonctionnement'des'cellules'dendritiques..................................................................................... 75'
II.3.4.'La'dynamique'quantitative'des'cellules'dendritiques'entre'les'compartiments'dans'
l’infection'par'le'VIH.......................................................................................................................................................... 76'
II.4.'VIH'et'production'd’IFN‐α.........................................................................................................................80'
II.4.1.'Le'rôle'antiviral'de'l’IFN‐α.................................................................................................................................80'
II.4.2.'L’IFN'de'type'1'et'VIH........................................................................................................................................... 82'
Résultats.......................................................................................................................................... 85'
Résumé'des'travaux':............................................................................................................................. 86'
Article'1...................................................................................................................................................... 89'
Article'2...................................................................................................................................................... 90'
Discussion....................................................................................................................................... 91'
I.'Organisation'de'la'rate'et'microanatomie'de'la'réponse'immunitaire ............................ 92'
II.'Origines'de'la'diminution'des'cellules'dendritiques'dans'le'sang.................................... 96'
II.1.La'domiciliation'vers'les'organes'lymphoïdes ..................................................................................96'
II.2.'Autres'hypothèses ..................................................................................................................................... 102'
III.'Rôle'des'pDC'dans'la'production'd’IFNQα'lors'de'l’infection'par'le'VIH ..................... 106'
IV.'Rôle'de'l’IFNQα'dans'l’infection'par'le'VIH ............................................................................ 109'
Conclusion ....................................................................................................................................113'
Bibliographie...............................................................................................................................116'
Annexe ...........................................................................................................................................162'