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Images en Dermatologie • Vol. I • n° 2 • avril-mai-juin 2008
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Figure. Tache café au lait et éphélides au cours d’une NF-1.
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Un nouveau syndrome proche de la neurofi bromatose
de type 1 est dû à des mutations du gène SPRED1
Un phénotype proche de la NF-1 mais sans nodules de Lisch ni neurofi bromes
Mutations in SPRED1 cause a new neuro bromatosis 1 like phenotype
S. Barbarot
(Service de dermatologie, centre nantais neuro bromatose, CHU de Nantes)
La neuro bromatose de type 1 (NF-1) est
une maladie autosomique dominante fréquente
(1/3 500 naissances) caractérisée sur le plan cutané
par des taches “café au lait” (TCL) multiples et de survenue
précoce ( gure), des éphélides des plis, des neuro bromes
cutanés (tableau). La présence de TCL multiples
chez un jeune enfant (en pratique plus de 6 TCL)
doit faire suspecter une NF-1 jusqu’à preuve du contraire.
La NF-1 est due à des mutations inactivatrices
sur le gène NF-1, qui est un gène suppresseur de tumeur
codant pour la neuro bromine, protéine régulant
négativement la voie de signalisation Ras-MAPK.
On connaît cependant de nombreuses maladies plus rares
dont le phénotype comprend des TCL (syndrome de McCune-
Albright, syndrome ataxie-télangiectasie, maladie de Cowden,
etc.). Parmi ces dernières, quatre sont aujourd’hui regrou-
pées au sein des syndromes “neuro-cardio-facio-cutanés” : les
syndromes de Noonan, LEOPARD, de Costello-Dent et cardio-
facio-cutané. Ces quatre maladies présentent la particularité
commune d’être dues à des mutations de gènes codant pour
des protéines intervenant dans la voie Ras-MAPK.
Récemment, une équipe internationale a étudié cinq familles
ayant un phénotype très proche de la NF-1 : TCL multiples,
éphélides des plis, troubles des apprentissages, macrocéphalie
(1) . Ces malades n’avaient cependant pas de neuro bromes
ni de nodules de Lisch, alors que la prévalence de ces deux
derniers signes est habituellement supérieure à 90 % chez les
adultes NF-1. Plusieurs patients avaient des lipomes multiples,
et certains avaient un morphotype facial de type Noonan. Les
arbres généalogiques suggéraient un mode de transmission
autosomique dominant. Aucune mutation de NF-1 n’avait été
mise en évidence dans ces familles, même si plusieurs patients
remplissaient les critères diagnostiques de la NF-1.
Les auteurs ont alors procédé à une étude de criblage du génome
entier chez deux familles et ont ainsi sélectionné une région de
12,25 Mb située sur le chromosome 15. Dans cette région, SPRED1
a été considéré comme un bon gène candidat, car la protéine
encodée régule négativement la voie Ras-MAPK, comme le fait
la neuro bromine dans la NF-1. Les auteurs ont en effet retrouvé
des mutations inactivatrices de SPRED1 (quatre mutations non
sens et une mutation du site d’épissage) dans les deux familles.
Tableau. Critères diagnostiques de la NF-1 (au moins 2 critères).
Avant 12 ans : au moins 6 taches café au lait d’un diamètre supérieur
à 5 mm.
Après 12 ans : au moins 6 taches café au lait d’un diamètre supérieur
à 15 mm.
Au moins 2 neurofi bromes ou 1 neurofi brome plexiforme.
Pseudo-éphélides axillaires ou inguinales.
Gliome des voies optiques.
Au moins 2 hamartomes iriens (nodules de Lisch).
Une lésion osseuse spécifi que (dysplasie sphénoïdale, amincissement
de la corticale d’un os long avec ou sans pseudarthrose).
Antécédents familiaux directs de NF-1.
Mots-clés : Neurofi bromatose de type 1 • SPRED1.
Keywords: Neuro bromatose 1 • SPRED1.
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Mutation NF-1
Neurobromine
Neurobromatose 1
– TCL multiples
– Trouble des apprentissages
– Nodules de Lisch
– Neurobromes
– Macrocéphalose
– TCL multiples
– Trouble des apprentissages
– Macrocéphalie
– Lipomes
Nouveau syndrome
Prolifération cellulaire
Protéines Spred
Mutation SPRED1
- -
Voie Ras-MAPK
Schéma. Les mutations de NF-1 et de SPRED1 conduisent à une levée
d’inhibition de la voie Ras-MAPK. Les mutations de NF-1 sont à l’origine
de la neuro bromatose de type 1 et celles de SPRED1 à l’origine d’un
nouveau syndrome phénotypiquement proche de la NF-1.
Images en Dermatologie vous souhaite
un bel été sur la route des vacances
et vous donne rendez-vous à la rentrée
Recherche
Quatre-vingt-six patients porteurs d’un phénotype proche de la
NF-1 mais n’ayant pas de mutation de NF-1 ont alors été explorés
et sept autres mutations de SPRED1 ont été découvertes.
De plus, en étudiant les mélanocytes des TCL de ces patients,
les auteurs ont mis en évidence une double mutation de
SPRED1 (phénomène de perte d’hétérozygotie qui avait été
identi é également dans la NF-1 sur les TCL).
Il s’agit donc d’une nouvelle maladie, proche de la NF-1 et du
syndrome de Noonan, due à des mutations de SPRED1 , protéine
inhibitrice de la voie Ras-MAPK (schéma) . Cliniquement, elle
semble différer de la NF-1 principalement par l’absence de
nodules de Lisch, de neuro bromes et de tumeurs du système
nerveux central. La prévalence de cette maladie est encore
inconnue, car de nombreux patients remplissent probable-
ment les critères cliniques diagnostiques de la NF-1. Des
descriptions sont très attendues pour préciser le phénotype
et le pronostic de ce nouveau syndrome. II
Référence bibliographique
1. Brems H, Chmara M, Sahbatou M et al. Germline loss-of-function muta-
tions in SPRED1 cause a neurofi bromatosis 1-like phenotype Nature Genetics
2007;39:1120-6.
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