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Recherche Un nouveau syndrome proche de la neurofibromatose de type 1 est dû à des mutations du gène SPRED1 Un phénotype proche de la NF-1 mais sans nodules de Lisch ni neurofibromes Mutations in SPRED1 cause a new neurofibromatosis 1 like phenotype S. Barbarot (Service de dermatologie, centre nantais neurofibromatose, CHU de Nantes) Mots-clés : Neurofibromatose de type 1 • SPRED1. Keywords: Neurofibromatose 1 • SPRED1. L a neurofibromatose de type 1 (NF-1) est une maladie autosomique dominante fréquente (1/3 500 naissances) caractérisée sur le plan cutané par des taches “café au lait” (TCL) multiples et de survenue précoce (figure), des éphélides des plis, des neurofibromes cutanés (tableau). La présence de TCL multiples chez un jeune enfant (en pratique plus de 6 TCL) doit faire suspecter une NF-1 jusqu’à preuve du contraire. La NF-1 est due à des mutations inactivatrices sur le gène NF-1, qui est un gène suppresseur de tumeur codant pour la neurofibromine, protéine régulant négativement la voie de signalisation Ras-MAPK. Figure. Tache café au lait et éphélides au cours d’une NF-1. Tableau. Critères diagnostiques de la NF-1 (au moins 2 critères). On connaît cependant de nombreuses maladies plus rares dont le phénotype comprend des TCL (syndrome de McCuneAlbright, syndrome ataxie-télangiectasie, maladie de Cowden, etc.). Parmi ces dernières, quatre sont aujourd’hui regroupées au sein des syndromes “neuro-cardio-facio-cutanés” : les syndromes de Noonan, LEOPARD, de Costello-Dent et cardiofacio-cutané. Ces quatre maladies présentent la particularité commune d’être dues à des mutations de gènes codant pour des protéines intervenant dans la voie Ras-MAPK. Avant 12 ans : au moins 6 taches café au lait d’un diamètre supérieur à 5 mm. Après 12 ans : au moins 6 taches café au lait d’un diamètre supérieur à 15 mm. Récemment, une équipe internationale a étudié cinq familles ayant un phénotype très proche de la NF-1 : TCL multiples, éphélides des plis, troubles des apprentissages, macrocéphalie (1). Ces malades n’avaient cependant pas de neurofibromes ni de nodules de Lisch, alors que la prévalence de ces deux derniers signes est habituellement supérieure à 90 % chez les adultes NF-1. Plusieurs patients avaient des lipomes multiples, et certains avaient un morphotype facial de type Noonan. Les arbres généalogiques suggéraient un mode de transmission autosomique dominant. Aucune mutation de NF-1 n’avait été mise en évidence dans ces familles, même si plusieurs patients remplissaient les critères diagnostiques de la NF-1. Une lésion osseuse spécifique (dysplasie sphénoïdale, amincissement de la corticale d’un os long avec ou sans pseudarthrose). Au moins 2 neurofibromes ou 1 neurofibrome plexiforme. Pseudo-éphélides axillaires ou inguinales. Gliome des voies optiques. Au moins 2 hamartomes iriens (nodules de Lisch). Antécédents familiaux directs de NF-1. Les auteurs ont alors procédé à une étude de criblage du génome entier chez deux familles et ont ainsi sélectionné une région de 12,25 Mb située sur le chromosome 15. Dans cette région, SPRED1 a été considéré comme un bon gène candidat, car la protéine encodée régule négativement la voie Ras-MAPK, comme le fait la neurofibromine dans la NF-1. Les auteurs ont en effet retrouvé des mutations inactivatrices de SPRED1 (quatre mutations non sens et une mutation du site d’épissage) dans les deux familles. Images en Dermatologie • Vol. I • n° 2 • avril-mai-juin 2008 DERMATO 2.indd 29 2 10/07/08 12:23:34 Recherche Quatre-vingt-six patients porteurs d’un phénotype proche de la NF-1 mais n’ayant pas de mutation de NF-1 ont alors été explorés et sept autres mutations de SPRED1 ont été découvertes. De plus, en étudiant les mélanocytes des TCL de ces patients, les auteurs ont mis en évidence une double mutation de SPRED1 (phénomène de perte d’hétérozygotie qui avait été identifié également dans la NF-1 sur les TCL). Il s’agit donc d’une nouvelle maladie, proche de la NF-1 et du syndrome de Noonan, due à des mutations de SPRED1, protéine inhibitrice de la voie Ras-MAPK (schéma). Cliniquement, elle semble différer de la NF-1 principalement par l’absence de nodules de Lisch, de neurofibromes et de tumeurs du système nerveux central. La prévalence de cette maladie est encore inconnue, car de nombreux patients remplissent probablement les critères cliniques diagnostiques de la NF-1. Des descriptions sont très attendues pour préciser le phénotype et le pronostic de ce nouveau syndrome. II Référence bibliographique 1. Brems H, Chmara M, Sahbatou M et al. Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenotype Nature Genetics 2007;39:1120-6. Mutation NF-1 Mutation SPRED1 Neurofibromine Protéines Spred - Voie Ras-MAPK - Prolifération cellulaire Neurofibromatose 1 – TCL multiples – Trouble des apprentissages – Nodules de Lisch – Neurofibromes – Macrocéphalose Nouveau syndrome – TCL multiples – Trouble des apprentissages – Macrocéphalie – Lipomes Schéma. Les mutations de NF-1 et de SPRED1 conduisent à une levée d’inhibition de la voie Ras-MAPK. Les mutations de NF-1 sont à l’origine de la neurofibromatose de type 1 et celles de SPRED1 à l’origine d’un nouveau syndrome phénotypiquement proche de la NF-1. Images en Dermatologie vous souhaite un bel été sur la route des vacances et vous donne rendez-vous à la rentrée 30 DERMATO 2.indd 30 Images en Dermatologie • Vol. I • n° 2 • avril-mai-juin 2008 10/07/08 12:23:35
