Virus de la rougeole : immunodépression

Dossier
mt pédiatrie 2010 ; 13 (5-6) : 343-52
Virus de la rougeole :
immunodépression,
diagnostic
Pierre Lebon1, Franc¸ois Freymuth2
1Université Paris Descartes; Hôpital Cochin, 27 rue de Fg St Jacques, 75014 Paris, France
<[email protected]>
2Université de Caen Basse-Normandie, Centre de référence de la rougeole et des
paramyxoviridae respiratoires; Hôpital G. Clemenceau, service de virologie,
14033 Caen, France
Un des objectifs de l’OMS était d’éradiquer la rougeole de la terre en 2010. Cet objectif est
malheureusement retardé car malgré une vaccination efficace, la rougeole sévit à nouveau aux
États-Unis et en Europe après une phase de quasi disparition dans le monde occidental. Cette
résurgence de petites épidémies semble due plus à des lacunes de l’observance de la vaccina-
tion qu’à l’émergence de nouveaux sérotypes. Ces dernières années, d’immenses progrès ont
été réalisés dans les connaissances de la pathogénie et de la phase de l’immunodépression
transitoire de la rougeole. D’autre part, La biologie moléculaire permet maintenant d’ atteindre
une grande sensibilité dans le diagnostic virologique et aussi de préciser l’épidémiologie des
différents génotypes viraux. Ainsi les épidémies de nouveaux variants de virus de la rougeole
peuvent être rapidement dépistées.
Mots clés : rougeole, immunodépression, interféron, diagnostic, génotypes
La rougeole, maladie éruptive hau-
tement contagieuse, a été décrite
depuis l’antiquité mais ce n’est qu’au
début du XXesiècle que la nature
virale de l’agent causal a été démon-
trée. Le virus a été transmis dès
1905 expérimentalement à l’homme
[1], en 1911 au singe [2, 3] puis
cultivé d’abord sur œuf embryonné
en 1938 [4, 5] et ensuite en cultures
cellulaires en 1954 [6] qui mirent
en évidence l’effet cytopathique de
type syncytial du virus. Le dévelop-
pement de tests sérologiques (IHa)
en 1960 [7], le clonage viral molé-
culaire en 1980 [8, 9] et l’essor
considérable de l’immunologie ont
contribué à la connaissance du virus
et de la physiopathologie de la
rougeole. L’une des particularités
du virus est d’induire une phase
d’immunosuppression transitoire au
cours de la maladie alors que para-
doxalement dans le même temps
l’organisme développe une réponse
immunitaire spécifique et de longue
durée [10].
Le virus, structure
et cycle cellulaire
Le virus de la rougeole appar-
tient à la famille des paramyxoviri-
dae, genre morbillivirus (comprenant
aussi le virus de la maladie de Carré
du chien, de la peste bovine et celle
des petits ruminants, ces virus possé-
dant des parentés antigéniques entre
eux). Les morbillivirus sont des virus
à ARN simple brin, enveloppés avec
une capside de forme hélicoïdale
(figure 1). L’ARN de polarité 3>5
comprend six gènes et peut coder
pour huit protéines (le gène P dans
un cadre de lecture différent code
les protéines V et C) ; les autres
gènes sont codés pour deux gly-
coprotéines, H hémagglutinine et
F fusion, qui sont à la surface de
l’enveloppe, une protéine M tapissant
l’intérieur de l’enveloppe, une pro-
téine NP s’assemblant pour former
la nucléocapside insérant la protéine
P phosphoprotéine et la polymé-
rase L.
doi:10.1684/mtp.2011.0331
mtp
Tirés à part : P. Lebon
343
Pour citer cet article : Lebon P, Freymuth F. Virus de la rougeole : immunodépression, diagnostic. mt pédiatrie 2010 ; 13 (5-6) : 343-52
doi:10.1684/mtp.2011.0331
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Virus de la rougeole : immunodépression, diagnostic
150 mµ
Figure 1. Virus de la rougeole : coloration négative (microscopie électronique, virologie, hôpital Saint-Vincent-de-Paul).
Parmi les six protéines de structure virale, deux sont
des glycoprotéines d’enveloppe : la protéine H (hémag-
glutinine les hématies de singe), sans activité de type
neuraminidase associée, est responsable de l’attachement
du virus à la cellule ; la protéine F (fusion) est apte à faire
pénétrer la nucléocapside sans la cellule, à fusionner les
cellules entre elles (formation de syncytium) et à hémoly-
ser les hématies de singe. La protéine M (matrice) permet
la cohésion et la maturation du virion, et la protéine N
(nucléocapside) renferme l’ARN et lie les protéines L (poly-
mérase) et P (phosphoprotéine) formant le complexe de
transcription du virus.
Virus multiplication, récepteurs
cellulaires
Le cycle de multiplication du virus est celui de la
famille des paramyxovirus ; une des caractéristiques du
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virus morbilleux concerne les récepteurs viraux à la sur-
face des cellules. Il y a plus de quinze ans, la molécule
CD46 (protéine régulant l’action du complément à la
membrane cellulaire par fixation de C3 et C4) a été iden-
tifiée comme récepteur pour le virus Edmonston, souche
du virus morbilleux adaptée aux cultures cellulaires. À
noter que les hématies humaines qui ne possèdent pas le
CD46 ne sont pas agglutinables, contrairement aux héma-
ties de singes, qui sont CD46 + . Une autre molécule a été
identifiée, SLAM:CD150 (signaling lymphocytic activating
molecule), protéine coactivatrice des lymphocytes qui a
été démontrée plus récemment être un récepteur efficace
des souches sauvages et d’isolats primaires.
Ces récepteurs sont distribués de fac¸on inégale. Le
CD46 est assez ubiquitaire mais le SLAM est réduit aux
tissus lymphoïdes et lymphocytes, il n’est pas présent
dans le système nerveux central. Son gène transfecté et
exprimé dans les cellules Vero rend celles-ci sensibles aux
souches sauvages et utiles aux laboratoires de diagnostic.
Un troisième récepteur non identifié serait présent sur les
cellules épithéliales respiratoires (Er) [11]. La protéine F
après clivage en deux peptides F1 et F2 permet la fusion
de l’enveloppe virale et de la membrane cellulaire, ce qui
a pour résultat de faire pénétrer la nucléocapside dans
le cytoplasme et d’initier la transcription des ARN viraux.
Après synthèse des protéines virales, les protéines H et F1
sont insérées dans la membrane cellulaire. Les ARN viraux
(polarité–) sont encapsidés par les sous unités N, migrent
vers la membrane, se lient avec la protéine M, conduisant
au bourgeonnement du virus à la surface de la cellule par
interaction avec les domaines intracytoplasmiques de H
et F. La présence de la protéine F dans la membrane cel-
lulaire permet la fusion des cellules voisines de la cellule
infectée et entraîne la formation de cellules géantes multi-
nucléés avec des inclusions cytoplasmiques et nucléaires
(figure 2). Ces syncytiums, appelés cellules de Warthin
et Finkeldey, sont présentes dans de nombreux tissus au
cours de la phase aiguë de la maladie et dans les poumons
d’enfants atteints de pneumopathies interstitielles.
Physiopathologie
La rougeole ne se révèle qu’après une incubation de
dix jours, ce qui paraît long pour une virose respiratoire
si on la compare aux deux jours de la grippe. Ceci peut
s’expliquer par une phase de multiplication systémique
et une virémie avant l’atteinte du tractus pulmonaire.
L’infection ne se traduit pas par une multiplication locale
à la porte d’entrée mais vraisemblablement par un passage
Figure 2. ECP de type syncytial du virus de la rougeole infectant les cellules VERO. Estompage des limites cellulaires (service de virologie
hôpital Cochin-St Vincent de Paul).
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Virus de la rougeole : immunodépression, diagnostic
du virus via le DC-SIGN de dendrites de cellules dendri-
tiques intraépithéliales. Le virus gagne le tissu lymphoïde
local transporté par les cellules dendritiques ou macro-
phages alvéolaires après une phase de réplication dans
le tissu lymphatique. Il apparaît dans les cellules san-
guines (monocytes, lymphocytes, T, B) sept à neuf jours
après l’infection. L’infection des cellules épithéliales et
endothéliales dans plusieurs tissus se fait par le pôle pola-
risé basolatéral des cellules épithéliales respiratoires et le
récepteur Er [12]. Ce trajet du virus a été démontré récem-
ment chez le macaque infecté par un virus exprimant une
protéine fluorescente [13].
Vers le dixième jour après infection, une fièvre et
un œdème du tractus respiratoire précèdent l’éruption
érythémateuse maculopapuleuse apparaissant le 13e-
14ejour. L’évolution est le plus souvent favorable chez
les personnes immunocompétentes, la fièvre disparaît en
moins d’une semaine, l’éruption s’atténue en une dizaine
de jours.
Avant l’antibiothérapie, les complications graves de
la rougeole étaient fréquentes, surtout d’origine bacté-
rienne, en raison d’un état d’immunodépression induit par
la maladie.
Le virus de la rougeole affecte aussi le système nerveux
selon trois processus pathogéniques différents :
–par une réaction d’hypersensibilité à l’égard
d’antigènes du SNC, qui entraîne une encéphalite «auto-
immune »au décours de l’éruption (encore appelée
encéphalite périveineuse ou post-infectieuse) ;
–par une neuroinvasion chez des enfants fortement
immunodéprimés, survenant entre un à plusieurs mois
après une infection morbilleuse atypique. Il s’agit d’une
encéphalite primitive appelée encéphalite aiguë à inclu-
sions ;
–par une neuroinvasion et un développement pro-
gressif conduisant à une encéphalite subaiguë appelée
panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS). Celle-ci est
rare mais redoutable ; elle se déclare encore plus tardive-
ment, de deux à vingt ans après la rougeole. La raison de
cette complication n’est toujours pas connue. Un grand
nombre de mutations dans le gène de la protéine M de
plusieurs souches ont été rapportées qui rendent compte
de la nature parfois défective du virus [14]. Ces mutations
peuvent être aussi la conséquence de l’infection chronique
et de la sélection sous anticorps viraux présents à un taux
élevé dans le sang et le SNC. La possibilité d’un défaut
de l’immunité innée peut être évoquée dans cette compli-
cation à l’image des déficits des protéines de la cascade
interféron, qui a été démontrée dans certaines encépha-
lites herpétiques [15].
Les complications pulmonaires à type de pneumo-
pathie interstitielle grave sont observées chez les enfants
immunodéprimés.
L’éruption de la rougeole, après la virémie, apparaît
au moment où s’exerce la réponse immune. Que le conflit
virus-système immunitaire ait un rôle déterminant dans ce
domaine est démontré par le fait que les éruptions dans
les déficits sévères de l’immunité sont très fugaces, pâles,
atypiques ou inexistantes, et les titres des anticorps sont
bas ou nuls et la charge virale élevée.
La physiopathologie de l’éruption procède de certaines
propriétés des protéines virales mais aussi de facteurs
génétiques de l’hôte qui gouvernent les réponses innée
et spécifique à l’infection virale. Le virus interagit directe-
ment avec les cellules endothéliales grâce à sa protéine F
qui fusionne les membranes cellulaires entre elles. Les
complexes immuns circulants, antigènes viraux-anticorps,
en présence de complément, peuvent aussi altérer la mem-
brane des cellules endothéliales. Indirectement, l’activité
de cellules lymphocytes T-cytotoxiques CD8 et/ou de cel-
lules NK s’exerce aussi contre les cellules endothéliales
infectées. Les lésions endothéliales sont favorisées par
une augmentation de l’expression de protéines d’adhésion
ICAM1, VCAM, Sélectine E qui attachent les cellules T
à la surface des cellules endothéliales infectées. Enfin,
la protéine H fixe les monocytes à la membrane de
l’endothélium infecté, entraînant un gradient local de
concentration de cytokines et de chimiokines dont cer-
taines induisent une mort cellulaire par apoptose.
Réponse de l’hôte à l’infection
Différents travaux ont montré le rôle important de
l’immunité innée, en particulier celui des interférons, dans
la résistance de l’hôte à l’infection et à la limitation de
la multiplication virale : ainsi des souris transgéniques
CD46+ et dépourvues de récepteurs IFN alpha (donc
ne pouvant pas répondre à leur interféron endogène)
deviennent plus sensibles à l’infection et développent une
pathologie plus sévère. De même, la suppression de l’IFN
gamma, et donc de la réponse TH1, rend les souris Balb C
sensibles à une infection du SNC [16].
Au début de la phase éruptive, une sécrétion simulta-
née d’interféron de type I et II gamma a lieu dans le sang
[17] des formes non compliquées ; c’est une notion qui
devrait être prise en compte dans les études immunitaires
in vitro. Dans le même temps, l’IL8 et l’IL-1B sont présentes
aussi [18].
La production des interférons de type I est complexe.
Le virus morbilleux se multiplie dans les monocytes, et
cellules T activées, cellules par lesquelles il diffuse dans
tout l’organisme.
Les interférons alpha sont produits par les PBMC, dans
les cellules pDC, via la voie des TLR7-8 par l’ARN viral
simple brin ; l’IFN beta est activé via les RNA hélicases
cytosoliques, RIG-1, MDA-5 et le TLR3 par les formes
bi-caténaires virales réplicatives [19-21]. RIG-1 joue un
rôle déterminant, son absence chez le poulet favorise la
multiplication du virus morbilleux dans les cellules de
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poulet [22]. La qualité de la réponse IFN est moins
importante avec les souches sauvages qu’avec les souches
atténuées [23]. Il a été montré que les protéines C et
V du virus diminuent l’induction d’interféron in vitro et
interfèrent avec les voies de signalisation, mais in vitro et
probablement in vivo, l’IFN inhibe la réplication virale au
moins par l’intermédiaire de la protéine Mx.
L’immunosuppression
Au cours de la rougeole, plusieurs mécanismes
concourent à un déficit transitoire de l’immunité : Il existe
une lymphopénie des cellules T et B dans le sang au
moment du rash qui pourrait être due à une modification
du trafic cellulaire ou/et à une augmentation de cellules
en apoptose [24]. Indirectement, la réponse cytokinique
évolutive explique cette immunosuppression : la fonc-
tion TH1 est fortement diminuée et cela aboutit à un
déficit immunitaire transitoire, une inhibition in vitro de la
transformation lymphoblastique aux mitogènes et in vivo
à la tuberculine, comme l’avait observé déjà Von Pirquet
en 1908 [25] (anergie tuberculinique) dont le mécanisme
n’est pas encore élucidé. Cette inhibition n’empêche pas
la réponse adaptative spécifique. En effet, dès l’apparition
de l’éruption, les IgM et IgG spécifiques et cellules TCD8
activées sont détectables dans le sang, qui en quelques
jours éliminent le virus du sang. Les TCD8 jouent un
rôle capital dans la clairance du virus car leur déplé-
tion chez le macaque augmente et prolonge la charge
virale [26]. L’IL2 est produite par les cellules présentatrices
d’antigènes, importante pour les CD4T+ qui produisent
l’IFN gamma cytokine de type Th1. Rapidement, un pro-
fil de cytokines de type Th2, avec sécrétion d’IL4, IL10
et IL13, s’installe durant plusieurs mois après la fin de
l’éruption [27]. Cet état pourrait expliquer les change-
ments des réponses à d’autres pathogènes et expliquer
diverses surinfections. Cette suppression de la prolifération
des PBMC, en réponse aux mitogènes, des enfants infectés
dure plusieurs semaines après l’infection ; la prolifération
peut être amélioré en présence d’IL-2 ; l’arrêt des mitoses
peut être due à l’infection virale ou à une inhibition virale
du récepteur CD150, dont la fonction est de stimuler la
prolifération des lymphos T. Le blocage cellulaire a été
aussi obtenu en dehors de virus infectieux directement par
interaction des cellules T avec le complexe glycoprotéique
viral H/F1-F2. Cela conduit à l’activation de la phosphi-
nositide 3-kinase PI3K des cellules T par l’activation de
STAT3 mais sans activation de la kinase Akt nécessaire à
la progression du cycle cellulaire [28].
Après la clairance du virus du sang, l’ARN viral peut
encore être détectable plusieurs semaines dans les PBMC
[29]. L’ARN viral a été détecté dans l’appendice, plusieurs
années après la rougeole, chez un enfant développant une
PESS [30].
L’interaction virus-cellules a été étudiée par la techno-
logie de «microarray »qui rend possible l’identification
de gènes cellulaires dont l’expression est modifiée par
l’infection virale [31]. Appliquée à la rougeole, à partir
de cellules lymphocytaires activées par la PHA et infec-
tées 48 heures, une étude a montré une surexpression des
gènes de facteurs anti-apoptotiques Bcl-3, P52 de NFkB,
du système interféron IFN a/b, IRF7, 2-5 oligo-adénylate
-synthétase, de facteurs de transcription ATF4, de pro-
téines chaperonnes (calreticuline, calnexine), de protéines
de stress associées au réticulum endoplasmique (p57) et
un facteur d’arrêt de la croissance cellulaire, ayant une
activité pro-apoptotique le CHOP/GADD15-3. Une étude
du même genre [32] faite sur des cellules dendritiques
monocytaires infectées par le virus rougeoleux montre
l’expression de gènes associés à la maturation des DC
identique à celles entraînée par d’autres pathogènes testés
tels que bactérie, levure et influenza virus qui n’entraînent
pas d’immunodépression. Seuls les gènes interférons beta
et alpha sont surexprimés avec le virus rougeoleux et
non avec les autres pathogènes testés, y compris avec le
virus grippal (contradictoire avec ce qui est déjà connu).
L’interprétation de ces résultats est difficile car ils ont
été obtenus à partir de cellules infectées, privées de leur
environnement de cytokines ou d’interleukines qui a lieu
in vivo au cours de la rougeole et qui modifie l’expression
de nombreux gènes
Diagnostic virologique
Le diagnostic virologique de la rougeole a des indi-
cations formelles dans les formes avec complications, les
rougeoles atypiques, les infections des sujets immunodé-
primés, et dans les périodes non épidémiques où la valeur
prédictive positive du diagnostic clinique peut être très
basse : elle passe de 74%à1%sil’incidence de la mala-
die passe de 171 cas/100 000 à 1,3 cas pour 100 000 [33].
Les méthodes utilisées pour ce diagnostic ont beaucoup
évolué avec l’arrivée des outils moléculaires et la pos-
sibilité d’utiliser une sérologie salivaire. L’évolution des
marqueurs virologiques permettant le diagnostic de la rou-
geole a été présentée à l’occasion d’une réunion récente
de l’OMS (figure 3).
Les méthodes traditionnelles du diagnostic
virologique de la rougeole
Aux stades d’invasion et éruptif de la maladie, le virus
de la rougeole est présent au niveau du nasopharynx, de
la salive, de la conjonctive, des cellules mononucléées
du sang et des urines. Chez certains patients, la virémie
et la virurie peuvent être encore décelables à sept jours
du début de l’éruption [29]. Les sécrétions respiratoires
ou salivaires sont prélevées par écouvillonnage ou aspira-
tion ; 10 à 15 ml d’urines sont recueillies dans un milieu
mt pédiatrie, vol. 13, n◦5-6, septembre-décembre 2010 347
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