BMCP - AEM2

BMCP- Tumorigenèse
31/03/15
BASTOS REINALDO Julia L2
BMCP
Pr OUAFIK
12 pages
CR : Borg Manon
Tumorigenèse
A. Cancérogenèse VS tumorigenèse
Le cancer est un processus :
–évolutif dans le temps (>10 ans)
–multifactoriel et multi-étapes
En effet, les cellules cancéreuses peuvent prendre une dizaine d'années avant de prendre le dessus sur les
cellules épithéliales normales. Ensuite, ces cellules vont être capable de se détacher et de migrer vers un foyer
métastatique et il existe alors une sélection des cellules les plus aptes en fonction de l'expression de certains
oncogènes ou répression des gènes suppresseur de tumeur.
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Plan :
A. Cancérogenèse VS tumorigenèse
I. Les différentes étapes de la tumorigenèse
II. Les intéractions hétérotypiques
III. Les mécanismes moléculaires
IV. Evénements cellulaires et moléculaires
B. Néoangiogenèse
I. Vasculogenèse versus angiogenèse
II. Formation du réseau vasculaire
III. Angiogenèse et pathologie
IV. Rôle dans la prolifération tumorale
V. Les facteurs angiogéniques et anti-angiogéniques
VI. Caractéristiques de l'angiogenèse tumorale

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Propriétés essentielles des cellules cancéreuses :
Une cellule transformée, cancéreuse :
–résiste à l'apoptose
–autosuffisance en signaux de croissance
–résistance aux signaux anti-croissance
–invasion et métastase
–potentiel de division illimité
–angiogenèse
=> acquisition d'un pouvoir invasif et
métastatique pour aller rejoindre la cirvulation
générale et nicher quelquepart.
I. Les différentes étapes de la tumorigenèse
Le processus moléculaire peut devenir clinique avec
les étapes :
–Initiation
–Promotion
–Progression
INITIATION :
Cellules normales qui subissent une altération et par
transformations cellulaires deviennent des cellules
cancéreuses. Phase dite invisible, le phénotype
membranaire se modifie. Petite inflammation souvent
contre-attaquée par le système immunitaire, soit la
cellule meurt soit elle résiste et un clone va prendre le
dessus par rapport aux cellules normales. Inflammation
passagère.
PROMOTION :
Les cellules épithéliales cancéreuses deviennent de plus en plus nombreuses (émergence phénotype tumoral)
mais la membrane basale et la matrice extra cellulaire (MEC) sont encore intactes : pas d'interactions physiques
entre la cellule cancéreuse et ce qui l'entoure.
Il n'y a que des interactions homotypiques (cellule A qui interagit avec une cellule A, pas possible avec
une cellule B : 2 cellules de même type)
L'environnement stromal est non permissif : cet environnement ignore ce qu'il ne passe au dessus.
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Il y a un changement dans les propriétés adhésives des cellules
transformées :
–A la base il y a interaction entre 2 cellules épithéliales grâce à
l'E-cadhérine. Le cytosquelette de la cellule va interagir avec
tout le système Alpha catinine, bêta catinine ce qui crée une
sorte de mur solide. => L'E-cad est responsable des
interactions homotypiques.
–Les cellules cancéreuses vont éteindre l'expression de l'E-cad
pour la remplacer par de la N-cad qui donne à la cellule
cancéreuse la propriété d'interactions hétérotypiques
(capacité d'intéragir avec d'autres types cellulaires). De plus, la
disparition d'E-cad permet à la cellule cancéreuse de se
déplacer.
C'est la raison pour laquelle en cancérogenèse on cible l'extinction de
l'expression de l'E-cad.
Parmi les récepteurs exprimés : FGF ainsi que la région extracellulaire
de la N-cad (clivée par des métalloprotéases lors du processus
tumoral) vont servir de ligand au récepteur de FGF (FGFR).
Les intégrines aussi vont changer (elles intéragissent avec la
membrane basale).
Tumorigenèse :
–interaction avec toutes les cellules du stroma
–présence de vascularisation et de lymphatiques (importants dans le transport de cellules cancéreuses
dans la circulation générale)
PROGRESSION :
Caractérisée par la dégradation de la membrane basale et de la MEC. Changement de phénotype et migration.
Interactions hétérotypiques (partenaires cellulaires différents) :
–fibroblastes
–macrophages
–cellules myéloides
–cellules endothéliales
Le stroma devient permissif et acteur coopératif de la tumorigenèse.
II. Les intéractions hétérotypiques
•Fibroblaste associé-actifs (TAF) :
Les fibroblastes sont des cellules quiescentes, mais quand on les active, ils changent complètement de
phénotype. On pensait que c'était uniquement des cellules de soutient, or on sait que ces fibroblastes activés
sont aussi actifs que les cellules tumorales.
=> changement total de phénotype
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–changement de récepteur
–changements de facteurs
Ce qui va leur permettre d'interagir avec les cellules normales, la composante tumorale, la vascularisation ...
les fibroblastes peuvent donc être un soutien très fort pour les cellules tumorales.
•Macrophages associés tumorigenèse (TAM) :
L'expression des récepteurs et des facteurs par les macrophages va changer ce qui va leur permettre d'interagir
avec les cellules cancéreuses.
•Les cellules myéloïdes :
Les différents types cellulaires qui dérivent de la lignée des myéloides ont la capacité de migrer vers le site
tumoral.
→ Sans interaction, la tumeur ne peut pas survivre.
III.Les mécanismes moléculaires
–TGF bêta : sécrété par beaucoup de cellules, intervient dans la communication intercellulaire. Important
dans la migration et rôle dans l'EMT.
–EMT : passage d'un phénotype épithélial à un phénotype mésenchymateux (transformation épithélio-
mésenchymateuse) facilitant la migration cellulaire
–Protéases : importantes dans la dégradation que ce soit au niveau du site primitif de la tumeur ou au
niveau métastatique.
–Neoangiogénese : comment une tumeur construit une vascularisation ?
–Métastases.
IV. Evénements cellulaires et moléculaires
On a une cellule cancéreuse
–si on fait rien, elle se multiplie jusqu'à ce qu'elle atteigne un volume tumoral de 3 à 4 mm3.
–soit elle reste dormante (on a une tumeur mais on ne le sait pas).
–soit elle dépasse ce volume tumoral et sera dans l'obligation de rencontrer la vascularisation générale du
corps et sera obligée de trouver un accès vers cette circulation. En même temps elle va profiter de cet
accès pour se débarrasser de tous les déchets.
B. Néoangiogenèse
I. Vasculogenèse versus angiogenèse
Pendant l’embryogenèse, la formation des vaisseaux se produit en 2 étapes, la vasculogenèse et l'angiogénèse.
La vasculogenèse : processus qui donne naissance à un réseau primitif de structures vasculaires par
différenciation de cellules endothéliales in situ.
L’angiogenèse : formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de capillaires préexistants.
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II. Formation du réseau vasculaire :
Nématoblaste → Progéniteur endothéliale (tie2, CD34)→ Vasculeuse (VEGF) → Angio/arteriogénèse SMC
progéniteur ou péricyte (expression de PDGF) → Vaisseaux mature.
Recrutement de cellules péricytaires grâce à PDGF ce qui permet de renforcer la structure de l'arbre vasculaire,
capable de résister aux pressions.
III. Angiogenèse et pathologie :
Calvitie, AVC, cécité, ischémie cardiaque, cancer, fracture.. Près de 70 maladies.
L’intérêt scientifique suscité par l'angiogénèse est du en grande partie à la relation entre croissance tumorale et
néovascularisation.
IV. Rôle dans la prolifération tumorale :
La vascularisation conditionne le développement de tumeurs malignes.
J. Folkman : « une tumeur n'est plus viable ou entre en sommeil si elle devient > 2-3 mm3 sans développement
d'une néovascularisation à partir de la microcirculation de l'hôte ».
Sans vascularisation, une tumeur ne proloifere pas.
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