Avec «Crispr/Cas9», modifier un ADN devient presque aussi simple

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Avec«Crispr/Cas9»,modifierunADNdevientpresque
aussisimplequ'uncopier-coller
MORGANEHEUCLIN-REFFAIT 24JUILLET2015À10:59
Vueaumicroscopedel'injectiond'unecelluled'embryongénétiquementmodifiée.(AFP)
FOCUS Depuistroisans,lesscientifiquesdéveloppentun
moyenderemplacerplusfacilementlesséquences
d’ADNdéfectueuses,ycomprissurlescellules
reproductrices.Cequiouvrelaporteàl'éradicationde
maladiesmaisaussiàdesabus.
«Crispr/Cas9».Derrièrecenombarbaresecacheunepetiterévolutiondansledomainedela
modificationgénétique.Cetteméthode,àlaquellelemensuelWiredconsacreunlongpapier,
estdéveloppéedepuis2012.Ellepermetdeneutraliserlespropriétésdegènesdéfaillants
dansl’ADNd’unindividu.Pourtant,lesscientifiquess’inquiètentdéjàdesrépercussionssur
leplanéthique.Lesmodificationsgénétiquesdel'individusoulèventdéjàlescrainteset
cettetechniquepourraitallerjusqu'àcréerdesmutationshéréditaires.
ENQUOICONSISTELAMÉTHODECRISPR/CAS9?
Depuisdesannées,lathérapiegéniquepermetd’introduirela«bonne»versiond’ungène
originellementdéfaillantdansl’ADNd’unindividu.LaméthodeCrispr/Cas9permetellede
ciblerlegèneenquestionpourleneutraliserplusfacilementetprécisément.
Elletiresonnomdesdeuxélémentsqui,combinés,agissentcommedesciseauxmoléculaires
pourdécouperl’ADN.Cedernierestcomposédedeuxbrins,chacunporteursd’une
multitudedeséquences.Commel’expliquelemensuelWireddédiéàlatechnologie,les
Crisprsontdesséquencesrépétitivesd’ADNquipermettentàl’organismedesedéfendre
contrelesattaquesvirales.LaCas9estuneprotéinequi,associéeauCrispr,permetde
découperlesséquencesd’ADNdéfectueuses.
POURQUOIEST-CEUNEINNOVATIONMAJEURE?
CesontlesscientifiquesEmmanuelleCharpentieretJenniferDoudnaquisontàl’originede
cettedécouverte.LaFrançaiseetl'Américaineontd’ailleursreçuunBreakthroughPrize
débutjuin,prixcréénotammentparlesfondateursdeFacebooketGooglequirécompense
lesavancéesmajeuresdansplusieursdomainesscientifiques.Silabiologiemoléculaire
permettaitdéjàdesupprimeretderemplacerdesgènesenutilisantdesenzymes,la
procédureétaitcompliquéeetlongue.
L’immenseprogrèsapportéparcetteméthodeestlegaindeprécision:«LesCrispr
comportentdeuxbrinscourtsd’ARN(unemoléculetrèsprochedel’ADNquipermetde
synthétiserlesprotéines,ndlr)etlaCas9s’yaccroche.Laséquencedesbrinsd’ARN
correspondauxpartiesd’ADNporteusesdevirusetpeutseposersurcessegments»rapporte
Wired.Enbref,lacombinaisonCrispr/Cas9jouelerôled’unetêtechercheusequilocalisele
segmentd’ADNdéfaillant,avantdes’ydéposeretlecouperpourleneutraliser.
Apartirdecettedécouverte,unautrechercheuraencoreaffinélatechniqueencombinant
lesdeuxbrinsd’ARNpourenfaireun«ARNguide»,grâceauquelilestpossiblede
programmerencoreplusprécisémentlapartied’ADNàcouper.Lorsqu'uneséquencedans
l’ADNd’unecelluleestcoupée,celle-cifaitensortedeleréparer.Maiscommel’expliquele
Guardian,cetteréparationestsouventinsuffisantepourcontinueràlafairefonctionner:le
gènedéfaillant,porteurdevirus,devientdoncinopérant.
LAMÉTHODEA-T-ELLEÉTÉTESTÉESURDESHUMAINS?
Aprèsplusieursexpérimentationssurdescellulesdebactériesetd’animaux,plusieurs
scientifiquesontdéjàeffectuédesessaisfructueuxdemodificationgénétiqueavecla
méthodeCrispr/Cas9.LebiologisteFengZhangapubliédébut2013unpapierdémontrant
l’efficacitédelaméthodesurdescellulesd’humainsetdesouris.
Enavrildernier,ungroupedechercheurschinoisannonceavoirréalisédesessaissurdes
embryonshumainsunicellulaires,danslebutderéparerlegèneresponsabled’unemaladie
sanguinehéréditaire.C’estunepremière.Pourl’équipe,ils’agissaitdevérifiersila
modificationdegèneinitialeseraitreproduiteaucoursdeladivisioncellulaire.Cependant,
lesrésultatssesontavéréspeuconcluants,lesgènesétantmoinsbienciblésquelorsquela
méthodeestutiliséesurunecelluleisolée.Sur86embryons,laméthodeCrispr/Cas9
n’auraitpermisderemplacerlegènedéfaillantcoupéquedansquelquescas,etdes
mutationsinattenduessesontproduites.«C’estpourcelaquenousavonsarrêté,adéclaré
l’undeschercheursàlarevuescientifiqueNature.Nouspensonsquec’estencoretrop
immature».
AQUOIPOURRAITSERVIRLEREMPLACEMENTDEGÈNE?
Lesavantagesdecetteavancéescientifiquepeuventêtremultiplesdansledomainedela
santé.Pouvoirenleveravecprécisionungèneporteurdevirus,c’estouvrirlavoieà
l’éradicationdesmaladieschezcertainspatients.LaméthodeCrispradéjàfaitsespreuves:
depuistroisans,lestestsontdémontréqu’ellepeutstopperlamultiplicationdecellules
cancéreusesourendreinopérantlegèneCCR5,quijoueunrôledansledéveloppementdu
VIH.
Enplusderendreinopérantslesgènesdéfaillants,lesscientifiquespourraientutilisercette
méthodepourinsérerceuxdeleurchoixdansungénome.Pourcela,ilfautmisersurles
gènesdits«égoïstes»rappelleWired:alorsquelesgènes«classiques»d’unindividun’ont
normalementqu’unechancesurdeuxd’êtretransmisàladescendance,euxontlafacultéde
s’imposerdansdenombreuxembryons.Pourtransmettreungènevouluàplusieurs
individus,lasolutionseraitdoncdelejoindreàungène«égoiste»,commeleproposaitle
généticienAustinBurtilyadixans.Latechnique,tropcoûteuseàl’époque,estdésormais
plussusceptibledefonctionneraveclaméthodeCrispr.UnlaboratoiredeHarvardtente
actuellementdemodifierl’ADNdemoustiquesafricainspourquecesderniersnepuissent
plustransmettrelamalaria.L’expériencen’apourl’heurepasencorefonctionné.
QUELSSONTLESRISQUES?
Joueraveclegénomeouvrebienentendulaporteauxrisquesdedérive.«Latechniqueest
révolutionnaire,etcommetouterévolution,périlleuse»écritWired.Lesscientifiqueseux-
mêmescraignentquecetteméthodequ’ilsontcontribuéàdévelopperpuisseêtredéviéede
sonutilisationpremière,àdesfinsdemodificationgénétiquenon-nécessaire,commela
sélectiondecaractéristiquesphysiques.«Nousn’avonspaseuletemps,auniveaudela
communauté,dediscuterd’éthiqueetsécurité,etdedéterminers’ilyaunavantageclinique
réeldecetteméthodeparrapportàd’autresmoyensdegérerlesmaladiesgénétiques»
affirmeJenniferDoudnaaumensuelaméricain.Depuislapublicationdestravauxdecette
dernièreetd'EmmanuelleCharpentieren2012,laméthodeCrisprestdevenuelargement
populaire,etplusieurslaboratoiressesontlancésdansunvéritablesprintpourtenterde
réaliserdesmodificationsgénétiquespluspoussées.
L’autreinquiétudeconcernelechampd’efficacitédecetteméthode.SelonWired,la
Crispr/Cas9permetdedéplacervoireremplacern’importequelgène,cheztoutorganisme
vivant.Cequisignifiequ’ilestpossibled’altérerungèneycomprisdanslescellules
reproductrices,auquelcaslamodificationgénétiquenes'appliqueraitpasqu'àunindividu
maisaussiauxgénérationssuivantes.C’estd’ailleurspourcetteraisonqueleschercheurs
quiontmodifiédesembryonsenavrilderniersesontassurésderéaliserl’expériencesurdes
cellulesnon-viables.Maisdésormais,latechniqueestaccessibleàtoutscientifiquequalifié,
etilssontdesmilliersàtravaillersurlaméthodeCrisprrappelleWired:resteàsavoirsil’un
d’euxoseraréaliserdesmodificationsgénétiqueshéréditaires.
MorganeHEUCLIN-REFFAIT
FERMER
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