EN FAMILLE DEUXIÈME PARTIE NOS RÉSULTATS Génétique

L’Étude du gène de la minceur dirigée par la Dre
Ruth McPherson de l’Institut de cardiologie de
l’Université d’Ottawa, en collaboration avec le Dr
Robert Dent de la Clinique de gestion du poids
de L’Hôpital d’Ottawa, campus Civic, a débuté en
juin 2002. L’objectif de l’étude est d’identifier les
gènes associés à la minceur et à l’obésité ainsi que
ses complications connexes comme les cardiopa-
thies (maladies du cœur), le diabète, l’hypertension
artérielle et l’hyperlipidémie (taux élevé de lipides
sanguins). Au printemps 2004, nous avons recru-
té plus de 1 090 volontaires minces, dépassant
notre objectif de presque 100. À l’été 2005, nous
avons également recruté quelque 1 000 volontai-
res obèses par l’intermédiaire de la Clinique de
gestion du poids. Nous aimerions profiter de cette
occasion pour vous expliquer les fins auxquelles
vos données ont servi, vous faire part de certains
de nos résultats et de ce que nous faisons à l’heure
actuelle.
EN FAMILLE
Le protocole de recherche de l’Étude du gène de
la minceur prévoyait le recrutement de familles
complètes. Une famille complète comprend la
personne mince et soit un ou deux parents, soit
un frère ou une sœur. C’est ce que l’on appelle
une triade. Les triades sont
nécessaires dans cette étude
parce qu’elles nous permet-
tent de soumettre tous les
membres de la famille aux
mêmes tests génétiques
pour essayer de déterminer
s’il existe une corrélation
entre un gène et le trait qu’il est susceptible de
modifier. Par exemple, nous pouvons déterminer
si la mère ou le père portent la même variation
génétique et vérifier si le parent est également
mince ou si la minceur est transmise par son côté
de la famille.
Au début de 2005, nous avons également communi-
qué avec un sous-groupe d’environ 500 volontaires
ultraminces. Nous leur avons demandé de fournir
des renseignements plus détaillés sur les membres
de leur famille immédiate. Le taux de réponse a
été excellent et
nous comptons
maintenant 125
triades complè-
tes. Toutefois,
nous aimerions
en recruter
d’autres. Nous
avons donc
décidé de
communiquer
avec toutes
les personnes
dont le l’IMC
était supérieur
au 25e percen-
tile mais inférieur au 40e percentile au moment
de leur participation et de leur demander de
fournir d’autres renseignements sur les membres
de leur famille. Si l’on communique avec vous,
nous espérons que vous pourrez convaincre les
membres de votre famille (parents ou frères et
sœurs) de participer à l’étude! Veuillez noter que
les membres de la famille n’ont pas besoin de
résider dans la région d’Ottawa – ils peuvent parti-
ciper de presque n’importe où au Canada.
DEUXIÈME PARTIE
Les gènes déterminent en partie les traits physi-
ques, mais on ne peut nier le rôle que joue l’envi-
ronnement, surtout en ce qui concerne le poids.
La quantité d’activité physique que nous accom-
plissons, les aliments que nous consommons, nos
attitudes à l’égard de la nourriture, notre image
corporelle, notre âge et notre emploi sont autant
de facteurs qui jouent un rôle important dans la
détermination du poids. En vue d’établir à quel
point ces variables contribuent à la minceur,
nous avons invité 130 personnes à participer à la
deuxième partie de l’Étude du gène de la minceur.
Ces volontaires ont rempli (ou s’emploient à
remplir) un questionnaire très détaillé sur l’activité
physique, ont tenu deux journaux alimentaires de
trois jours et ont rempli cinq questionnaires qui
nous fourniront des renseignements détaillés sur
leurs comportements et habitudes, leur mode
de vie, l’activité physique
qu’ils accomplissent et leur
image corporelle. Nous
comprenons que remplir ces
questionnaires est un proces-
sus exigeant et nous remer-
cions sincèrement toutes les
personnes qui ont accepté de le faire.
Une fois que nous aurons rassemblé toutes les
données de ces questionnaires, nous serons en
mesure de calculer l’équilibre énergétique pour
chaque personne (calories ingérées vs calories
dépensées) et d’obtenir une mine de renseigne-
ments sur le mode de vie et les comportements
alimentaires de cette population. L’objectif ultime
est de mieux comprendre les tendances et compor-
tements associés à l’alimentation et à l’activité
physique des personnes ultraminces, population
qui n’a jamais fait l’objet d’une étude.
NOS RÉSULTATS
Épidémiologie
Les participants de l’Étude du gène de la minceur
nous ont fourni une foule de renseignements sur
un grand nombre de variables comme la taille,
le poids, la composition corporelle, la tension
artérielle, les taux de cholestérol et de glucose
sanguin, les antécédents médicaux, les antécédents
de tabagisme et l’usage de médicaments, pour n’en
nommer que quelques-unes. Nous avons décidé
d’analyser les données en divisant la population
en deux sous-groupes : sujets minces et sujets
ultraminces. Les personnes ultraminces sont
celles dont l’IMC est inférieur au 10e percentile
pour l’âge et le sexe. Les personnes appartenant
au groupe de sujets minces ont un IMC supérieur
au 25e percentile mais inférieur au 40e percentile
pour l’âge et le sexe. Ce regroupement est intéres-
sant parce que les personnes minces sont habituel-
lement réunies en un seul groupe en fonction d’un
IMC inférieur 25 kg/m2; nous étions donc curieux
de savoir s’il existe une différence entre les sous-
groupes de sujets minces et ultraminces.
Le tableau ci-dessous illustre les caractéristiques
démographiques des deux sous-groupes :
Fait intéressant, nous avons déterminé que bien
que les personnes appartenant au sous-groupe de
sujets ultraminces soient en fait moins actives que
celles appartenant au sous-groupe de sujets minces
(vraisemblablement parce que les personnes plus
actives ayant une masse musculaire plus importan-
te appartiennent au sous-groupe de sujets minces),
elles ont un meilleur profil cardiovasculaire et
métabolique : glucose sanguin et ratio glucose
sanguin/insuline inférieur (indiquant une plus
grande sensibilité à l’insuline), tension artérielle
systolique plus faible, taux de triglycérides (lipides
sanguins) moins élevé et taux de cholestérol HDL
plus élevé (toutes ces différences se sont révélées
statistiquement significatives). Par ailleurs, nous
n’avons pas trouvé de différence importante entre
le statut tabagique ou le taux d’ostéoporose entre
les deux sous-groupes.
Parmi tous les résultats mentionnés ci-dessus,
celui qui est de loin le plus intéressant et qui, nous
l’espérons, fera l’objet d’une publication au cours
des prochains mois, est le fait que le taux de HDL
(le « bon » cholestérol) est nettement plus élevé
dans le sous-groupe de sujets ultraminces compa-
rativement au sous-groupe de sujets minces. Ce
résultat confirme ce que d’autres études ont déjà
montré, soit que le taux d’HDL est inverse
ment proportionnel à l’IMC. Toutefois, les études
antérieures montraient uniquement que les person-
nes très obèses (IMC >30) avaient un taux d’HDL
très bas, que les
personnes de
poids moyen
(IMC 25-29)
avaient un taux
d’HDL dans
la moyenne et
que les person-
nes plus minces
(IMC <25)
avaient le taux
d’HDL le plus
élevé. Notre
étude innove
puisqu’elle
prouve que le
fait d’être ultra-
mince présente
plus d’avantages
cardiovasculaires, car cet état est associé à un taux
beaucoup plus élevé d’HDL, indépendamment
d’autres facteurs (activité physique, médicaments,
tabagisme, âge). Ce résultat a
des répercussions cliniques
importantes puisque nous
montrons qu’on ne peut
plus considérer comme sain
sur le plan cardiovasculaire
un IMC défini simplement
comme étant inférieur à
25 kg/m2. Idéalement, il
devrait probablement être
inférieur à 20 kg/m2. Par
exemple, les personnes que
l’on croyait avoir un poids
santé, mais qui présentaient
un risque élevé de cardiopathie (p. ex. importants
antécédents familiaux) auraient probablement
avantage à réduire davantage leur IMC.
Génétique
La compagnie commanditaire a complété l’analyse
de l’ADN des 500 premiers individus maigres et
des 500 premiers obèses. Elle travaille présen-
tement sur la seconde moitié de chacun de ces
groupes. Nous échangeons régulièrement de
l’information avec celle-ci concernant leurs analy-
ses. Cependant, notre laboratoire à l’Institut de
cardiologie, dirigé par la Dre Nihan Kavaslar,
biologiste moléculaire, et supervisé par la Dre
Ruth McPherson, en collaboration avec nos
centres de séquençage universitaires, a concentré
son attention sur environ 60 gènes qui, selon la
littérature médicale, sont susceptibles de jouer un
rôle dans la régulation du poids corporel et dans
les maladies associées à l’obésité. Le personnel du
laboratoire a trouvé, chez certains membres des
cohortes de sujets obèses et minces, d’importan-
tes variations quant aux gènes étudiés et aimerait
approfondir la question en étudiant la signification
biologique de ces variations.
TABLE DES MATIÈRES
EN FAMILLE
Recrutement de membres de la famille pour
approfondir nos connaissances sur la dimen-
sion génétique du poids corporel
DEUXIÈME PARTIE
Identifier les facteurs non génétiques agissant
sur le poids corporel
NOS RÉSULTATS
Épidémiologie et génétique
PROCHAINE ÉTAPE
Collecte et analyse continues des données
AUTRES ÉTUDES
Étude sur le cœur
MERCI!
RÉSUMÉS SCIENTIFIQUES
Deux publications
Ultramince
En vue de répondre aux
critères d’admissibilité
de l’Étude du gène de la
minceur, l’IMC doit être
inférieur au 40e percen-
tile comparativement aux
Canadiens du même sexe et
groupe d’âge.
Les personnes ultraminces
sont celles dont l’IMC est
égal ou inférieur au 10e
percentile.
ULTRAMINCE
(IMC ≤10e
percentile)
MINCE
(IMC ≥ 25e
percentile et
≤ 40e percentile)
Nombre total de sujets 832 462
SEXE 54 % femmes et
46 % hommes 56 % femmes et 44 % hommes
ÂGE MOYEN 45,0 ans 44,6 ans
IMC MOYEN 19,6 22,3
Cholestérol HDL
Le cholestérol à lipoprotéines
de haute densité ou cholesté-
rol HDL offre une protec-
tion contre les cardiopathies.
La HDL récupère le choles-
térol déposé sur les parois
des artères et le rapporte au
foie où il est éliminé. Plus
vous avez de HDL, mieux
vous serez protégé contre
une accumulation de plaque
sur les parois artérielles.
Une simple analyse de sang
vous permettra de détermi-
ner votre taux de HDL.

Qu’est-ce qu’une variation génétique?
Les gènes sont des fragments d’ADN qui sont
transmis d’un parent à ses enfants. Chaque brin
d’ADN est un enchaînement des quatre bases
suivantes : adénine (A), guanine (G), cytosine
(C) et thymine (T). Chaque gène comprend une
séquence formée de ces bases et contient l’infor-
mation nécessaire à la formation d’une protéine
donnée qui a une fonction particulière dans l’orga-
nisme.
Prenons, par exemple, une protéine ayant fait
l’objet d’études approfondies dans le domaine de
l’obésité appelée leptine. La leptine est produi-
te par l’estomac et joue un rôle critique dans la
régulation du poids corporel en réduisant la ration
alimentaire et en augmentant la dépense énergéti-
que. Voici un segment de la séquence de ce gène
qui produit la leptine :
...AGCTGTGCCCATCCAAAAAGTCCAAGAT...
Lorsqu’on procède au séquençage du gène codant
pour la leptine chez toutes les personnes minces
et obèses, on retrouve chez certaines d’entre elles
une différence en ce qui concerne une paire de
bases dans ce segment.
Par exemple, lorsque la séquence normale du gène
codant pour la leptine est :
...AGCTGTGCCCATCCAAAAAGTCCAAGAT...,
certaines personnes pourraient avoir la séquence
rare suivante :
...AGCTGTGCCCATCCAGAAAGTCCAAGAT...
Cette séquence rare substitue une guanine (G)
pour une adénine (A). C’est ce que l’on appelle
variation dans le gène (les termes mutation et
polymorphisme sont également utilisés). Dans la
majorité des cas, les variations n’ont aucun effet
particulier, toutefois, dans certains cas, la variation
est associée à un trait spécifique. Les variations
dans le gène codant pour la leptine, par exemple,
sont souvent associées à l’obésité.
Comme la littérature médicale contient très peu
de renseignements sur les variations associées
aux gènes qui nous intéressent, nous aimerions
les étudier plus en détail. Ainsi, lorsque nous
décelons une variation dans une séquence généti-
que d’un sujet, nous essayons de recruter autant
de membres de sa famille
que possible pour obtenir
un échantillon de leur
ADN. Nous pourrons ainsi
repérer les membres de la
famille qui portent cette
même variation et créer un
arbre généalogique pour
en retracer l’origine. Nous
pouvons aussi recueillir des données comme le
poids et la taille, les antécédents médicaux, les taux
de cholestérol et de glucose, les comportements
alimentaires, l’appétit, entre autres, de chaque
membre participant pour déterminer s’il existe
une corrélation entre la variation repérée et un
trait physique particulier.
Certains participants de l’Étude du gène de
la minceur ont déjà été approchés et d’autres
pourraient l’être à l’avenir lorsque nous étudie-
rons plus en détail les variations décelées. Dans
ces cas, la participation de membres de la famille
est cruciale pour nous permettre de déterminer
si ces variations sont fonctionnelles. Elle contri-
buera également à approfondir nos connaissances
sur les causes et la prévention de l’obésité et de ses
complications.
À ce jour, nous avons publié deux articles sur
les variations décelées. La première variation est
présente dans le gène codant pour la protéine
appelée MEF2A et la deuxième dans le gène
codant pour la protéine appelée PYY. Les résumés
scientifiques de ces articles figurent un peu plus
loin.
Selon la littérature médicale, les variations du
gène MEF2A sont à l’origine de la cardiopathie
précoce. Nous avons procédé au séquençage du
gène codant pour cette protéine et avons cherché
sa présence au sein de notre population de sujets
minces et obèses. Trois personnes portaient une
variation. Nous avons communiqué avec les
membres de leur famille et aucune de ces person-
nes (y compris les personnes plus âgées) n’avait
de troubles cardiaques. Cet article a eu d’énormes
répercussions dans la communauté scientifique
puisqu’il réfutait des travaux antérieurs.
Le peptide YY (PYY), toujours selon la littéra-
ture médicale, jouerait un rôle important dans la
régulation de la ration alimentaire. Le PYY est une
protéine sécrétée par l’intestin après un repas, qui
induit une sensation de satiété. Deux personnes
obèses de notre population portaient une variation
quant au gène codant pour cette protéine et un
membre de la population de sujets minces portait
une variation différente. Nous avons approfondi
nos recherches en recrutant des membres de leur
famille pour déterminer si une variation quant à
cette protéine entraînait un poids anormal. Parmi
les membres de la famille des deux participants
obèses, ceux qui avaient la variation avaient un
poids supérieur à ceux qui avaient le gène normal
parce qu’ils avaient une moins grande capacité de
ressentir la satiété après un repas! Ces résultats
sont novateurs puisqu’il s’agit de la première étude
à démontrer que les variantes quant au gène PYY
peuvent avoir une incidence sur la susceptibilité
d’une personne à l’obésité.
Les membres de la famille du sujet mince, qui
portaient la deuxième variation produisaient
moins de PYY après un repas que ceux qui ne
présentaient pas la variation. Toutefois, il n’y
avait aucune différence de poids entre les deux
groupes. Nous avons conclu que comme le PYY
était encore produit après le repas, les participants
ressentaient quand même un sentiment de satiété
et que la faible concentration de PYY causée par
cette variation n’avait aucun effet sur le poids.
PROCHAINE ÉTAPE
Comme nous l’avons déjà mentionné, la collecte
de données dans le cadre de l’Étude du gène de la
minceur se poursuit :
• Nous continuons d’inviter des membres de la
famille immédiate à participer à cette étude;
• Nous procédons au séquençage des gènes sur
place et effectuons un suivi sur les variations
repérées en recrutant des membres de la famille
étendue;
• Nous recueillons et analysons encore les données
de la deuxième partie qui nous permettront de
décrire en plus de détail le mode de vie des person-
nes ultraminces (ration alimentaire, activité physi-
que, comportements alimentaires, etc.).
Une quantité énorme de données a déjà été
recueillie. Nous continuons d’amasser des données
et avons l’intention de continuer à publier nos
résultats en temps et lieu. Tous les résultats publiés
seront affichés dans la section « Media & Publica-
tions » du site Web www.thingene.ca.
Le niveau général d’activité physique des parti-
cipants et leurs habitudes alimentaires ont été
évalués, mais nous estimons que cette évalua-
tion n’était pas assez précise. En vue d’obtenir
des renseignements plus détaillés sur les facteurs
associés au mode de vie, un questionnaire sera
envoyé aux participants. Étant donné que l’acti-
vité physique et la consommation de nourriture
peuvent avoir une incidence énorme sur le poids
et le taux de lipides, nous devons recueillir ces
renseignements correctement. Nous vous remer-
cions d’avance de bien vouloir nous aider à cet
égard en remplissant ce questionnaire.
AUTRES ÉTUDES
La Dre McPherson mène actuellement une autre
étude de grande envergure intitulée Étude sur le
cœur (Heart Study). Cette étude a pour objectif
d’identifier les gènes associés aux cardiopathies
ainsi que ceux qui offrent une protection contre
ces maladies (crises cardiaques, angioplasties ou
pontages aortocoronariens). Nous aimerions
recruter plus de 20 000 personnes de plus de 70
ans qui n’ont aucun antécédent de cardiopathie ou
qui avaient 55 ans ou moins au moment où elles
ont eu des problèmes cardiaques. Les participants
ne peuvent pas avoir participé à l’Étude du gène de
la minceur, mais si vous connaissez quelqu’un qui
pourrait vouloir participer à cette étude, veuillez
lui recommander de consulter le site Web www.
heartstudy.ca ou d’appeler Heather Doelle au 613-
761-4769 pour obtenir plus de renseignements.
MERCI!
Nous aimerions profiter de
cette occasion pour remer-
cier tous les participants
de l’Étude du gène de la
minceur. Votre précieuse
contribution à ce projet de
recherche sur la minceur,
l’obésité et ses complications nous a permis de
mieux comprendre les fondements génétiques de
ces maladies courantes.
Si vous avez des questions, n’hésitez pas à commu-
niquer avec moi : Sybil Hébert
Coordonnatrice de l’Étude du gène de la minceur
[email protected]
Tél. : [phone]
www.thingene.ca
RÉSUMÉS SCIENTIFIQUES
J Clin Invest. 2005 Apr;115(4):1016-20
Lack of MEF2A mutations in coronary artery
disease.
Weng L., Kavaslar N., Ustaszewska A., Doelle
H., Schackwitz W., Hebert S., Cohen J.C.,
McPherson R., Pennacchio L.A.
Absence de mutations dans le gène MEF2A chez
les patients atteints de maladies coronariennes
Des mutations dans le gène MEF2A ont été mises
en cause dans une forme autosomique dominante
de la maladie coronarienne (adCAD1). Cette
étude avait pour objectif de déterminer si des
mutations importantes dans le gène MEF2A
pourraient également expliquer les cas spora-
diques de maladies coronariennes. À cet effet,
nous avons reséquencé la séquence codante et
les sites d’épissage du MEF2A chez quelque 300
patients atteints de maladie coronarienne précoce
et n’avons pas trouvé les mutations causales dans
la cohorte atteinte de maladies coronariennes.
Toutefois, nous avons identifié les 21 paires de
bases manquantes de la séquence codante origi-
nalement impliquée dans l’adCAD1 chez 1 des
300 sujets âgés non atteints de maladies corona-
riennes. Un dépistage plus approfondi d’environ
1 500 sujets additionnels sans maladie corona-
rienne a révélé 2 autres personnes portant cette
mutation avec délétion de 21 paires de bases du
gène MEF2A. Le génotypage de 19 membres de
la famille des 3 proposants ayant cette délétion
de 21 paires de bases sur le gène MEF2A n’a pas
révélé une coségrégation de cette mutation avec
la maladie coronarienne précoce. Ces études
montrent que les mutations dans le gène MEF2A
ne sont pas une cause courante de maladie corona-
rienne chez les Caucasiens et semblent infirmer le
rôle de la délétion de 21 paires de bases du gène
MEF2A dans la forme autosomique dominante
de la maladie coronarienne.
Hum Mol Genet. 2006 Feb 1;15(3):387-91. Epub
2005 Dec 20.
A PYY Q62P variant linked to human obesity.
Ahituv N., Kavaslar N., Schackwitz W., Ustas-
zewska A., Collier J.M., Hebert S., Doelle H.,
Dent R., Pennacchio L.A., McPherson R.
Une variante de PYY Q62P liée à l’obésité chez
l’humain
Le peptide YY (PYY) a été impliqué dans la
régulation de la ration alimentaire dans des études
fonctionnelles d’un gène chez les rongeurs et
l’humain. Pour déterminer si des mutations de ce
gène entraînaient un poids corporel anormal, nous
avons réalisé le séquençage de ses exons codants
et de ses sites d’épissage dans une large cohorte
de sujets extrêmement obèses (n = 379; IMC
moyen, 49 kg/m2) et de sujets minces (n = 378;
IMC moyen, 19,5 kg/m2). Au total, trois varian-
tes non synonymes rares ont été identifiées, dont
une seule, le PYY Q62P, a été associée à la masse
corporelle par des études de ségrégation familiale.
Par un heureux hasard, les études antérieures se
basant sur la culture de cellules ont révélé que
cette variante précise avait modifié la sélectivité de
liaison in vitro. Nous montrons, à l’aide d’expé-
riences faisant appel à des injections de peptides
dans les rongeurs, que bien que le peptide PYY de
type sauvage soit responsable de la régulation de
la ration alimentaire, la forme mutante du peptide
PYY 62P réduit également de façon importante
la ration alimentaire in vivo. Pris ensemble, ces
résultats sont les premiers à corroborer le fait que
de rares séquences variantes dans le gène PYY
peuvent avoir une incidence sur la susceptibilité
de l’humain à l’obésité.