Annales LS3-9 chimie thérapeutique année 2013-2014 - session 1 Donner les principales étapes de la phase recherche d’un médicament. 1. 2. 3. 4. Choix de cible criblage : on teste les produits sur la cible (hit) tête de série : qui donne les meilleurs résultats optimisation dans le but d'augmenter l'activité ou améliorer les critères pharmacocinétique ou les deux. Nommer les trois principales cibles thérapeutiques des médicaments. Voir deuxième session 2014-2015 Le prontosil est une prodrogue. Dessinez la forme active de la molécule. Comment la forme active est-elle libérée ? A quelle famille thérapeutique appartient-elle ? la forme active est libérée après métabolisation (un peu plus de précision…) , c’est un antibiotique de la famille des sulfamides. C’est un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections d'origine bactérien (antibiotique) Le criblage haut débit : définition et objectifs. Donner un exemple de molécule découverte par cette voie. Voir deuxième session 2014-015 - session 2 Quelles sont les 3 classes thérapeutiques les plus vendues au monde ? Pour l’année 2013 ce sont les anti-cancéreux, anti TNF-α et Hypolipémiant. Ce classement peut changer avec le temps. Définir les phases II et III des essais cliniques (nombre et type de patients, objectifs). Voir 2ème session 2014-2015 Définir la conception de novo. 1. 2. 3. 4. 5. Construire une base de données de petits ligands peu ou pas flexibles Identifier des sites de liaison de ces ligands (fragments) Classer les sites par affinité Former les ligands complets grâce à des espaceurs (assemblage) Évaluer l'affinité de ligands pour la cible Dans le site actif, présence d'acides aminés, on place les fragments partiels, par la méthode de complémentarité (+ avec -) puis placement total, et assemblage grâce à des espaceurs Donner les 4 types de liaisons réversibles qui peuvent se former entre un médicament et son récepteur. Liaison ionique (20 kJ/mol, interaction magnétique), interaction de Van der Walls (2 kJ/mol, interaction entre charge électrique partielles ), liaisons hydrogènes (: 4 – 40 kJ/mol, entre atome électro négatif + H liés à des hétéroatomes, interaction électrostatique), interaction dipole-dipole (4 kJ/mol, molécules non ioniques mais polaire, interaction entre fonctions polaires) Donner quatre sources qui permettent d’identifier une tête de série. - L’exploitation d’observation clinique (l’étude du métabolisme des médicaments chez l’homme, les effets secondaires des médicaments chez l’homme, l’observation clinique chez l’animal, l’observation des activités des produits chimiques chez l’homme..) - La sérenpidité : «L’art de trouver ce que l’on ne cherche pas en cherchant ce que l’on ne trouve pas » - Les « mee too » (Amélioration de drogues connus) : Modification suffisante de la synthèse tout en gardant ou augmentant l'activité pharmacologique (spécifique, moins toxique, plus adapté au traitement des patients) - La recherche rationnelle de « leads » (composé à haute affinité pour la cible, pas de cytotoxicité, bonne perméabilité des membranes des cellules, pas de métabolisme rapide, solubilité dans l'eau, stabilité …) année 2014-2015 - session 1 - session 2 Quelle est la part du chiffre d’affaire que les entreprises pharmaceutiques réinvestissent en recherche et développement ? en France : 4,5milliards d'euros pour le deuxième budget qui est celui de la recherche et du développement, 12 % du chiffre d'affaire de l'industrie pharmaceutique (chiffre de l’année 2013). Ces part de chiffre d’affaire fluctuent chaque année. Définir les phases II et III des essais cliniques (nombre et type de patient, but) Phase II : 100 à 500 patients hospitalisés volontaires (efficacité sur de petites population et recherche de dose) Test d'efficacité du produit sur des petites populations et recherche de la dose Détermination de la dose optimale : Meilleure effet thérapeutique pour le moins d'effets secondaires. Phase III : 1000 à 5000 malades volontaires (études pivots) Conditions d'administration du médicament aussi proche possible des conditions habituelles d'utilisation des traitements. L'efficacité et la sécurité d'emploi sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un placebo. Précaution d'emploi et risque d'interaction avec d'autres produits sont identifiés. C'est ici que l'on demande l'enregistrement, l'AMM. Nommer les trois principales cibles thérapeutiques des médicaments Les enzymes, les récepteurs (membranaires ou nucléaires) et les canaux ioniques Le criblage haut débit : définition et objectif. Donner un exemple de molécule découverte par cette voie Criblage haut débit : test biologique in vitro (techniques de binding) automatisés ou non. Modèles expérimentaux reproduisant le dysfonctionnement de la maladie à l'échelle moléculaire ou cellulaire (fractions d'organes ou cellules spécifiques isolée conservées dans milieux nutritifs) Mesure des interactions composés-cibles → les plus sélectifs = hits. Molécule : la stréptomycine (premier antibiotiques contre la tuberculose), elle fait partie des aminosides et a été découverte par criblage haut débit d’échantillons de sol Voici la structure de la bis-hydroxycoumarine, expliquer l’origine de la découverte de ce composé et préciser sa classe thérapeutique Découverte grâce à l’observation clinique chez l’animal, des vaches mangeaient du foin (contenant du mélilot, plante riche en coumarine), celui-ci était moisi ce qui provoqua une oxydation des coumarines en bis-hydroxycoumarine puis par la suite en dicoumarol, ce qui provoqua des hémorragies chez les vaches. Cette observation à permis par la suite de synthétiser la warfarine qui est un anticoagulant. année 2015-2016 - session 1 Quel est le coût moyen, en euros, investit par les entreprises pour un médicament ? Quelle est la part du chiffre d’affaire, en pourcentage, que les entreprises pharmaceutique réinvestissent en recherche et développement ? Pour un médicament le cout est entre 800 millions à 1 milliard. Le budget recherche et développement, représente en 2013, 12% du chiffre d'affaire de l'industrie pharmaceutique. Ces pourcentages varient selon les années Quelles sont les différentes phases de vie d’un médicament ? Préciser leur durée moyenne. 1. 2. 3. 4. 5. Phase de recherche : Choix de cible criblage : on teste les produits sur la cible (hit) tête de série : qui donne les meilleurs résultats 5 ans optimisation dans le but d'augmenter l'activité ou améliorer les critères pharmacocinétique ou les deux. préclinique 1. 2. 3. Développement : Phase I (1 an) Phase II (2 ans) Phase III (2ans) Puis au bout de ces 10 ans, il y a un dépôt d’AMM pour commencer la commercialisation, enfin la dernière étape est celle de la pharmacovigilance qui va être présente pendant toute la durée de commercialisation du médicament Le librium a été découvert en 1957 par Léo Sternbach. Décrire les conditions de sa découverte. Quelle grande famille thérapeutique découle de cette molécule ? En 1955 , Léo Sternbach travaille chez Roche, il cherche des tranquillisants. Il travaille sur une série de molécules. Ils font des tests mais aucune molécule tête de série. 2 ans après, en 1957, il y a un inventaire du laboratoire, il retrouve un échantillon de produits non testés précédemment. Ils s’aperçoivent que la molécule est super-active . C’est une benzodiazépine (tranquillisant) Quelle molécule a été utilisée comme tête de série pour le développement du sumatriptan ? Quelle est la famille thérapeutique du sumatriptan? La sérotonine qui est un neurotransmetteur impliqué dans le processus de la migraine, il est en défaut, le sumatriptan est un agoniste sérotoninergique (antimigraineux) Donner la définition des trois termes suivants : CI50, pharmacophore et bioisostère non classique. CI 50 : concentration inhibitrice 50. Elle représente la concentration d'un médicament qui est requise pour une inhibition à 50 % d’une fonction biologique ou biochimique spécifique. (utilisé pour les antagonistes) pharmacophore : Un pharmacophore est l'ensemble des groupements fonctionnels disposés selon un arrangement spatial adéquat, assurant la fixation du médicament sur le récepteur et donc capable d'induire la réponse physiologique. Bioisostère non classique : remplacement d’un groupe fonctionnel dans une molécule, non couvert pas la règle de Grimm qui elle caractérise les bioisostère classique - session 2