Vers de nouveaux anti-inflammatoires

Communication15Avril2011
Le 15 avril 2011,
COMMUNIQUE DE PRESSE
Versdenouveauxanti‐inflammatoires
Deschercheursdel’InstitutdeGénétiqueetdeBiologieMoléculaireetCellulaire(IGBMC,
UnitédeRechercheCNRS/Inserm/UniversitédeStrasbourg)bénéficiantdusoutiendel’ARI
(AssociationpourlaRechercheàl’IGBMC)viennentdedécouvrirunnouveaumécanisme
d’actiondesglucocorticoïdes,hormonescourammentutiliséespourleuractivité
pharmacologiqueanti‐inflammatoire.Cestravauxbouleversentnosconnaissancesdes
mécanismesd’actiondesrécepteursnucléaires,etoffrentdenouvellesperspectives
thérapeutiquesparticulièrementprometteuses.
LesGlucocorticoïdes,moléculesanti‐inflammatoires
Lesglucocorticoïdes,lacortisoneetsesanaloguessynthétiques,sontaujourd’huides
moléculestrèslargementutiliséesentantqu’anti‐inflammatoires.Fontemusculaire,
ostéoporose,diabète…leursnombreuxeffetssecondairespréviennentleurutilisation
prolongée.L’industriepharmaceutiques’évertuedepuisdenombreusesannéesàleslimiter
enrecherchantdenouvellesmoléculesquin’auraientqueleseffetsthérapeutiquesanti‐
inflammatoiresbénéfiquesdesglucocorticoïdes.
Mécanismesd’action:Activationetrépressiondel’expressiondesgènes
Leseffetsdesglucocorticoïdes(GCs)sontrelayésparunrécepteurnucléaire(leRécepteur
desGlucocorticoïdes)auquelilsselient,cequipermetaucomplexeforméparleur
associationdepénétreràl’intérieurdunoyaudelacelluleetd’ycontrôlerl’expressionde
gènes‐cibles,soitenactivantleurexpression,soitenlaréprimant.Deuxvoiesderégulation
ontétédécritesàcejour.Lapremièreagitenréprimantl’expressiondegènesimpliqués
danslesphénomènesinflammatoires.Ladeuxièmepermetd’activerl’expressiond’autres
gènesintervenantdanslecontrôlehoméostatiquedefonctionsvitales.Cettevoieestaussi
responsabledesnombreuxeffetssecondairesliésàl’administrationthérapeutique
prolongéedesglucocorticoïdes.Malgréunebonneconnaissancedesmécanismesquisous‐
tendentcesdeuxvoies,leschercheursdel’industriepharmaceutiquen’ontjusqu’àprésent
quepeuprogressédansleursnombreusestentativesd’obtenirdesmoléculesdites
«dissociées»qui,nepossédantquelespropriétésanti‐inflammatoiresdesglucocorticoïdes,
seraientdébarrassésdeleurseffetsindésirables.Ceséchecsontamenécertainsàpenser
quelesdeuxmécanismesétaientpeutêtreindissociables.
Unenouvellevoiederégulation
Lesrécentstravauxd’uneéquipedel’IGBMContrévéléunenouvellevoiederégulationde
l’expressiondesgènesparglucocorticoïdes.Enétudiantlesmécanismesmoléculaires
impliquésdanslagenèsed’unemaladieinflammatoiredelapeau,ladermatiteatopique(ou
eczéma)quipeutêtretraitéeparapplicationdeglucocorticoïdes,ilsontémisl’hypothèse
quel’efficacitédecettethérapiereposesurlarépressiond’ungènecodantpourune

Communication15Avril2011
protéineàl’originedecetteaffection.Ilsontainsidécouvertunetoutenouvellevoiede
répressiondel’expressiondesgènesparunrécepteurnucléaire,différentedecellesdéjà
connues.Ilsontdoncrévélél’existenced’untroisièmemécanismederégulationde
l’expressiondesgènesparlesglucocorticoïdes,probablementàl’originedeleursnombreux
effetssecondairesindésirables.Lesperspectivesthérapeutiquesouvertesparcette
découvertesontimportantes,carellelaisseprésager,enoffrantdenouvellesvoiesàla
recherche,ledéveloppementdenouvellesmoléculesplusciblées.
Focussurlesdifférentsmodesd’actiondesglucocorticoïdes
Leseffetsdesglucocorticoïdessontsous‐tendusàl’échellemoléculairepartroismécanismes
d’action.Toustroisrelèventducontrôledel’expressiondeleursgènes‐ciblesauniveaudela
transcriptiondel’ADNenARNquis’opèredanslenoyaudechaquecelluledel’organisme(cf
schéma).Leprocessusd’activationdel’expressiondesgènesestdéjàbienconnu;ilestde
typedirect:lecomplexehormone‐récepteurreconnaitunsitedefixationspécifiquesur
l’ADNdugène‐cibleets’yliedirectement,sansintermédiaire,déclenchantainsila
transcriptiondugèneenARN.Lemécanismederépressiondel’expressiond’autresgènes‐
ciblesestaussiconnu;ilest,lui,detypeindirect:lecomplexehormone‐récepteursefixe,
eninhibantl’activitéd’unfacteur(telqueNFB)quicontrôlelatranscriptiondugène‐cible
enseliantdirectementàunsitedugènequiluiestspécifique.
Lenouveaumoded’actiondécritparl’équipedel’IGBMCrepose,lui,surunmécanismede
répressiondirectesemblableàceluiintervenantdansl’activationdegènes‐cibles:le
complexehormone‐récepteurreconnaitunsitedefixationspécifiquesurl’ADNdugène‐
cibleets’yliedirectement,sansintermédiaire,maiscettefoispoureninhiberla
transcriptionenARN.Ladifférenceessentiellerésidedanslanaturedusitedefixation
auquelselielecomplexehormone‐récepteur:ilest,étonnamment,totalementdifférentde
celuiintervenantdansleprocessusd’activationdelatranscription,cequiexplique
probablementpourquoilavoiederépressiondirecteparlesglucocorticoïdesn’aétéque
récemmentdécouverte.Resteàcomprendrecommentlanaturedusitedefixationpeut
convertirlemêmerécepteurliéàlamêmehormoneenunactivateurouenunrépresseur
del’expressiondesgènes.Lasignificationphysiologiqued’unetellerégulationestparcontre
évidente:elleaugmenteconsidérablementlespossibilitésdecontrôlerl’expression
coordonnéed’ungrandnombredegènespardesvariationsdutauxd’uneseulehormone.
Laquestionestaussiposée:d’autresrécepteursnucléairesont‐ilsdesemblables
propriétés?
Schéma
Référence:
MilanSurjit,KrishnaPriyaGanti,AtishMukherji,Taoye,GuoqiangHua,DanielMetzger,MeiLietPierre
Chambon.
Contact:[email protected]
Widespreadnegativeresponseelementsmediatedirectrepressionbyantagonist‐ligandedglucocorticoid
receptor.
Cell,le15avril2011
1rueLaurentFries
BP10142
67404Illkirchcedex
www.igbmc.fr