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ment associées à ces pertes alléliques (4). La conséquence de cette association
d’altérations au niveau d’un gène (perte allélique et mutation ponctuelle inac-
tivatrice délétère au niveau de l’allèle conservé) est une perte de la fonction de
ce gène. Dans ce type de cancer, les cellules tumorales présentent un contenu
anormal en ADN (aneuploïdie) correspondant le plus souvent à une hyper-
ploïdie consécutive à une multiplication anormale de l’ADN sans division
cellulaire (endoreduplication). Les mécanismes moléculaires à l’origine de cette
instabilité chromosomique sont en partie expliqués par les altérations de la
protéine APC qui joue un rôle dans le contrôle de la stabilité chromosomique
au cours de la division cellulaire (5). La protéine APC normale interagit à la
fois avec les microtubules en maintenant leur polymérisation, et avec la
protéine EB1 qui se fixe aux kinétochores des chromosomes. Les mutations
inactivatrices du gène APC conduisent à la synthèse d’une protéine tronquée
qui perd ses sites de liaison aux microtubules et à la protéine EB1 dont les
conséquences sont des anomalies de ségrégation des chromosomes responsables
de la perte de certains de leurs fragments. Cependant, l’inactivation du gène
APC n’est probablement pas suffisante pour provoquer l’instabilité chromoso-
mique, et d’autres gènes sont probablement impliqués, en particulier ceux
participant au contrôle du fuseau mitotique lors de la division cellulaire.
Le phénotype d’instabilité génétique ou phénotype MSI+ ou RER+
Les cancers colorectaux appartenant à ce groupe sont caractérisés par des alté-
rations génétiques liées à un défaut de réparation de l’ADN se traduisant par
une instabilité des loci microsatellites (6). Les tumeurs appartenant à ce groupe
ont un phénotype dit MSI+ (MicroSatellite Instability) ou, anciennement,
RER+ (Replicative ERror). Sur le plan anatomo-pathologique, ces cancers sont
préférentiellement localisés au niveau du côlon proximal, souvent peu diffé-
renciés, et présentent souvent une mucosécrétion abondante et un stroma riche
en lymphocytes (7). Dans ce groupe de tumeurs, les cellules tumorales ont un
contenu normal en ADN (normoploïdie ou diploïdie). Les gènes impliqués
dans ce mécanisme de carcinogenèse sont les gènes du système MMR
(MisMatch Repair) qui participent à la réparation des mésappariements
de l’ADN, essentiellement représentés par les gènes hMSH2, hMLH1 et
hMSH6 (2). Les microsatellites sont des séquences d’ADN constituées de la
répétition en tandem d’un motif de 1 à 4 nucléotides. Ils sont remarquable-
ment abondants et uniformément distribués dans l’ensemble du génome
humain, localisés en majorité dans des régions non codantes de l’ADN et, du
fait de leur structure répétée, difficiles à répliquer. Au cours de la réplication de
l’ADN, ils sont des cibles privilégiées d’erreurs de l’ADN-polymérase respon-
sables de mésappariements de l’ADN. Mais ces erreurs sont normalement
réparées par les protéines du système MMR. Dans les cancers où le système
MMR est déficient, les microsatellites deviennent instables du fait de l’accu-
mulation d’erreurs de réparation de l’ADN. La méthode de référence pour la
Génétique 25