fomépizole
publicité
Le Point sur Fomépizole É d i t o r i a l Le fomépizole ou l'exemple de l'antidote idéal ... L'intoxication aiguë par l'éthylène glycol est certes rare mais elle est responsable d'une morbidité élevée ainsi que de décès. L'éthylène glycol, dont la toxicité est due à ses métabolites, l'acide glycolique et l'acide oxalique, est à l'origine d'une acidose métabolique à trou anionique augmenté, de troubles de la conscience, de crises convulsives, d'insuffisance rénale aiguë et de défaillance cardiorespiratoire. Depuis les premiers cas publiés (1), le fomépizole ou 4-méthyl-pyrazole, délivré en France par la Pharmacie Centrale des Hôpitaux, a reçu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de ces intoxications. La revue Dossier du CNHIM propose un excellent article de synthèse sur le fomépizole, y détaillant son mode d'action, ses modalités de prescription ainsi que les résultats obtenus au cours de l'étude rétrospective menée en Réanimation Toxicologique à l'Hôpital Fernand Widal (2). Plus d'une trentaine de patients ont à ce jour été traités dans notre service, avec de bons résultats, une excellente tolérance et des effets indésirables minimes. De plus, il est désormais bien établi qu'en l'absence d'insuffisance rénale anurique ou d'acidose métabolique sévère, le fomépizole peut simplifier la prise en charge et réduire la nécessité de recourir à l'hémodialyse (3). Le fomépizole appartient à la catégorie des médicaments orphelins et d'autres applications sont actuellement en cours de développement. Ainsi, par exemple, notre équipe possède désormais une bonne expérience de l'utilisation du fomépizole au cours des intoxications au méthanol (4). Cet alcool est à l'origine d'intoxications collectives graves, notamment dans les pays en voie de développement où la législation et le contrôle de la fabrication des vins est moins stricte qu'en France. Plus de 300 décès ont ainsi été attribués depuis 1998 aux vins frelatés en Europe de l'Est, en Asie et en Afrique. Il peut aussi être responsable de séquelles ophtalmologiques graves voire d'une cécité complète. A ce jour, seules deux thérapeutiques ont été évaluées et ont fait preuve d'efficacité dans la prise en charge des patients intoxiqués au méthanol. L'éthanol, tout d'abord, comme substrat de l'alcool déshydrogénase (ADH), agissant par compétition avec le méthanol. Mais on imagine aisément toutes les difficultés liées à sa prescription : troubles de conscience et ébriété éventuels, risque d'hypoglycémie chez l'enfant, variabilité interindividuelle des posologies requises pour le maintien de taux thérapeutiques, rendant indispensable des dosages plasmatiques itératifs, .... Et l'hémodialyse, d'autre part, permettant de corriger les anomalies métaboliques et d'accélérer l'élimination du méthanol et de ses métabolites. Plusieurs patients intoxiqués au méthanol mais sans troubles de la vision, ont bénéficié à ce jour avec succès du fomépizole, sans recours systématique à l'épuration extra-rénale et avec des effets secondaires minimes malgré une durée d'administration prolongée dans certains cas (4). Par ailleurs, I'absence de supériorité démontrée de la voie d'administration intraveineuse par rapport à la voie orale, pourrait faciliter l'usage de cette thérapeutique dans les pays défavorisés, notamment en cas d'intoxication collective. Dossier 2000, XXI, 2 58 Le Point sur Fomépizole Une seconde application pour le fomépizole également très utile est le traitement de l'effet antabuse lié à la prise d'éthanol. Celui-ci peut être, dans les cas les plus graves, à l'origine d'un collapsus vasoplégique sévère, que l'on attribue à l'acétaldéhyde qui provient du métabolisme de l'éthanol par l'ADH. Dans ces cas, une seule dose de fomépizole (7,5 mg/kg/j) semble suffisante. Somme toute, le fomépizole se présente comme un antidote idéal. Dépourvu d'effets indésirables importants, il peut être administré précocement (dose de charge) dès la suspicion d'intoxication à l'éthylène glycol, sans attendre une confirmation biologique formelle. Il peut ainsi permettre d'éviter toute aggravation secondaire liée à l'apparition des métabolites toxiques, et ce d'autant plus que le patient est vu précocement et donc en général peu symptomatique. Le traitement d'entretien (posologie et durée) doit alors être discuté après confirmation de l'intoxication, en fonction des éléments cliniques et biologiques. Bruno Mégarbane, Frédéric Baud Réanimation Médicale et Toxicologique Hôpital Lariboisière, 2 Rue Ambroise Paré, 75010 Paris 1 - Baud FJ, Galliot M, Astier A, et al. Treatment of ethylene glycol poisoning with intravenous 4-methylpyrazole. N Engl J Med 1988 ; 319 : 97-100. 2 - Mégarbane B, Borron SW, Bismuth Ch, Baud FJ. Efficacité et tolérance du 4-méthylpyrazole dans les intoxications à l'éthylène glycol. Réan Urg 1999 ; 8 (Suppl3) : 180S. 3 - Borron SW, Mégarbane B, Baud FJ. Fomepizole in the treatment of uncomplicated ethylene glycol poisoning. Lancet 1999 ; 354 : 831. 4 - Mégarbane B, Borron SW, Krencker E, Flesch F, Jaeger A, Baud FJ. 4-methylpyrazole treatment in acute methanol intoxication. Clin Toxicol (in press). Dossier 2000, XXI, 2 59 Le Point sur Le Point sur Fomépizole FOMÉPIZOLE PLACE DANS LES INTOXICATIONS AIGUËS PAR L'ÉTHYLÈNE GLYCOL Marie-Pierre Berleur*, Bernard Sarrut*, Sarah Guatel* et la participation du comité de rédaction * SIMP, Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Remerciements : P Houzé (Paris), J Jouglard (Marseille), B Mégarbane (Paris) Résumé Les intoxications aiguës par l’éthylène glycol sont rares en France. La toxicité de l'éthylène glycol est liée aux effets toxiques de ses métabolites, notamment le glycolate et l'oxalate. L'intoxication aiguë se traduit par une acidose sévère, des troubles du système nerveux central, une atteinte cardiopulmonaire et une insuffisance rénale oligo-anurique. La mise en jeu du pronostic vital et le risque de séquelles, notamment rénales, imposent un traitement d’urgence efficace, qui doit être mis en route en cas de suspicion sans attendre la confirmation du diagnostic. La prise en charge des patients intoxiqués par l'éthylène glycol comprend des mesures symptomatiques ainsi que l'administration d'un antidote, éthanol ou fomépizole. Ces antidotes agissent en inhibant le métabolisme de l'éthylène glycol. L'éthanol fut durant plusieurs décennies, le seul antidote connu. Les principales limites à son utilisation sont liées à la grande variabilité interindividuelle de sa pharmacocinétique et à sa toxicité neurologique. En France, il n'existe pas actuellement de forme d'éthanol commercialisée avec cette indication. La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris a obtenu une autorisation de mise sur le marché en mai 1999, pour une solution injectable de sulfate de fomépizole (ou 4-méthylpyrazole), dans l’indication “traitement de l’intoxication aiguë par l’éthylène glycol”. Cette solution présente certains avantages (pharmacocinétique et effets indésirables neurologiques) par rapport à l’éthanol. Le schéma d'administration recommandé comporte une dose de charge de 15 mg/kg, suivie toutes les 12 heures de doses d'entretien adaptées en fonction de la concentration plasmatique en éthylène glycol. Les effets indésirables sont peu fréquents, modérés et transitoires. L'allergie aux dérivés pyrazolés est la seule contre-indication au traitement ; des cas d'augmentation des transaminases hépatiques ont été rapportés ainsi que des étourdissements et des vertiges. Mots clés : antidote, éthanol, éthylène glycol, fomépizole, intoxication. Dossier 1999, XXI, 2 60 Le Point sur Fomépizole INTRODUCTION Au début du XXème siècle, l’éthylène glycol était considéré comme très peu toxique, à l’instar du propylène glycol et de la glycérine, et fut même utilisé comme substitut de la glycérine dans les produits pharmaceutiques. Sa toxicité est maintenant bien connue. Il est prouvé que son ingestion, même en faible quantité (DL : 100 ml ou 1,4 ml/kg) (38), peut conduire à une issue fatale ou laisser des séquelles. Tout hôpital est susceptible de recevoir un patient intoxiqué par l’éthylène glycol, d’autant que ce produit entre dans la composition de nombreux produits domestiques. Le fomépizole ou 4-méthylpyrazole est utilisé en France depuis 1981. C’est un antidote de l’éthylène glycol. Une solution injectable de sulfate de fomépizole, fabriquée depuis plusieurs années en tant que préparation hospitalière par la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en mai 1999, sous le nom de Fomépizole AP-HP, avec comme seule indication “ traitement de l’intoxication aiguë par l’éthylène glycol ”. Les intoxications aiguës surviennent presque toujours après ingestion. Elles peuvent être d'origine volontaire (tentatives de suicides ; recherche d’un état d’ébriété) ou accidentelle : - par confusion avec une boisson (déconditionnement) : la saveur sucrée de l’éthylène glycol, qui persiste après dilution, lui a valu d’être souvent confondu avec une boisson sucrée par les enfants, les adultes ou les animaux domestiques. L’ajout de substances amères aux liquides de refroidissement ou antigels à base d’éthylène glycol dans le but de diminuer la fréquence des intoxications accidentelles, est obligatoire depuis 1995 (décret n° 95-326 du 20/03/1995). - par méconnaissance du risque : ingestion de l’ “eau ” d’un chauffage central, d’un circuit d’eau chaude ou d’un radiateur de voiture. Le risque d’intoxication par voie respiratoire est quasiment nul car l’éthylène glycol est très peu volatil. Les vapeurs du produit chauffé sont irritantes. Les temps d’exposition sont généralement trop courts pour permettre une absorption importante. L'absorption par voie pulmonaire ou cutanée est faible (15). Toxicocinétique de l’éthylène glycol INTOXICATION AIGUË PAR L'ÉTHYLÈNE GLYCOL L'intoxication aiguë par l'éthylène glycol est une intoxication rare, potentiellement mortelle. Son incidence globale exacte n'est pas connue. Selon une étude française, la fréquence des intoxications par l'éthylène glycol a été de 1991 à 1994 de 35 cas pour 5,4 millions d’habitants (27. L’éthylène glycol diffuse rapidement dans l’eau de l’organisme. Son volume de distribution est de 0,4 à 0,9 l/kg (15). La biotransformation de l’éthylène glycol se fait essentiellement dans le foie (4) (cf schéma 1). L’élimination se fait majoritairement par filtration glomérulaire rénale (19) et par voie pulmonaire (16). Environ 18 à 37 % de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée, le reste étant éliminé sous forme métabolisée (16). Circonstances des intoxications (16, 38) L’éthylène glycol est un liquide incolore, sirupeux, de saveur douceâtre (2), légèrement alcoolique et sucrée (21). Il entre dans la composition de nombreux produits : - à usage domestique : antigels, liquides pour frein, liquides de refroidissement pour moteur de voiture, produits ménagers (liquides de lavage des vitres et des pare-brises), solvant de pesticides ; - ou à usage industriel : liquides hydrauliques, liquides d’échanges thermiques, agent de synthèse dans l’industrie chimique et la fabrication d’explosifs ou de condensateurs électrolytiques, agent de déshydratation, agent humectant et plastifiant, liquide de réfrigération. Dossier 2000, XXI, 2 Après ingestion orale, l’éthylène glycol est rapidement et totalement absorbé dans l’estomac et dans tout le tractus intestinal (38). Le Tmax est atteint en 1 à 2 heure(s). 61 Les demi-vies apparentes d'élimination - calculées selon une équation d’une cinétique de premier ordre par différents auteurs chez des cas isolés de sujets intoxiqués - varient entre 3 heures (46) et 8,4 heures (35). Physiopathologie La toxicité de l’éthylène glycol est principalement liée aux effets toxiques de ses métabolites oxydatifs d’origine hépatique : glycolaldéhyde, acide glycolique, acide glyoxylique en partie transformé en acide oxalique à l’origine de cristaux d’oxalate de calcium. Le Point sur Fomépizole (_) Schéma 1 : Métabolisme de l’éthylène glycol Dossier 2000, XXI, 2 62 Le Point sur Fomépizole Des cristaux d’hippurate peuvent également se former (16, 38). Ces métabolites sont à l'origine d'une acidose métabolique, de lésions tissulaires, notamment rénales, d'une hypocalcémie et de signes de dépression centrale. Les cristaux d’oxalate de calcium peuvent aussi se déposer dans d’autres organes comme le cerveau, le myocarde, le pancréas, les yeux. 1. Acidose métabolique L’hypocalcémie observée lors des intoxications aiguës par l'éthylène glycol est principalement attribuée à la précipitation cristalline d’oxalate de calcium (19, 38, 41). L’étiologie de l’acidose métabolique est longtemps restée incertaine en raison des difficultés de dosage des métabolites acides. Grâce à certaines techniques d’électrophorèse qui permettent une détection plus précise des acides organiques dans les liquides biologiques, et à la chromatographie liquide haute performance, les anions responsables ont pu être mis en évidence (28, 38) : glycolates, lactates, formiates. 3. Hypocalcémie Elle survient 12 à 36 heures après l’ingestion et peut être à l’origine d’une arythmie, d’une tétanie, voire de convulsions généralisées. 4. Toxicité des métabolites à fonction aldéhyde Les études chez les sujets intoxiqués ont montré que la presque totalité du trou anionique résulte de la concentration plasmatique anormale en glycolate. La saturation du métabolisme des glycolates, après ingestion de fortes doses d’éthylène glycol, explique leur accumulation et leur contribution importante à l’acidose métabolique (28, 29). Les métabolites à fonction aldéhyde de l'éthylène glycol inhibent la phosphorylation oxydative, le métabolisme du glucose (inhibition de la glycolyse et du cycle de Krebs, principaux producteurs d’ATP), la synthèse des protéines, la réplication de l’ADN et de l’ARN. Une hyperlactacidémie peut également être observée dans de rares cas. Son mécanisme serait multiple : - L’inhibition du cycle de Krebs, due à l’abaissement du rapport NAD/NADH,H+, conduit à la transformation accrue de pyruvate en lactate. L’hyperlactacidémie résultante pourrait secondairement participer à l’acidose métabolique (19, 23). Ils semblent être responsables des signes centraux de l’intoxication : dépression des centres respiratoires, du métabolisme de la sérotonine et altération des taux d’amines cérébrales. Cependant, les concentrations peu élevées de ces métabolites aldéhydiques limitent vraisemblablement l’importance de leur rôle toxique (34, 38). - Les glyoxylates inhibent eux aussi le cycle de Krebs, renforçant ainsi l’augmentation du taux de lactates (28). - D’autres causes d’hyperlactacidémie (éthylisme chronique ou aigu, hypotension, défaillance hémodynamique et convulsions) peuvent être présentes (29). La contribution des formiates à l’acidose métabolique est moins nette. L’acidose est donc métabolique à trou anionique augmenté par la présence d’acide glycolique. 2. Insuffisance rénale et lésions tissulaires L’insuffisance rénale observée dans les cas d’intoxication par l’éthylène glycol est en partie attribuée à la précipitation d’oxalate (un de ses métabolites) dans le rein sous forme de cristaux d’oxalate de calcium. Cependant, la pathogenèse de cette insuffisance rénale fait probablement intervenir d’autres facteurs, d’autant que seulement 1 à 2 % de l’éthylène glycol est retrouvé sous forme d’oxalate dans les urines (38, 41). L’insuffisance rénale peut d’ailleurs survenir avec peu ou pas de dépôt de cristaux, ce qui pourrait impliquer le rôle d’autres métabolites (glycolate ou glycolaldéhyde) (28, 38). Dossier 2000, XXI, 2 63 Symptomatologie des intoxications par l’éthylène glycol (16, 38, 47) 1. Signes cliniques Les signes cliniques apparaissent 1 à 12 heure(s) après l’ingestion d’éthylène glycol. Trois phases sont habituellement observées. - Phase 1 : Signes centraux et troubles gastro-intestinaux (30 minutes à 12 heures après ingestion) L’odeur de l’haleine est absente ou peu marquée. Il peut être observé des vertiges, une ébriété avec dysarthrie, un syndrome confusionnel, une ataxie, une agitation ou une torpeur, des convulsions. Les troubles gastro-intestinaux sont de type nausées, vomissements, douleurs abdominales. - Phase 2 : Atteinte cardio-pulmonaire (12 à 24 heures après ingestion) Le signe clinique principal est la polypnée, secondaire à l’acidose métabolique. Le Point sur Fomépizole Plus rarement, peuvent également survenir : une tachycardie, une tachypnée, une hypertension artérielle, voire une insuffisance cardiaque, un œdème pulmonaire (19). Des cristaux d’oxalate de calcium peuvent se déposer sur le parenchyme pulmonaire et vasculaire et dans le myocarde provoquant ainsi une décompensation cardio-pulmonaire brutale. - Phase 3 : Atteinte rénale (24 à 72 heures après ingestion) Elle se caractérise par une tubulopathie aiguë généralement anurique, associée ou non à l’excrétion d’oxalate de calcium. Elle s’accompagne d’oligurie, de douleurs lombaires, de protéinurie, d’augmentation de l'urée et de la créatinine plasmatiques, de la présence possible de cristaux d’oxalate de calcium ou d’hippurate dans les urines (19). Or la mise en route du traitement représente une urgence et l’attente des résultats analytiques ne doit en aucun cas le retarder car l’évolution clinique en dépend. En dehors du dosage de l’éthylène glycol, trois types d’examen permettent cependant d’orienter le diagnostic : l’équilibre acide-base (calcul du trou anionique), l’osmolalité mesurée (calcul du trou osmolaire) et la recherche de cristaux urinaires. 1. Éléments cliniques Le patient peut être asymptomatique ou paucisymptomatique alors que l’intoxication peut être potentiellement très grave. Le risque est donc de sous-estimer la gravité d’une intoxication par l’éthylène glycol en raison d’un tableau clinique peu symptomatique. 2. Complications Les complications de l’intoxication par l’éthylène glycol peuvent être : - cardio-pulmonaires : la survenue d’un œdème pulmonaire lié à une insuffisance cardiaque est une des causes de décès au 2ème ou 3ème jour de l’intoxication. - rénales - neurologiques : troubles de la conscience (coma), atteinte des nerfs crâniens apparaissant 6 à 18 jours après ingestion et pouvant persister au-delà (paralysie faciale, perte auditive, dysphagie, dysarthrie), manifestations neuropsychiatriques : hallucinations, convulsions, myoclonies. La guérison sans séquelle est possible si le traitement est entrepris précocement, ou l’intoxication bénigne. En cas d’intoxication massive et de diagnostic tardif, la mort survient le plus souvent par défaillance multiviscérale (décompensation cardio-respiratoire aiguë avec acidose sévère, insuffisance rénale aiguë, coma et convulsions). La dose létale pour un adulte de 70 kg correspond à l’ingestion d’environ 100 ml d’éthylène glycol. Chez les patients ayant survécu, les séquelles éventuelles seront d’ordre : - neurologique : instabilité, vertiges, - rénale : insuffisance rénale chronique. Le diagnostic peut parfois reposer sur l’anamnèse : l’interrogatoire de l’intoxiqué, quand son état le permet, et de ses proches ou témoins éventuels, peut permettre d’identifier la nature de l’intoxication. 2. Éléments biologiques Les signes biologiques comportent plusieurs éléments facilitant le diagnostic d’une intoxication par l’éthylène glycol. 2.1. Trou anionique Le trou anionique est composé des anions non dosés normalement dans l’ionogramme plasmatique. Il est constitué des protéines, des corps cétoniques, des anions sulfate, phosphate, lactate et pyruvate et plus accessoirement oxalate et citrate. Le trou anionique (TA) est calculé comme suit : TA = (Na+ + K+) - (HCO3 + Cl-) La valeur du trou anionique est normalement inférieure à 17 mmol/l, réparties entre protéines et acides organiques. Diagnostic des intoxications par l’éthylène glycol Le diagnostic de certitude d’une intoxication par l’éthylène glycol repose sur les résultats du dosage de l’éthylène glycol, dont peu de services cliniques peuvent disposer en moins de 24 heures. Dossier 2000, XXI, 2 Les signes cliniques associés à l’intoxication par l’éthylène glycol (nausées, vomissements, dépression centrale) sont peu spécifiques et communs à ceux observés avec d’autres toxiques. L’haleine du patient est généralement inodore (23). 64 Le trou anionique peut être augmenté par accumulation d’acides non dosés d’origine exogène (exemple : acide acétylsalicylique) ou endogène (sulfates et phosphates en cas d’insuffisance rénale aiguë, corps cétoniques en cas d’acidocétose diabétique, par exemples). Un trou anionique élevé témoigne d’une acidose métabolique due à l’accumulation des métabolites acides. Le Point sur Fomépizole 2.2. Trou osmolaire élevé Le trou osmolaire (TO) est la différence entre l’osmolalité sérique mesurée (OM) et l’osmolalité sérique calculée à partir des valeurs biologiques du patient (OC). À l’état normal, le sodium, le glucose et l’urée déterminent l’osmolalité du sérum selon la formule : Cependant, la forme dihydratée peut se transformer en forme monohydratée. Par ailleurs, la présence de cristaux dans le sédiment urinaire n’est pas constante au cours d’une intoxication aiguë par l’éthylène glycol (19). OC = 2Na + urée + glucose (unités SI). 2.6. Conclusion Une augmentation du TO indique la présence d’un alcool (éthanol, méthanol) ou d’un glycol (éthylène glycol), substances caractérisées par un faible poids moléculaire et présentes à des concentrations molaires élevées. Un trou osmolaire supérieur à 15 mOsm/kg d'eau, associé à un trou anionique, doit faire penser à une intoxication par un alcool ou un glycol. Attention : pour le calcul du trou osmolaire, l'osmolalité plasmatique doit être mesurée par la méthode du «delta cryoscopique du plasma». La méthode par mesure de la pression de vapeur ne doit pas être utilisée, car elle ne permet pas de détecter les alcools volatils. 3. Éléments toxicologiques Un trou osmolaire élevé n’est pas très spécifique car il se rencontre également en cas d’acidose lactique, d’acidocétose, d’insuffisance rénale chronique. Par ailleurs, l’ingestion d’alcool entraîne une augmentation significative du trou osmolaire. Une éthanolémie de 1 g/l correspond à un trou osmolaire de 24 mOsm/kg d'eau, tandis qu’une concentration sanguine d’éthylène glycol de 1 g/l équivaut à un trou osmolaire de 17 mOsm/kg d'eau. Il existe donc une relation linéaire entre la concentration d’éthylène glycol et le trou osmolaire corrigé de la présence d’éthanol ou d’autres alcools (28). 2.3. Hyperglycémie et hyperleucocytose Une hyperglycémie et une hyperleucocytose sont observées dans les formes graves, traduisant l’existence d’une stimulation adrénergique. 2.4. Hypocalcémie L’intoxication par l’éthylène glycol peut s’accompagner d’une hypocalcémie. Le dosage sanguin et urinaire de l’éthylène glycol constitue, en cas d’intoxication, le diagnostic de certitude. Il s’effectue préférentiellement par chromatographie en phase gazeuse (sang et urine) avec détection par ionisation de flamme (16, 28, 38, 48). Les méthodes à injection directe sont en général peu sensibles et difficilement reproductibles (12). Cependant, en 1993 a été mis au point une méthode rapide et précise d’identification de l’éthylène glycol dans le sérum et l’urine, permettant l’injection directe du liquide biologique dans le chromatographe (1, 34). La chromatographie en phase gazeuse des dérivés boronates est actuellement la meilleure méthode ; elle consiste en une dérivation de l’éthylène glycol en ester phénylborique (3, 36, 37). Certaines techniques d’électrophorèse (28) et le couplage chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (5, 25) sont des méthodes efficaces, mais rarement disponibles. La méthode enzymatique par l’alcool déshydrogénase est peu spécifique (38). Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients intoxiqués vont jusqu’à 7 g/l (38). Des cas d’intoxications non mortelles ont été décrits pour des concentrations allant jusqu’à 6,5 g/l (23). 2.5. Cristaux d’oxalate de calcium dans les urines La présence de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines - en particulier des cristaux de sel dihydraté ("weddelite") -, est caractéristique d’une calciurie excessive ou d’une intoxication par l’éthylène glycol. Les cristaux de sel monohydraté en forme de prisme ("whewellite") sont eux des dérivés stables retrouvés normalement dans les conditions physiologiques (23). Dossier 2000, XXI, 2 65 Traitement des intoxications par l’éthylène glycol (16, 38) Un traitement doit être instauré devant toute suspicion d’intoxication par l’éthylène glycol, le plus précocement possible, même en l’absence de signes de toxicité. Il repose sur des mesures symptomatiques et sur l'administration d'un antidote. Le Point sur Fomépizole Deux antidotes sont disponibles : l'éthanol, le plus ancien, mais ne bénéficiant pas d'une indication officielle, et le fomépizole, qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans cette indication en mai 1999. 3.1. Éthanol Leur utilisation permet le plus souvent d’éviter l’hémodialyse, qui reste la mesure nécessaire en cas d’insuffisance rénale aiguë anurique ou d’acidose métabolique sévère. La rapidité de la mise en route du traitement antidote est un facteur essentiel de bon pronostic. De fortes doses sont nécessaires ce qui entraîne des effets neurologiques indésirables. L’alcoolémie efficace est comprise entre 1 et 1,5 g/l. Il est nécessaire d’ajuster fréquemment la posologie en fonction de l’éthanolémie qui doit être mesurée très régulièrement, en raison d’une grande variabilité inter-, voire intra-individuelle. 1. Traitement symptomatique Le traitement symptomatique d’une intoxication par l’éthylène glycol consiste en : - une intubation et une ventilation assistée, si le sujet présente des troubles de la conscience, - une correction de l’acidose métabolique par alcalinisation (solution de bicarbonate de sodium), L'éthanol fut durant plusieurs décennies, le seul antidote utilisé dans l’intoxication par l’éthylène glycol bien qu’il présente de nombreux inconvénients (28). Une administration en perfusion continue est indispensable en raison de l’élimination rapide de l’éthanol. Les difficultés de maniement de l’éthanol conduisent souvent à recourir à l’hémodialyse. En France, il n’existe pas de spécialité pharmaceutique d’éthanol ayant une AMM dans cette indication. - une correction des pertes hydriques liées à la diurèse osmotique, 3.2. Fomépizole - une correction d’une éventuelle hypocalcémie symptomatique (tétanie, convulsions) ; la correction d’une hypocalcémie non symptomatique risque d’aggraver les lésions en provoquant la précipitation d’oxalate de calcium, Le fomépizole a été utilisé pour la première fois en 1981, à l’hôpital Fernand Widal à Paris, pour traiter un patient intoxiqué par l’éthylène glycol. - un traitement des convulsions : benzodiazépine ou barbiturique injectable, - un traitement de la dépression respiratoire et du choc cardiaque. 2. Traitement évacuateur En cas d’intoxication par l’éthylène glycol, il faut pratiquer un lavage gastrique précoce (dans les deux premières heures suivant l’ingestion). Les vomissements provoqués sur place sont proscrits car trop dangereux. L’administration de charbon activé est inefficace. Son mécanisme d’action est le même que celui de l'éthanol c’est-à-dire l’inhibition de l’alcool déshydrogénase (ADH) hépatique. Cependant, le fomépizole, à la différence de l’éthanol, ne constitue pas un substrat de l’ADH. En France, il a été disponible auprès de la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, sous le statut de préparation hospitalière, durant plus de 10 ans. Il a acquis depuis mai 1999 le statut de spécialité pharmaceutique sous le nom de Fomépizole AP-HP. Aux USA, il a le statut de médicament orphelin. 4. Traitement épurateur L’épuration de l’éthylène glycol peut être obtenue par hémodialyse ou dialyse péritonéale qui permet d’épurer l’éthylène glycol et ses métabolites, et de corriger l’acidose. 3. Administration d'un antidote Le principe de l'administration d'un antidote dans le traitement des intoxications aiguës par l'éthylène glycol repose sur l'inhibition du métabolisme de l'éthylène glycol. 5. Autres traitements Les antidotes utilisés, l'éthanol ou le fomépizole, inhibent la formation de métabolites toxiques de l'éthylène glycol, lequel est alors éliminé sous forme inchangée, majoritairement par voie urinaire. L’adjonction de thiamine et de pyridoxine a été préconisée pour accélérer la transformation du glyoxylate en métabolites non toxiques (22, 38). Cependant, leur efficacité n’est pas prouvée. En pratique, leur intérêt se limite à la prévention de l’encéphalopathie chez l’alcoolique chronique. Dossier 2000, XXI, 2 66 Le Point sur Fomépizole FOMÉPIZOLE 4. Mutagenèse Le test d'Ames sur cinq souches bactériennes, le test de mutation sur cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau in vivo chez la souris ont été réalisés sur le sulfate de fomépizole. Leurs résultats sont négatifs (49). Renseignements généraux et galéniques Tableau I Renseignements physicochimiques Pharmacocinétique Tableau II La spécialité Fomépizole AP-HP est destinée à la voie intraveineuse. 1. Absorption Toxicologie 1. Toxicité aiguë Les DL 50 du fomépizole chez le rat et la souris sont voisines pour les deux espèces (44) : - par voie orale : 534 mg/kg chez le rat et 640 mg/kg chez la souris, - par voie intraveineuse : 312 mg/kg chez les deux espèces. 2. Toxicité subaiguë et chronique Le fomépizole a fait l'objet de trois études de toxicité subaiguë par voie orale chez des rongeurs et chez le chien (10, 42, 44), une étude de toxicité subaiguë par voie intra-musculaire chez le singe (9) et quatre études de toxicité chronique par voie orale chez le rat (8, 9, 39, 40). Ces études ne montrent pas de toxicité particulière du fomépizole, sur le plan clinique, biochimique ou hématologique. L’absorption orale du fomépizole est rapide. Une étude réalisée chez 22 volontaires sains, âgés de 20 à 40 ans, confirme que pour des doses de 10, 20, 50 ou 100 mg/kg, le Tmax pour l’obtention du pic de concentration plasmatique est compris entre 0,5 et 2 heures (31). Une étude a comparé chez 5 volontaires sains les concentrations plasmatiques obtenues après administration d’une dose identique de fomépizole par voie orale et par voie intraveineuse. Les concentrations plasmatiques sont similaires pour les deux voies, à partir de 15 minutes après l’administration du fomépizole, jusqu’à son élimination, environ 25 heures après (43). 2. Distribution Le volume de distribution moyen, après une dose unique de fomépizole de 5 mg/kg en perfusion intraveineuse, est de 0,74 l/kg (33). 3. Tératogenèse 3. Métabolisme La toxicité du fomépizole sur la reproduction n'a pas été étudiée. Cependant, le fomépizole a été utilisé au cours de trois études expérimentales relatives à la toxicité embryofœtale et périnatale chez le rongeur (14, 15, 24). Dans l'une de ces études, réalisée chez la souris, l'administration d'une dose de 100 mg/kg de fomépizole par voie intrapéritonéale, au 11ème jour de gestation, a induit des effets embryotoxiques - augmentation du taux de résorption des fœtus -, et des effets tératogènes - augmentation du taux de malformations des membres antérieurs - (15). D'autres études apparaissent nécessaires pour une réelle évaluation du risque pour le fœtus. En l'état actuel des connaissances, les mentions légales indiquent que l’utilisation du fomépizole pendant la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire. Le fomépizole est fortement métabolisé. Les métabolites qui ont pu être identifiés se sont révélés inactifs in vitro. Il est oxydé en 4-hydroxyméthylpyrazole, puis en 4-carboxypyrazole, son principal métabolite retrouvé dans les urines. Ce dernier n’a pas d’effet inhibiteur in vitro sur l’activité de l’alcool déshydrogénase humaine. Dossier 2000, XXI, 2 67 Le métabolisme du fomépizole semble se faire par le biais du cytochrome P-450. Un autre système enzymatique serait mis en jeu pour des concentrations très élevées. La voie métabolique constitue une voie quantitativement importante d’élimination du fomépizole de l’organisme. Le pourcentage de fomépizole excrété dans l’urine sous forme inchangée n’est que de 2 à 3 % (31, 33). Le Point sur Fomépizole Tableau I : Renseignements généraux et galéniques Nom de spécialité en France FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion. DCI Fomépizole (pour la base). Classe pharmacothérapeutique Code ATC Antidote. rattachée à la classe VO 3 AB. Forme pharmaceutique Solution à diluer pour perfusion. Dosage 5 mg/ml. Composition unitaire Fomépizole : 100 mg (sous forme de sulfate de fomépizole : 159,7 mg). Chlorure de sodium : 138,0 mg. Eau pour préparations injectables qsp 20 ml. Présentation Ampoules une pointe autocassable, en verre incolore de type I, d'un volume de 20 ml, conditionnée en boîte de 5 ampoules. Spécialités à l'étranger ANTIZOLTM injection, Orphan Medical, Inc.® USA, depuis 12/1997. Royaume-Uni, depuis 1999. Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Réservé à l'usage hospitalier. Conservation 15 à 25 °C et à l'abri de la lumière : 2 ans. Après dilution dans 250 ml de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 %, la solution est stable sur une période de 24 heures, à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de la lumière. Péremption 2 ans. Numéro d'AMM 562 023.3 Code UCD 9214033 Titulaire de l'AMM Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 3, av. Victoria - 75100 Paris R.P. Fabricant et exploitant : Pharmacie Centrale des Hôpitaux 7, rue du Fer à Moulin - BP 09 - 75221 - Paris Cedex 05 Téléphone : 01 46 69 15 90 Télécopie : 01 46 69 15 29 Dossier 2000, XXI, 2 68 Le Point sur Fomépizole Tableau II : Renseignements physicochimiques Synonyme 4-MP Dénomination chimique 4-méthylpyrazole Sel utilisé : sulfate neutre de 4-méthylpyrazole Formule brute C4H6N2 Sulfate de fomépizole : C8H14N4O4S Formule développée H H N N Sulfate de fomépizole : H3 C Masse relative 2- SO4 2 82,10 g/mole Sulfate de fomépizole : 262,30 g/mole Numéro CAS Fomépizole : 7554-65-6 Caractères organoleptiques Le sulfate de fomépizole se présente sous forme d'une fine poudre cristalline de couleur blanche. Solubilité Le sulfate de fomépizole est facilement soluble dans l'eau. Point de fusion Le point de fusion du sulfate de fomépizole déterminé par la méthode au tube capillaire est compris entre 165 et 174 °C. pKa La forme protonée du fomépizole est un acide de pKa = 2,6. pH Le pH du FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion est compris entre 2,20 et 2,55 à 25 °C. Osmolalité L'osmolalité du FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion est comprise entre 275 et 305 mOsmol/kg d'eau. Dossier 2000, XXI, 2 69 Le Point sur Fomépizole 4. Élimination Son utilisation s’est développée dans certains centres hospitaliers, tandis que d’autres continuent à utiliser l’éthanol. L’élimination plasmatique du fomépizole suit une cinétique de type Michaelis-Menten. La cinétique d’élimination est non linéaire et saturable pour des doses administrées de 7 à 20 mg/kg (31, 43). Elle serait linéaire pour des doses plus faibles (17).La vitesse d’élimination plasmatique du fomépizole, après une dose de 10 mg/kg ou 20 mg/kg, est respectivement de 3,7.10-3 mmol.l-1.h-1 et 5,0.10-3 mmol.l-1.h-1. 5. Dialysance du fomépizole La clairance moyenne d’hémodialyse du sulfate de fomépizole, mesurée chez cinq patients intoxiqués hémodialysés, a été comprise entre 0,41 et 1,15 mg/kg/heure (exprimé en fomépizole) (20, 36, 37). L'évaluation de l'efficacité du fomépizole dans le traitement des intoxications aiguës par l'éthylène glycol repose uniquement sur des rapports de cas et sur des études non contrôlées. Aucune étude comparative avec l'éthanol n’a été menée. Des arguments pharmacologiques existent en faveur de l'utilisation du fomépizole en cas d’intoxication par l’éthylène glycol, notamment son effet inhibiteur très puissant sur l’ADH et sa vitesse d’élimination plus lente que celle de l'éthanol. Des études cliniques sont nécessaires pour confirmer la supériorité du fomépizole en clinique, notamment sur le plan de la tolérance et du recours nécessaire à l'hémodialyse. 2. Évaluation de l'efficacité clinique Mécanisme d'action La toxicité aiguë de l’éthylène glycol est liée à sa transformation dans l’organisme en métabolites toxiques. La première étape est sous la dépendance de l’alcool déshydrogénase (ADH). L’ADH est une enzyme saturable et non spécifique qui accepte différents substrats, tels que l’éthanol et d’autres alcools à chaîne aliphatique, des dérivés monohalogénés de l’éthanol, le méthanol, l’éthylène glycol et d’autres diols. Le fomépizole agit par inhibition compétitive de l’alcool déshydrogénase hépatique en formant avec l’ADH et son coenzyme NAD+ (nicotinamide-adénine-dinucléotide) un complexe tertiaire qui se dissocie très lentement (7). L’action inhibitrice du fomépizole sur l’activité de l’ADH a été démontrée in vitro et in vivo chez l’animal et chez l’homme. En présence de fomépizole, le métabolisme de l'éthylène glycol est donc inhibé. Son élimination est alors ralentie mais se fait sous forme inchangée, par voie urinaire principalement. Si des études existent (13, 45), aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé. Par ailleurs, aucune étude comparative avec l'éthanol n’a été menée. En France, une étude rétrospective a été faite chez 26 patients. Les cas d’intoxication par l’éthylène glycol traités par le sulfate de fomépizole sont aujourd’hui nombreux. Parmi eux, huit cas publiés (6, 18, 26, 27, 36, 37) sont analysés ci-dessous. Il s’agit de 6 adultes âgés de 24 à 54 ans et de 2 enfants de 22 mois et de 4 ans, le rapport femme/homme étant de 2 femmes/6 hommes. L'évolution a été favorable, sans séquelles pour 6 patients. Un patient éthylique chronique est décédé 48 heures après l’hospitalisation malgré deux séances de dialyse, dans un tableau de défaillance multiviscérale avec coagulation intravasculaire disséminée. L’évolution n’est pas renseignée pour un patient. 3. Étude clinique rétrospective française L'étude clinique rétrospective française, étude unicentrique, a porté sur tous les patients intoxiqués par l'éthylène glycol et traités par le sulfate de fomépizole au sein du Service de Réanimation Toxicologique de l'hôpital Fernand Widal à Paris entre 1981 et 1995, soit au total 26 cas (49). Pharmacologie clinique 1. Généralités 3.1. Méthodologie La seule indication thérapeutique validée par l'AMM, en France comme aux USA, est le traitement de l'intoxication aiguë par l'éthylène glycol. Le fomépizole est également proposé dans le traitement de l'intoxication aiguë par le méthanol, mais cette utilisation est actuellement moins documentée et ne sera pas abordée dans cet article. Dossier 2000, XXI, 2 70 Étude rétrospective chez 26 patients. 3.2. Posologies administrées (schéma recommandé) Sulfate de fomépizole : - dose de charge comprise entre 10 et 15 mg/kg, - suivie des doses d'entretien toutes les 12 heures. Le Point sur Fomépizole Le nombre total de doses administrées a été compris entre 1 et 11, avec une moyenne de 3,1 doses. La voie orale a été utilisée chez 10 patients sur 26 et la voie IV chez 15 patients ; 1 patient a bénéficié des deux voies. * Négativation des taux sanguins d’éthylène glycol Les concentrations sanguines d’éthylène glycol sont indétectables au troisième jour chez 60 % des patients. * Durée d’hospitalisation 3.3. Inclusion Patients intoxiqués par l'éthylène glycol. 3.4. Exclusion : non renseigné. 3.5. Évaluation * Critères cliniques : absence d’aggravation des symptômes neurologiques, La durée d’hospitalisation des patients apparaît corrélée au délai de leur prise en charge ; elle est trois fois supérieure lorsque le patient est traité par le sulfate de fomépizole plus de 12 heures après la prise du toxique. Il est donc primordial de rechercher par l’anamnèse, l’existence possible d’une intoxication par l’éthylène glycol et de reconnaître les signes cliniques et biologiques pouvant l’accompagner. 3.7. Modifications des constantes biologiques Remarque : la préservation de la fonction rénale chez les patients non dialysés est évaluée par le maintien de la diurèse. * Critères biologiques et toxicologiques : - normalisation du trou anionique et de la créatininémie, - négativation des taux sanguins d’éthylène glycol, - normalisation du pH et des bicarbonates. * Éosinophilie chez deux patients dont un cas contemporain d’une angine traitée par antibiotiques. 3.6. Résultats L’évolution clinique a été favorable chez 25 des 26 patients traités. * Diurèse — Patients ne présentant pas d’insuffisance rénale à l’admission : absence d’aggravation et maintien de la diurèse ; un patient a été hémodialysé en raison d'une concentration plasmatique d'éthylène glycol à l'admission de 8 g/l. — Patients présentant des signes d’insuffisance rénale à l’admission (n = 5) : . 2 ont reçu du furosémide ("diurèse forcée"), . 3 seulement ont été hémodialysés (1 à 8 séances). 3.8. Tolérance * Troubles digestifs : nausées, vomissements (2 patients). * Troubles locaux : veinite (1 patient), douleur au point d’injection. * Troubles allergiques : prurit, urticaire (1 patient pour lequel ces manifestations ont disparu malgré la poursuite du traitement). 4. Étude prospective américaine (13) 4.1. Méthodologie * Mortalité Un patient, poly-intoxiqué et présentant une défaillance cardio-vasculaire lors de son admission, est décédé 33 heures après. Il avait reçu une dose unique de sulfate de fomépizole, administrée très tardivement après ingestion du toxique (délai de prise en charge supérieur à 30 heures). * Trou anionique Le trou anionique est redevenu normal au troisième jour chez 81 % de l’ensemble des patients et chez 100 % des patients ne présentant pas de signes d’insuffisance rénale aiguë à l’admission. Dossier 2000, XXI, 2 * Augmentation transitoire des transaminases chez deux patients dont un présentait des taux anormalement élevés lors de son admission ; en outre, chez ces deux patients, les CPK sanguins étaient anormalement élevés lors du bilan d’admission, ce qui suggère une rhabdomyolyse préalablement au traitement. 71 Étude prospective. 19 patients, âgés au moins de 12 ans. 4.2. Posologie - Voie IV - Dose de charge : 15 mg/kg, suivi d’une dose de 10 mg/kg toutes les 12 heures pendant 48 heures. - Puis augmentation à 15 mg/kg toutes les 12 heures. Le Point sur Fomépizole Le traitement par le fomépizole est continué jusqu’à l’obtention d’une concentration d’éthylène glycol inférieure 20 mg/dl. L’hémodialyse est entreprise sur 17 patients après l’administration de la dose de charge. 1. Effets cliniques - Parmi les cas de patients traités par le sulfate de fomépizole publiés dans la littérature, aucun effet indésirable clinique n’a été rapporté. - Cf études rétrospective et prospective. 4.3. Inclusion Patients intoxiqués par l'éthylène glycol. La concentration plasmatique d’éthylène glycol est ≥ 20 mg/dl (3,2 mmol/l). 15/19 patients ont une acidose initiale. 4.4. Exclusion : non renseigné. 2. Modifications des constantes biologiques - Des valeurs anormalement élevées des transaminases, principalement des ALAT, ont été observées lors d'une étude en double aveugle contre placebo chez 21 volontaires sains recevant 8 doses orales de fomépizole (32). Cet effet a été réversible en moins de deux semaines. - Cf étude rétrospective. 4.5. Évaluation - Survie, effets indésirables. - Concentrations plasmatiques en glycolate, en bicarbonate, pH artériel. 4.6. Résultats - Survie : 18 patients. - 1 décès par acidose. 3. Surdosage Une étude de tolérance sur le fomépizole réalisée chez des volontaires sains a montré qu'une dose per os de 100 mg/kg provoque des vertiges, une sensation d’ébriété, des nausées, des maux de tête et des perturbations visuelles et du langage débutant peu après la prise de fomépizole et pouvant se prolonger jusqu’à 30 heures (30). 4.7. Effets indésirables Renseignements thérapeutiques (AMM) * Bradycardie : 1 cas, 1. Indication * Convulsions : 2 cas, * Céphalées : 2 cas. Le fomépizole est indiqué pour traiter toute suspicion d'intoxication aiguë par l'éthylène glycol. Le pronostic de cette intoxication dépend de la quantité de toxique ingérée par le patient. Effets indésirables Les effets indésirables observés lors de l'administration de fomépizole ont été peu fréquents, modérés et transitoires. Un doute subsiste sur le risque d'hépatotoxicité : de rares cas d'augmentation des transaminases hépatiques ont été rapportés, réversibles et sans conséquence clinique. L'apparition de manifestations allergiques reste également à surveiller. De fortes doses (50 à 100 mg/kg) peuvent entraîner des troubles de la vision et du langage (étude chez le volontaire sain). Des risques d'étourdissement et de vertiges existent aux doses thérapeutiques. Dossier 2000, XXI, 2 72 Les doses d'entretien seront adaptées en fonction du résultat du dosage d’éthylène glycol plasmatique. Le pronostic dépend également, de façon essentielle, du délai de mise en route du traitement antidote. C'est pourquoi il est indispensable d’administrer l’antidote devant toute suspicion d’intoxication par l’éthylène glycol, le plus précocément possible, même en l’absence de signes de toxicité. 2. Posologie 2.1. Chez le patient ayant une fonction rénale normale Le Fomépizole AP-HP est administré toutes les 12 heures, après une dose de charge de 15 mg/kg, et jusqu’à ce que la concentration plasmatique d’éthylène glycol devienne inférieure à 0,1 g/l et qu’il n’existe plus d’acidose métabolique. Le Point sur Fomépizole Les doses d’entretien sont fixées en fonction du résultat du dosage d’éthylène glycol plasmatique, selon le schéma rapporté dans le tableau III. 4. Contre-indications Le Fomépizole AP-HP est contre-indiqué en cas d'allergie aux dérivés pyrazolés. Une hydratation suffisante (orale, accessoirement veineuse) est nécessaire pour favoriser une clairance urinaire élevée de l’éthylène glycol non métabolisé. 2.2. Chez le patient ayant une insuffisance oligo-anurique Si l’hémodialyse s’avère nécessaire, le Fomépizole AP-HP doit être administré sous forme d’une dose de charge de 15 mg/kg puis d’une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l’hémodialyse. 3. Mode d'administration Le Fomépizole AP-HP doit être dilué dans 250 ml de solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 % et administré par voie intraveineuse lente en 45 minutes. Il ne doit pas être administré non dilué ou en bolus. Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée ; toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C et à l’abri de la lumière. (Remarque : le fomépizole peut être administré per os, avec une efficacité comparable (49). 5. Précautions d'emploi et surveillance du traitement - Surveillance de la survenue de réactions allergiques. L'apparition de manifestations allergiques majeures doit conduire à l'arrêt immédiat du traitement, en l'absence d'une autre cause établie. - Dosage des transaminases hépatiques (aminotransférases) pendant le mois suivant le traitement. Surveillance particulièrement attentive en cas d'insuffisance hépatique préexistante. - Numération et formule sanguine pendant le mois suivant le traitement à la recherche d'une éventuelle éosinophilie. - En raison des risques d'étourdissements et de vertiges, il faut déconseiller aux patients de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines durant les premiers jours qui suivent l'arrêt du traitement. 6. Grossesse L'utilisation du fomépizole pendant la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire. Tableau III : Schéma posologique du sulfate de fomépizole Éthylène glycol plasmatique g/l mmol/l ≥6 96 Fomépizole mg/kg dose de charge 2ème dose T + 12 h 3ème dose T + 24 h 4ème dose T + 36 h 5ème dose T + 48 h 15 10 10 10 7,5 de 3 à 5,9 de 48 à 95,9 15 10 10 10 de 1,5 à 2,9 de 24 à 47,9 15 10 10 7,5 de 0,75 à 1,4 de 12 à 23,9 15 10 7,5 de 0,35 à 0,74 de 5,6 à 11,9 15 7,5 de 0,1 à 0,34 1,6 à 5,5 15 15 10 7,5 Dossier 2000, XXI, 2 73 7,5 6ème dose T + 60 h 15 10 7,5 5 10 10 5 15 10 7,5 10 10 15 10 10 7,5 Le Point sur Fomépizole 7. Effets indésirables Le résumé des caractéristiques du produit mentionne les effets indésirables suivants : - étourdissements, vertiges, sensations d'ébriété, céphalées, - nausées, vomissements, - douleur au point d'injection, veinite, - prurit, éruption cutanée, - modifications des constantes biologiques : augmentation des transaminases, éosinophilie. 8. Durée du traitement Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que la concentration plasmatique d’éthylène glycol devienne inférieure à 0,1 g/l et qu’il n’existe plus d’acidose métabolique. Le suivi de l’efficacité du traitement est assuré par l’évolution : - des symptômes cliniques : neurologiques et rénaux, - des paramètres biologiques : trou anionique, créatininémie, acidose. Le bilan biologique est réalisé à l’admission, puis toutes les 8 à 12 heures. 9. Surdosage Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pour des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain (30). En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, la mise en place d'une hémodialyse peut être envisagée en fonction des effets observés. 10. Compatibilités physicochimiques Les études de compatibilité n’ayant pas été réalisées, le Fomépizole AP-HP ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception des solutions permettant sa dilution. Des différences existent sur la plan pharmacologique : - Le fomépizole, à la différence de l’éthanol, n’est pas un substrat de l’ADH. - Le fomépizole est un très puissant inhibiteur de l’ADH : une concentration de 0,2 µmol.l-1 de fomépizole inhibe in vitro 50 % de l’activité de l’ADH humaine vis à vis de l’éthanol. - La vitesse d’élimination plasmatique du fomépizole est plus lente que celle de l'éthanol. La vitesse d’élimination plasmatique du fomépizole, après une dose de 10 mg/kg ou 20 mg/kg, est respectivement de 3,7.10-3 mmol.l-1.h-1 et 5,0.10-3 mmol-3 mmol.l-1.h-1 (31). La vitesse moyenne d’élimination plasmatique de l’éthanol, après une dose de 0,6 g/kg, est de 4,0 mmol.l-1.h-1. De ce fait, le maniement du fomépizole apparaît plus simple car administrable de façon discontinue (une dose toutes les 12 heures) tandis que l'éthanol est recommandé en perfusion continue. - Le protocole posologique du traitement par l’éthanol par voie IV varie selon trois critères : le patient est consommateur d’alcool ou non, l’éthanol est associé ou non à une hémodialyse, la solution d’alcool utilisée est à 10 %, 40 % ou 95 % (50). Ainsi, avec une solution à 10 %, la dose de charge est de 10 ml/kg et la dose d’entretien entre 1 et 2 ml/kg/h. Le but à obtenir est de toute façon une éthanolémie entre 1 et 1,2g/l. - Une des limites de l'utilisation de l'éthanol est sa toxicité neurologique. Le fomépizole pourrait être intéressant sur ce point. Par ailleurs, des auteurs ont souligné dans un article récent que le traitement par fomépizole ne nécessite pas en général un recours à l'hémodialyse (11). Il n'est cependant pas possible de mener cette comparaison plus loin faute d'études cliniques comparatives. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES Conclusion/comparaison avec l’éthanol Aucune étude comparative avec l'éthanol n’a été menée, ni en France, ni à l'étranger, en raison probablement de la rareté des intoxications par l'éthylène glycol. Dossier 2000, XXI, 2 La métabolisation de l’éthylène glycol fait intervenir l’alcool déshydrogénase. L’éthanol est un substrat de l’alcool déshydrogénase ; il entre en compétition avec l’éthylène glycol au niveau de cette enzyme. Le sulfate de fomépizole est un inhibiteur compétitif de l’alcool déshydrogénase hépatique. Éthanol et fomépizole sont donc des antidotes en cas d’intoxication par l’éthylène glycol. 74 1 - Aarstad k, Dale O, Aakervik et al. A rapid gas chromatographic method for determination of ethylene glycol in serum and urine. J Anal Toxicol 1993 ; 17 : 218-21. Le Point sur Fomépizole 2 - Anonyme. Ethylène glycol, fiche toxicologique n°5, INRS 1988, 4p. 3 - Balikova M, Kohlicek J. Rapid determination of ethylene glycol at toxic levels in serum and urine. J Chromatogr 1988 ; 434 : 469-74. 4 - Baud FJ, Bismuth C, Garnier R et al. 4-methylpyrazole may be an alternative to ethanol therapy for ethylene glycol intoxication in man. Clin Tox 1986-87 ; 24 : 463-83. 5 - Baud FJ, Galliot M, Astier A et al. Treatment of ethylene glycol poisoning with intravenous 4-methylpyrazole. N Engl J Med 1988 ; 319 : 97-100. 6 - Bazire C. Le 4-méthylpyrazole dans le traitement de l’intoxication par l’éthylène glycol [thèse]. Université de Paris V, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques 1996. 7 - Blomstrand R, Ostling-Winstzell H, Löf A et al. Pyrazoles as inhibitors of alcohol oxidation and as important tools in alcohol research : an approach to therapy against methanol poisoning. Proc Natl Acad Sci USA 1979 ; 76 : 3499-503. 8 - Blomstrand R, Ellin A, Löf A. Biological effects and metabolic interactions after chronic and acute administration of 4-methylpyrazole and ethanol to rats. Arch Biochem Biophys 1980 ; 199 : 591-605. 9 - Blomstrand R, Ingemansson SO, Jensen M et al. Normal electro-retinogram and no toxicity signs after chronic and acute administration of 4-methylpyrazole to the Cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) – a possible new treatment of methanol poisoning. Drug Alcohol Depend 1984 ; 13 : 9-20. 10 - Bodin NO, Hansson E, Hellström U et al. Four weeks toxicity study in dogs with methylpyrazole. Report n° T 94, AB Astra, Södertälje, Sweden, 1969. 11 - Borron SW, Megarbane B, Baud FJ. Fomepizole in treatment of uncomplicated ethylene glycol poisoning. Lancet 1999 ; 354 : 831. 12 - Bost RO, Sunshine I. Ethylene glycol analysis by gas chromatography. J Anal Toxicol 1980 ; 4 : 102-3. 13 - Brent J, McMartin K, Phillips S et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999 ; 340 : 832-8. 14 - Chen WJA, Macalhany RE, West JR. 4-methylpyrazole, an alcohol deshydrogenase inhibitor, exacerbates alcoolinduced microencephaly during the brain growth spurt. Alcohol 1995 ; 12 : 351-5. 15 - Collins MD, Eckoff C, Chahoud I et al. 4-methylpyrazole partially ameliorated by the teratogenicity of retinol and reduced the metabolic formation of all-trans-retinoic acid in the mouse. Arch Toxicol 1992 ; 66 : 652-9. Dossier 2000, XXI, 2 75 16 - Coudore F, Lamaison D, Lavarenne J. Toxicologie du méthanol et de l’éthylène glycol. Lyon Pharm 1997 ; 48 (7) : 343-53. 17 - Dang Vu B, Crouzier C, Hubert I et al. Étude analytique et pharmacocinétique du 4-méthylpyrazole, nouvel antidote pour le traitement de l’intoxication à l’éthylène glycol. Ann Fals Exp Chim 1992 ; 85 : 99-110. 18 - Divanon F, Leroyer R, Le Prince MC et al. A propos d’une intoxication par l’éthylène glycol. J Pharm Clin 1997 ; 16 : 177-82. 19 - Ellenhorn MJ. Ethylene glycol, diagnosis and treatment of human poisoning. In : Ellenhorn MJ, Barceloux D. Medical Toxicology, New York : Elsevier ; 1988. p 805-9. 20 - Faessel H, Houze P, Baud FJ et al. 4-Methylpyrazole monitoring during haemodialysis in ethylene intoxicated patients. Europ J Clin Pharmacol 1995 ; 49 : 211-3. 21 - Frejaville JP, Christophorov B, Bismuth C et al. Ethylène glycol. Toxicologie clinique et analytique. 2e ed. Paris : Flammarion ; 1975. p. 164-9. 22 - Gabow PA, Clay K, Sullivan JB et al. Organic acids in ethylene glycol intoxication. Ann Int Med 1986 ; 105 : 16-20. 23 - Gaillard Y, Auboyer C, Guy C et al. Schéma d’un arbre décisionnel à propos d’une intoxication aiguë par l’éthylène glycol. Lyon Pharm 1993 ; 44 : 259-63. 24 - Giknis ML, Damjanov I. The effects of pyrazole and its derivatives on the transplacental embryotoxicity of ethanol. Teratology 1982 ; 25 : 43A-4A. 25 - Harger RN, Forney RB. A simple method for detecting and estimating ethylene glycol in body materials ; analytical results in 6 fatal cases. J Forensic Sci 1959 ; 4 : 136-43. 26 - Harry P, Turcant A, Bouachour G et al. Efficacy of 4methylpyrazole in ethylene glycol poisoning : clinical and toxicokinetic aspects. Hum Exp Toxicol 1994 ; 13 : 61-4. 27 - Harry P, Jobard E, Briand M et al. Ethylene glycol poisoning in a child treated with 4-methylpyrazole. Pediatrics [serial online] 1998, 102 : 31. Available at : http://www.pediatrics.org. Accessed September, 1998. 28 - Jacobsen D, Mc Martin KE. Methanol and ethylene glycol poisonings – Mechanism of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment. Med Toxicol 1986 ; 1 : 309-34. 29 - Jacobsen D. Organic acids in ethylene glycol intoxication. Ann Int Med 1986 ; 105 : 799-800. 30 - Jacobsen D, Sebastian CS, Blomstrand R, et al. 4methylpyrazole : a controlled study in healthy human subjects after single, ascending doses. Alcoholism : Clin Exp Res 1988 ; 12 : 516-22. 31 - Jacobsen D, Barron SK, Sebastian CS et al. Non linear kinetics of 4-methylpyrazole in healthy human subjects. Eur J Clin Pharmacol 1989 ; 37 : 599-604. Le Point sur Fomépizole 32 - Jacobsen D, Sebastian CS, Barron SK et al. Effects of 4-methylpyrazole, methanol/ethanol glycol antidote, in healthy humans. J Emerg Med 1990 ; 8 : 455-61. 41 - Litovitz T. The alcohols : ethanol, methanol, isopropanol, Ethylene glycol. Pediatr Clin North America 1986 ; 33 : 311-23. 33 - Jacobsen D, Sebastian CS, Dies DF et al. Kinetic interactions between 4-methylpyrazole and ethanol in healthy humans. Alcoholism : Clin Exp Res 1996 ; 20 : 804-9. 42 - Mac Donald E. Effects of pyrazole, 4-methylpyrazole, 4-bromopyrazole and 4-iodopyrazole on brain noradrenaline levels of mice and rats. Acta Pharmacol Toxicol 1976 ; 39 : 513-24. 34 - Jacobsen D, Kowalczyk M. Intoxications par les alcools et les glycols. In : Jaeger A, Vale JA. Intoxications aiguës, Paris : Elsevier ; 1999. p 277-99. 35 - Jacobsen D, Hewlett TP, Webb R, Brown ST, Ordinario AT, Mc Martin KE. Ethylene glucol intoxication : evaluation of kinetics and crystalluria. Am Med J 1988 ; 84 : 145-51. 36 - Jobard E. Les intoxications à l’éthylène glycol traitées par 4-méthylpyrazole. Mise au point d’une méthode de dosage dans le plasma et le liquide de dialyse. Application au suivi du traitement des patients intoxiqués [Thèse]. Université d’Angers, UFR des Sciences Médicales et Pharmaceutique, 1996. 37 - Jobard E, Harry P, Turcant A. 4-methylpyrazole and hemodialysis in ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1996 ; 34 : 373-7. 38 - Jouglard J. Glycols. Editions techniques. Encycl Med Chir, Intoxication, Pathologie du travail 1990; 4-16047 D10 : p. 337-49. 39 - Kager L, Ericsson JLE. Long term toxicity study with alcohol and 4-methylpyrazole in rat. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 1974 ; 82 : 534-8. 40- Lindros KO, Sipponen P, Pikkarainen P et al. Alcoholic liver damage is provoked by 4-methylpyrazole which prolongs the influence of ethanol but reduces acetaldehyde levels. Alcoholism Clin Exp Res 1979 ; 3 : 78-82. 43 - Mac Martin KE, Dies DF, Sebastian CD et al. Effects of intravenous 4-methylpyrazole in healthy human subjects. Vet Hum Toxicol 1989 ; 31 : 365 (communication). 44 - Magnusson G, Nyberg JA, Bodin NO et al. Toxicity of pyrazole and 4-methylpyrazole in mice and rats. Experientia 1972 ; 28 : 1198-200. 45 - Mégarbane B, Borron SW, Bismuth Ch, Baud FJ. Efficacité et tolérance du 4-méthylpyrazole dans les intoxications à l’éthylène glycol. Réan Urg 1999 ; 8 (suppl 3) : 180S. Congrès de la SRLF, 2000, Paris (Abstract). 46 - Peterson CD, Collins AJ, Himes JM, Bullock ML, Keane WF. Ethylene glycol poisoning. Pharmacokinetics during therapy with ethanol and hemodialysis. N Engl J Med 1981 ; 304 (1) : 21-3. 47 - Pincus KT, Pharm D, ShinnW et al. Ethylene glycol poisoning revisited. Hosp Pharm 1996 ; 31 : 536-41. 48 - Porter WP, Auansakul A. Gas-chromatographic determination of ethylene glycol in serum. Clin Chem 1982 ; 28 : 75-8. 49 - Dossier d'AMM du Fomépizole AP-HP 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion. 50 - Ethylene glycol. Poisindex. Micromedex. 1999. Abstract FOMEPIZOLE IN ACUTE ETHYLENE GLYCOL INTOXICATIONS The acute ethylene glycol intoxications are very rare in France. Ethylene glycol toxicity is due to its metabolites toxicity i.e. the glycolate and the oxalate. The acute intoxication troubles consist in a severe acidosis, central nervous system disorders, a cardiopulmonary disease and an oligo-anuric renal failure. Because of the risk for life and the possiblility of renal sequelae, an emergency treatment has to be instituted before the diagnosis confirmation . The therapeutic management consists in symptomatic measures and in the administration of an antidote i.e. ethanol or fomepizole. These anditodes are ethylene glycol metabolism inhibitors. The ethanol efficacy is limited by the large pharmacokinetic interpesonal variability an its neurological toxicity. It is not commercialised in France in this indication. The central hospital pharmacy in Paris has obtained in may 1999 an agreement from the French drug agency for the commercialisation of a fomepizode sulphate (4 methyl pyrazole) in the treatmemnt of acute ethylene glycol intoxication. This drug has advantages over ethanol (pharmacokinetic and neurological side effects). The treatment protocol consists in the administration of a 15 mg/kg load dose followed every 12 hours by a maintenance dose adapted to the ethylene glycol blood plasma level. Few transitory and moderate side effects are observed, such as transminases increase, vertigo and dizziness. Key words : antidote, ethanol, ethylene glycol, fomepizole, intoxication. Dossier 2000, XXI, 2 76
