Epigénétique, cancer et environnement | Cancer et environnement

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environnement
Epigénétiqueetenvironnement
Messagesclés
Letermeépigénétiquedésignelesprocessusmoléculairespermettantdemodulerl'expressiondes
gènes,maisquinesontpasfondéssurdeschangementsdanslaséquencedel'ADN.
Lesaltérationsdesmodificationsépigénétiquessontassociéesàdenombreusespathologies
(diabètes,obésité,retardmental...)etontétéparticulièrementmisesenévidencedansles
cancers.Lesmodificationsdelaméthylationdel'ADNseproduidentsurlescytosinesappartenant
auxgroupementsCG(cytosinesguanine)oudinucléotidesCpG(déoxycytidinephosphate
déoxyguanosine).
Lesmodificationsépigénétiquessontdynamiquesetréversibles.Cetteinstabilitéestsous
l'influencedel'environnementmaisaussidutempsetduvieillissement.Néanmoinslesmécanismes
parlequell'expositionenvironnementaledérégulel'épigénomenesontpascomplétement
élucidés.
Lelienentreépigénétiqueetcancerprovientdedérégulationsépigénétiques.Cesmodifications
épigénétiques(acétylationdeshistonesetméthylationdel'ADN)participentàlatumorogenèse
parl'inactiviationdesgènessuppresseursdetumeur.
Lesmodificationsépigénétiquessontréversibles,aussidenouvellesapprochesthérapeutiques
s'ouvrentavecl'utilisationd'inhibiteursspécifiquesdesméthyltransférasesdel'ADN(DNMT)etdes
histonesdésacétylases(HDAC).
Généralitéssurl'épigénétique
Mécanismesd'actionépigénétiques
Méthylationdel'ADN
Modificationsépigénétiqueseteffetstransgénérationnels
Epigénétiquesetfacteursenvironnementaux/Modedevie
Alimentation
Perturbateursendocriniens
Tabac
Mécanismesépigénétiquesetcancer
Evolutionsrécentes
Généralitéssurl'épigénétique
Letermeépigénétiquedésignelesprocessusmoléculairespermettantdemodulerl’expressiondesgènes,
maisquinesontpasfondéssurdeschangementsdanslaséquencedel’ADN(Bird,2007;Gabory,2011;
Rechercherdanslesite

Bourc’his,2010).Defaçonvulgarisée,legénomeestsouventcomparéàlapartie«hardware»d'un
ordinateur,alorsquel'épigénomefaitpartiedelacomposante«software»quicontrôlelesopérations.
Ledomainederecherchedel’épigénomeestdepuisunedizained’annéeenpleineexpansion.Eneffet,les
connaissancessurlesmécanismesdelastructuredelachromatineetdel’expressiondesgènesontrévéléle
rôleimportantdesmodificationsépigénétiques.Aucoursdudéveloppement,lamiseenplaceduprogramme
épigénétiqueestparticulièrementimportanteetsastabilitéessentiellepourlemaintiendesfonctionsde
chaquetypecellulaire.Lesaltérationsdesmodificationsépigénétiquessontassociéesàdenombreuses
pathologies(diabètes,obésité,retardmental,…)etontétéparticulièrementmisesenévidencedansles
cancers.(Feinberg,2004).
Mécanismesd’actionsépigénétiques
Lesmarquesépigénétiquessontportésparl’ADN,laplusconnueestlaméthylationdelacytosinedansles
dinucléotidesCpG(déoxycytidinephosphatedéoxyguanosine)maisaussilesmodifications(acétylation,
méthylation,phosphorylation…)delachromatineauniveaudeshistones.Cesdeuxmécanismespeuvent
agirensembleoudefaçonindépendante(Sadoni,1999).
Desréactionsenzymatiquesassurentlareproductibilitédeceschangementsépigénétiqueslorsdela
réplicationdel'ADN.Parexempleellespeuventprovoquerlaméthylationdeséquencesrégulatricesd’ADNou
unedésacétylationdeshistonesquivontempêcherlacelluled’utiliserlegènecorrespondant,onparlealors
degêne«silencieux».(Richards,2006).
Méthylationdel’ADN
Lesmodificationsdelaméthylationdel'ADNseproduisentsurlescytosinesappartenantauxgroupements
CG(cytosine–guanine)oudinucléotidesCpG(déoxycytidinephosphatedéoxyguanosine).Lesdinucléotides
CpGsontrépartisdanslegénomedefaçonnonuniforme.Cesséquencessontsousreprésentéesdansle
génome,àl’exceptiondecourtesrégions,appeléesîlotsCpG,cesrégions,particulièrementrichesenCpG,
sontobservéesauniveaudupromoteuret/oudupremierexondeplusdelamoitiédesgènes.Plusleniveau
deméthylationdesîlotsCpGprésentsdanslesrégionsrégulatricesd'ungènedonnéestélevéplusfaiblesera
letauxdetranscriptionsdecegène.Lesprofilsdeméthylationsontmisenplacetrèstôtaucoursdu
développement.Lesmodificationsdudegrédeméthylationdecytosinesetlesmodificationsdelachromatine
représententdesphasesderégulationmajeurespendantledéveloppement(Wolffe,1999).
Modificationsépigénétiqueseteffets
transgénérationnels
Lesmécanismesépigénétiquespermettentàl’individudetransmettrecertainscaractèresacquisàsa
descendance.Lorsdespremièresphasesdudéveloppementdel’embryonaprèslafécondation,ces
modificationssontcaractériséesparladéméthylationpresquecomplètedugénome,suivieavant
l’implantation,d’unereméthylation«desgènes«zygotiques».Cettedéméthylationapourrôled’effacerle«
marquageépigénétique»provenantdescellulesparentalesetpermettreunnouveauprofild’expression
géniquespécifiquedel’œuf.Maisparcequeces«effaçages»nesontpascomplets,uneffet
transgénérationnelpeutavoirlieu.Chezl’hommecesmécanismesnesontpasencoreclairementélucidés.
Enrevanche,chezl’animaldesdonnéesexpérimentalesmontrentquecertainesmodificationsépigénétiques
peuventêtretransmisesvialalignéegerminalemâleoufemellesuraumoinstroisgénérationscequiprouve
bienunetransmissiontransgénérationnelle.(Skinner,2010).
Epigénétiqueetfacteursenvironnementaux/
modedevie
Lesmodificationsépigénétiquessontdynamiquesetréversibles.Cetteinstabilitéestsousl’influencede
l’environnementmaisaussidutempsetduvieillissement.Néanmoinslesmécanismesparlequell'exposition
environnementaledérégulel’épigénomenesontpascomplètementélucidés.
Alimentation

L’alimentation,parsaquantitéetparsaqualité,estsusceptibledemodifierlesmoléculesnécessairesau
fonctionnementdela«machinerie»épigénétique.Eneffetl’alimentationfournitcertainsproduits(en
particulierlesmétabolitesnécessairesàlasynthèsedesdonneursdegroupementsméthyles)nécessairesàla
méthylationdel’ADN,parexemplelefolate.
Chezl’hommedesmodificationsépigénétiquesliéesàundéficitouàunexcèsdenutrimentspendantle
développementembryonnaire,fœtalet/ounéonatalontétéidentifiés.Uneétuded’individusexposés
pendantleurvieinuteroàlafaminehollandaisede1945(aujourd’huiâgésde66ans)amisenévidence
certainesvariationsépigénétiquesparrapportàdesindividustémoins(Tobi,2009).Uneautreétude
épidémiologiquesuédoiseamontréquelerisquededévelopperdescomplicationscardiovasculairesouun
diabètedetype2estpartiellementdéterminéparl'alimentationdesparentsetgrandsparentslorsdeleur
préadolescence(Siebel,2010).
Perturbateursendocriniens
Lesperturbateursendocriniensdel'environnementsontdesproduitschimiquessynthétiquesquiressemblent
àdeshormonesnaturellesetilssontconnuspourcauserdesperturbationsépigénétiques.Cesperturbateurs
endocrinienspeuventmodifierleprofildeméthylationdel’ADNainsiquel’expressiondecertainsgènesdont
lesgènessoumisàempreinteparticulièrementsensiblesàceseffetsenvironnementauxdeparleur
fonctionnalitéhaploïdeetleurreprogrammationépigénétique.(Kang,2011)
LebisphénolAafaitl’objetdenombreuxdébatssurcespropriétésperturbatricesendocriniennesaucours
dudéveloppement,périodeoùlamachinerieépigénétiqueesttrèsactive.En2010,l’Inerispréconisede
considérerlesfemmesenceintesetallaitantes,lesfœtus,etlesnouveaunésetjeunesenfantscommedes
populationspotentiellementsensiblesvisàvisduBPA.EnFrancel’interdictiondel’utilisationdubisphénolA
danslescontenantsalimentairesesteffectivedepuisle1erjanvier2013pourlesproduitsdestinésaux
enfantsdemoinsde3ans.
Chezl’animal,lesdonnéesmontrentquel'expositionprécoceàdesdosesphysiologiquesdeBPAperturbe
l'expressionetlaméthylationdesgènesviadesmodificationsépigénétiqueschezl’embryonetun
développementanormalduplacentamurin.(SusiarjoM,2013).Chezlerat,leBPAaltèrelastéroïdogenèsece
quipeutconduireàundysfonctionnementtesticulaire(D'CruzSC,2012)
D’autresperturbateursendocriniensprésentsdansunelargegammed’insecticides,fongicidesetherbicides
(trichlorfone,vinclozoline,atrazinerespectivement)ontdeseffetsconnussurlesystèmereproductiffemelle
etmâleaprèsexpositioninutero.L’étudedeleurseffetsépigénétiquesestlimitéeàcertainesséquences
cibles,choisiespourleurimplicationdansledéveloppementdel’appareilgénital.Uneétuderécentedesprofils
deméthylationétablissurlespermed’individussur3générationsaprèsexpositioninuteroàlavinclozoline
reportequelquesanomaliesdeméthylation(GuerreroBosagna,2010).Deseffetsantiandrogéniquessurla
générationdirectementexposéeauvinclozolineinuteroontétéreportés,avecunealtérationdesorganes
génitauxexternes,maispasd’effetsurlaspermatogenèse.(Matsuura,2005).
En2009,Bromeretalontmontréqu’uneexpositioninuterochezlasourisàl’agentprooestrogénique:
diéthylstilboestrolinduitaprèsunediminutiondel’expressionetunelégèrehyperméthylationdugèneHx10a,
enassociationavecuneexpressionaccruedesDNMT(DNAmethyltransferase)(Bromer,2009).Cette
hyperméthylationpourraitparticiperaudéveloppementdetumeursépithélialesdel’utérusobservéeschezles
sourisfemellesexposées.
Tabac
L'expositionautabacaffectel'épigénomeetcelapeutaugmenterlerisquedemaladiesetdecancers.Dans
uneétudesuédoiserécente(Besingi,2013),leschercheursontexaminélafaçondontlesgènessontmodifiés
chezlesfumeursetontidentifiéungrandnombredegènestouchésparcesmodificationsliéesautabac,
maisuniquementlorsqueletabacestfumé.Celasuggèredesmodificationsépigénétiquesprobablement
indépendantesdescomposésdutabacmaisassociéesauxproduitsdelacombustiondutabac.
En2013uneétudesurlaméthylationdesangdecordonde1062nouveaunés(cohorteMoBa:The
NorwegianMotherandChildCohortStudy)dontlamèreafumépendantlagrossesseaétéeffectuépar
l’équipedeJoubertetal.Lesrésultatsontmisenévidenceuneassociationentrelesniveauxdecotinine
maternelleetlaméthylationde473844sitesCpGmesuréssurleséchantillonssanguins(Joubert,2013).
Mécanismesépigénétiquesetcancer

Lelienentreépigénétiqueetcancerprovientdedérégulationsépigénétiques.Cesmodificationsépigénétiques
(acétylationdeshistonesetméthylationdel’ADN)participentàlatumorogenèseparl’inactivationdesgènes
suppresseursdetumeur.
Lalistedesgènessuppresseursdetumeursinactivésviadesmodificationsépigénétiquess’allonge
régulièrementaufildesétudesdeplusenplusnombreuses.Lesgènessuppresseursdetumeurslesplus
souventinactivéspardesmodificationsépigénétiquessontreprésentésdansletableausuivant,ainsiqueles
principauxtypesdecancersassociésàcesinactivations.
Gènes Rôlesbiologiques
Inactivationdes
gènespar
modifications
épigénétiques
Typesdecancers
associés
Cycle
cellulaire
Rb Inhibitiondela
transcription
+Rétinoblastome,gliome,
cancerducôlon
P16INK4A InhibiteurdesCDK4et6 +
Leucémie,
lymphome,cancersde
lapeauetdupoumon
P15INK4B InhibiteurdesCDK4et6 +Leucémie,lymphome
Maintiende
l’intégritédu
génome
P53
Transcriptiondegènes
(cycleetapoptose)et
réparationdel’ADN
+Cancersdupoumon,de
laprostate
BRCA
Régulationdela
transcriptionetréparation
del'ADN
+Cancersduseinetde
l’ovaire
hMLH1 Réparationdel'ADN +Cancersgastrique,du
côlonetdel’ovaire
Réponseaux
facteursde
croissance
PTEN Inhibitiondelavoiedela
PI3K +Glioblastome,cancers
gastrique,duseinetde
lathyroïde
ER Contrôledelaprolifération +Cancersduseinetde
laprostate
Tableauréaliséd’aprèsMEDECINE/SCIENCES2005;21:40511:"Modificationsépigénétiquesetcancer"
SophieDeltour,ValérieChopin,DominiqueLeprince
Evolutionsrécentes
Contrairementauxcausesgénétiquesducanceraffectantlaséquencedel’ADNquisontirréversibles,les
modificationsépigénétiquessontréversibles.Aussidenouvellesapprochesthérapeutiquess’ouvrentavec

l’utilisationd’inhibiteursspécifiquesdesméthyltransférasesdel’ADN(DNMT)oudeshistonedésacétylases
(HDAC).
Ladécitabine(5Azadésoxycytidine)etlaVidaza(5azacytidine)sontégalementutiliséespourletraitement
desmyélopysplasies.
Enclinique,lesrésultatsobtenusaveclesagentsdéméthylantsdel’ADNetlesinhibiteursd’histone
déacétylasesontouvertlavoieaudéveloppementdenouveauxcomposésthérapeutiques:les«épidrogues
».La5azacytidine,la5aza2’désoxycytidineetleursanaloguessontdesinhibiteursdesDNMT,qu’elles
piègentens’intégrantdansl’ADNàlaplacederésiduscytosine.Laréexpressiondegènessuppresseursde
tumeuréteintsparl’hyperméthylationestalorspossible.Plusieursdérivésmodifiéssontencoursd’essais
cliniquesafindediminuerlacytotoxicitédecescomposésetaugmenterleurstabilitéensolutionaqueuse.La
thérapieépigénétiquepourraientpermettrederestaurerl’expressiondemultiplesgèneshyperméthylésau
seind’unmêmetypedecancer.
Auteurs:UnitéCanceretenvironnement
RemerciementsauxétudiantsenMasterCanceretEnvironnement:AbdallahMyriam,BelfekiSofiane,Imbach
Jéromine,LapougeMarjoriepourleurcollaboration.
Relecteurs:DrRobertDANTE,DR1UMRINSERM1052–CNRS5286/CRCL
DrGhantousAKRAMCIRCSectionofMechanismsofCarcinogenesis
Nosfichessurcethème
BisphénolA
CanceretAlimentation
Perturbateursendocriniens
Tabac
Pourallerplusloin
Etudesetpublicationsscientifiques
BirdA,2007:Perceptionsofepigenetics.
Bourc’his.D,2010:Fundamentalsofepigenetics.
D'CruzSC,2012:BisphenolAimpairsinsulinsignalingandglucosehomeostasisanddecreasessteroi
FeinbergAP,2004:Thehistoryofcancerepigenetics.
Gabory.A,2011:Developmentalprogrammingandepigenetics
GreenbergES,2014Epigeneticbiomarkersinskincancer
GuerreroBosagna,2010:Epigenetictransgenerationalactionsofvinclozolinonpromoterregionsof
HercegZ,2013:Towardsincorporatingepigeneticmechanismsintocarcinogenidentificationandeval
Joubert,2012:450KepigenomewidescanidentifiesdifferentialDNAmethylationinnewbornsrelated
KaatiG,2006:Outcomesofcomprehensivelifestylemodificationininpatientsetting
Kang2011:Effectsofendocrinedisruptorsonimprintedgeneexpressioninthemouseembryo.
PanayiotidisMI,2014:Cancerepigeneticsasbiomarkersofclinicalsignificance
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SKreth,2014:Epigeneticsinhumangliomas
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Skinner,M.K.,2010:Epigenetictransgenerationalactionsofenvironmentalfactorsindiseaseetiol
SusiarjoM,2013:Bisphenolaexposuredisruptsgenomicimprintinginthemouse