Biomarqueurs cardiaques - Cardiology Symposium 2016
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CARD O NEWS 4 Décembre 2009 CEVA SANTé ANIMALE AT THE HEA RT OF INNOVATI ON Biomarqueurs cardiaques BIOMARKER A4 22/09/09 11:03 Page 1 •Introduction •Les Troponines •Les peptides natriurétiques •Que peut-on attendre du futur? •Références L’auteur de la 4ième édition de CardioNews est Adrian Boswood. Il est Maître de Conférences en Medecine Interne au Royal Veterinary College et il participe activement à la recherche clinique sur l’utilisation des biomarqueurs cardiaques chez l’animal de compagnie. •Mots clé : biomarqueurs, diagnostic, maladie cardiaque, insuffisance cardiaque, troponine, NT-proBNP Les biomarqueurs représentent actuellement un outil prometteur pour le diagnostic des maladies cardiaques chez le chien et le chat. Dans ce numéro, Adrian Boswood expose ses idées et son expérience sur le sujet. Author AUTEUR: Sommaire: Adrian Boswood � Adrian Boswood MA, VetMB, DVC, Dipl. ECVIM (Cardiology), MA, VetMB, MRCVS DVC, Department of Veterinary Clinical Dipl. ECVIM (Cardiology), Sciences, MRCVS The Royal Veterinary College, Hawkshead Lane, North Mymms, Hatfield, Hertfordshire, Adrian Boswood is the author AL9 7TA, U.K. of the fourth edition of Qu’est-ce qu’un bio marqueur ? De façon générale, un biomarqueur est défini comme ‘un paramètre qui est objectivement mesuré et évalué comme indicateur de processus biologiques physiologiques, de processus pathogènes ou de réponses pharmacologiques suite à une intervention thérapeutique.’1 Cette définition pourrait inclure une multitude de facteurs mesurables. Cette définition est aujourd’hui de plus en plus restreinte pour décrire des marqueurs de maladie le plus souvent mesurés dans le sang et qui ne sont pas inclus dans les analyses biochimiques ou hématologiques de routine. Il existe un grand nombre de marqueurs circulants qui varient lors de maladies cardiaques.2 Actuellement seulement deux marqueurs sont considérés comme étant suffisamment validés chez CardioNews. He is a Senior Lecturer at the Royal Veterinary College and is actively l’homme pour être intégrés dans les recommandations involved in clinical research des bonnes pratiques médicales. Il s’agit des troponines into the utility 3of cardiac comme indicateurs d’un infarctus du myocarde et des biomarkers in small animals. peptides natriurétiques chez le patients souffrant d’une dysfonction ventriculaire gauche et d’une insuffisance cardiaque.4 Les autres types de marqueurs ayant une valeur chez le patient présentant une maladie cardiovasculaire, sont les marqueurs de la dysfonction endothéliale, les marqueurs de l’inflammation et les marqueurs du remodelage.2 Bien qu’un grand nombre de ces marqueurs ait fait l’objet de recherches plus ou moins approfondies en médecine vétérinaire, leur valeur clinique reste encore à démontrer et ils ne sont utilisés que dans le cadre de recherches. Biom - Wh “T h e widely surable which about disease the pro disease guiding have b be valu tients w Curren types o troponi Tropon kage” released ment o greatest the dete mia or they m veterina latter co mon. By cont neuro Troponines • Les troponines I et T sont des protéines intracellulaires dont les concentrations circulantes ne sont pas mesurables avec les tests actuellement disponibles chez le chien sain.5 Les lésions des cellules myocardiques, dues à une ischémie, un infarctus, une inflammation ou une maladie dégénérative, entraînent la fuite de la troponine dans l’espace extracellulaire et puis dans le plasma où elle peut être détectée (Figure 1). Les types de maladies cardiaques qui sont responsables d’une mortalité cellulaire significative sont relativement rares chez le chien et le chat, bien que la maladie cardiaque ischémique soit identifiée chez le chien.6 Il existe plusieurs publications concernant l’évaluation des concentrations de troponine chez l’animal de compagnie.7-10 Cependant, leur potentiel comme marqueurs pronostics, d’intérêt majeur pour le praticien, ne semble pas être aussi grand que celui des peptides natriurétiques.11 A Figure 1(A) Dans les cellules myocardiques saines, la troponine est présente dans le cytosol (cercles pourpres) et est liée à intervalles réguliers aux filaments d’actine des protéines contractiles (cercles rouges). La quantité de troponine dans l’espace extracellulaire est négligeable. B Peptides natriurétiques • Le Peptide Natriurétique Atrial (Atrial Natriuretic Peptide, ANP) et le Peptide Natriurétique de type-B (B-type Natriuretic Peptide, BNP) sont synthétisés respectivement par le myocarde atrial et ventriculaire. Ils sont produits en plus grande quantité suite à l’augmentation de l’étirement du myocarde ou du stress myocardique. Leurs concentrations augmentent lorsque les pressions de remplissage cardiaque augmentent, ce qui est le cas lors du développement de l’insuffisance cardiaque. Initialement les peptides natriurétiques sont synthétisés comme de grosses molécules prohormonales, dont le fragment C-terminal est ensuite séparé pour donner le peptide actif (Figure 2).12 Les fragments N-terminaux, considérés comme des sous-produits inactifs de la synthèse du peptide C-terminal, sont libérés en quantités égales. La mesure des peptides N-terminaux fournit ainsi une information utile sur l’activité des systèmes peptidiques générale. Bien que ces deux peptides, C-terminal et N-terminal, puissent être mesurés, la mesure du fragment N-terminal présente des avantages. Ce fragment a une demi-vie plus longue, d’où des concentrations plasmatiques plus élevées et moins sujettes à fluctuations. Figure 1(B) La perte d’intégrité des cellules myocardiques entraîne une fuite de troponine -libérée par les protéines myofibrillaires- du cytosol vers l’espace extracellulaire puis vers le plasma. N Prohormone Fragment N-terminal Inactif Stable Demi-vie longue C Fragment C-terminal Actif Instable Demi-vie courte Figure 2 Schéma illustrant la synthèse des peptides natriurétiques. La séparation de la portion C-terminal de la prohormone aboutit à la formation de deux peptides : le fragment C-terminal actif et le fragment N-terminal résiduel. • La recherche sur l’usage des peptides natriurétiques dans la domaine vétérinaire est encore à ces débuts, mais elle se développe en suivant le même chemin qu’en médecine humaine, avec des études suggérant que la mesure de ces marqueurs pourrait apporter chez l’animal des promesses similaires. De nombreux types de peptides natriurétique peuvent être mesurés. Les principaux étudiés en médecine vétérinaire sont le BNP11,14, l’ANP15, les fragments proANP16 et NTproBPN17-20 dont les concentrations augmentent avec la progression de la maladie cardiaque. La figure 3 donnent les concentrations de NTproBNP pour un groupe de chiens présentant une maladie cardiaque, une groupe présentant une insuffisance cardiaque et un groupe présentant des maladies respiratoires (voir référence 17 pour les détails). Des concentrations augmentées sont associés à la présence d’une maladie cardiaque, avec des augmentations plus importantes chez les chiens présentant des signes cliniques d’insuffisance cardiaque. 10000.00 Plasma NTproBPN concentration pmol/L • Une publication récente a passé en revue les différentes utilisations cliniques des peptides natriurétiques (PN) en médecine humaine : comme biomarqueurs quantitatifs de l’insuffisance cardiaque, ils constituent des tests diagnostiques précis pour détect er la présence d’une insuffisance cardiaque, utiles pour définir le niveau de risque, capables d’améliorer la gestion des patients, de réduire le coût total du traitement chez le patients présentant une dyspnée aiguë et permettent de prédire la mortalité et les ré-hospitalisations chez le patient insuffisant cardiaque. Il est même suggéré que la mesure de ces peptides permettrait d’améliorer la morbidité et la mortalité chez les patients en insuffisance cardiaque lorsque ces marqueurs sont utilisés pour orienter le traitement.13 Etant donné la multitude d’utilisations potentielles de ces nouveaux outils d’évaluation du patient cardiaque, il n’est pas étonnant que leur développement et leur introduction aient rencontré autant d’enthousiasme que de scepticisme voire même d’opposition. 8000.00 6000.00 * 4000.00 2000.00 * 0.00 Insuffisance cardiaque Maladie cardiaque Respiratoire Catégorie de maladies Figure 3 Concentrations en NTproBNP chez des chiens en fonction de leurs maladies. Les patients insuffisants cardiaques présentent des concentrations plus élevées que ceux avec une maladie cardiaque sans signe clinique, qui eux-même présentent des concentrations plus élevées que les chiens présentant une maladie respiratoire. La barre représente la concentration médiane du groupe, la ligne verticale représente l’amplitude de variation des mesures et les cercles et astérisques représentent les valeurs aberrantes. (de Boswood et al., 200817). •Peu d’études ont comparé la valeur des ces marqueurs pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque chez le chien. Deux études ont suggéré que le NTproANP est plus efficace que le BNP pour distinguer les chiens en insuffisance cardiaque des chiens ne présentant pas d’insuffisance cardiaque11,14, tandis qu’une autre étude a suggéré que le NTproBNP était plus performant que les fragments proANP pour différencier les patients présentant une maladie cardiaque de ceux présentant une maladie respiratoire.17 Bien que la véritable supériorité d’un test par rapport à l’autre reste encore à prouver, l’intérêt s’est récemment porté sur l’évaluation du NTproBNP chez le chien et le chat.17-20 La raison très pragmatique de cet intérêt pour le NTproBNP est la disponibilité et facilité d’utilisation du test. Pour avoir une valeur aux yeux des praticiens, l’un des facteurs critiques à prendre en considération est la disponibilité du test21. Or, la mesure du NTproBNP est aujourd’hui possible grâce à un test commercialisé par un laboratoire de diagnostic. Comment évalue-t-on la valeur des peptides natriurétiques ? • Les publications actuelles sur les peptides natriurétiques sont principalement des études transversales, pour déterminer la capacité du test à discriminer les patients présentant ou non une maladie déterminée. Dans ces études, les tests sont souvent décrits en fonction de leur sensibilité, de leur spécificité et de leur précision globale. C’est une manière simple et utile de décrire la performance de ces tests, mais les données sont le plus souvent issues de populations relativement réduites dont les animaux présentant des maladies concomitantes (autres que cardiaques) ont été préalablement exclus. Lorsqu’on ne considère que le NTproBNP, les études publiées à ce jour sur la valeur diagnostique du test ont en apparence abouti à des résultats contradictoires. Ceci est probablement dû au fait que les études sont réalisées de façon légèrement différente et que les prélèvements sanguins ont été traités différemment d’une étude à l’autre. Fine et al.19 ont suggéré que 92% des chiens en insuffisance cardiaque avaient une concentration en NTproBNP dépassant 1,400 pmol/L. Oyama et al.20 ont suggéré que 83% des chiens avec une maladie cardiaque présentent des concentrations supérieures à 445 pmol/L (sensibilité de 83% pour la détection de la maladie cardiaque) tandis que 90% des chiens sains ont une concentration inférieure ou égale (spécificité de 90%). Dans cette étude, la valeur de 820 pmol/L a été proposée comme valeur seuil au-dessous de laquelle il est très peu probable qu’un patient souffre d’insuffisance cardiaque. Enfin, dans une étude que nous avons menée, une valeur-seuil de 210 pmol/L a été proposée pour permettre la détection d’une maladie cardiaque, tandis que la majorité des chiens en insuffisance cardiaque avait des concentrations supérieures à 1000 pmol/L. Cette valeur-seuil plus faible dans notre étude est probablement le reflet d’une manipulation moins précise des échantillons. Si le plasma est séparé des cellules dans les quelques heures qui suivent le prélevement et congelé avant l’analyse, il est plus probable d’obtenir des valeurs plus élevées car le peptide a moins eu le temps de se dégrader. Dans une étude plus récente (pas encore publiée) dans laquelle les échantillons ont été manipulés avec plus de précautions, les valeurs de NTproBNP ont été obtenues pour 20 chiens âgés sains de petite race (age médian de 10 ans). La concentration médiane dans cette population était approximativement 400 pmol/L (W. Moonarmart, communication personnelle) confirmant que le seuil de 210 pmol/L suggéré précédemment dans notre étude est trop bas. • Il y a actuellement moins de publications sur les peptides natriurétiques chez le chat mais la capacité diagnostique des tests-qui sont spécifiques de l’espèce- semble être excellente pour une espèce dans laquelle il est typiquement difficile de faire un diagnostic conclusif d’insuffisance cardiaque.18 • En réalité, il est probable que la concentration plasmatique en NTproBNP augmente avec la progression de la maladie cardiaque, d’où le nom de biomarqueur « quantitatif » (par opposition à qualitatif) d’insuffisance cardiaque donné au NTproBNP.13 Ceci signifie que des concentrations plasmatiques croissantes sont associées à une probabilité croissante d’une maladie cardiaque plus évoluée. Les concentrations voisines des valeurs-seuils sont toujours les plus difficiles à interpréter. La figure 4 est l’illustration un peu plus sophistiquée du résultat d’un test diagnostique. Si la probabilité de l’anomalie -dans ce cas-ci la présence d’une insuffisance cardiaque- augmente quand la concentration du marqueur augmente, alors à de basses concentrations, la probabilité qu’un patient souffre de la maladie est faible et la probabilité qu’un patient soit normal est haute. Dans le cas où la concentration du marqueur augmente, la probabilité que le patient soit normal diminue tandis que la probabilité que le patient souffre de maladie augmente. A un certain point, les valeurs de probabilité se croisent pour une concentration à laquelle le patient a une probabilité égale d’être normal ou anormal. Probabilité normale zone grise Probabilité anormale CONCENTRATION CROISSANTE DU MARQUEUR Figure 4 Illustration schématique de l’effet des concentrations croissantes d’un biomarqueur sur la probabilité de la présence d’une maladie. Au-delà de ce point, quand les concentrations continuent à augmenter, il devient plus probable que le patient soit malade. Plus la valeur numérique est élevée, plus il est probable que le patient soit anormal et moins il est probable qu’il soit normal. Il est donc utile d’interpréter les valeurs qui se trouvent dans cette zone intermédiaire, où la probabilité d’être normal et la probabilité d’être anormal est à peu près similaire, en gardant à l’esprit que des incertitudes demeurent. Nous devrions nous sentir à l’aise avec une zone d’incertitude dans laquelle les résultats ne nous disent pas de façon définitive si le patient est normal ou pas. Dans le cas de l’utilisation du NTproBNP pour déterminer la présence d’une maladie cardiaque chez le chien, cette zone grise se situe probablement entre 445 et 1000 pmol/L. Les valeurs qui se trouvent dans cet zone ne devraient pas être interprétées de façon isolée, mais en conjonction avec d’autres données, avant que toute décision soit prise. Autres applications potentielles des peptides natriurétiques Comme citée ci-dessus, la majorité des études publiées jusqu’à maintenant sur les biomarqueurs en médecine vétérinaire ont évalué leur potentiel comme marqueurs diagnostiques dans des études transversales. Comparativement, peu de publications ont été faites sur leur utilisation comme variable pronostique, en réponse à un traitement ou pour orienter le choix thérapeutique. Chez les patients humains, le potentiel pronostique des peptides natriurétiques et des troponines est bien établi22. Plusieurs études décrivent une diminution des concentrations des marqueurs suite à un traitement et récemment, l’intérêt s’est porté sur le potentiel des peptides natriurétiques comme outil d’aide au choix de la thérapie, aboutissant à une issue plus favorable pour les patients.23,24 Certaines études vétérinaires ont suggéré le potentiel des biomarqueurs tels que les troponines9 et les peptides natriurétiques25,26 comme indicateurs pronostiques. La diminution des concentrations des peptides natriurétiques suite à l’instauration d’un traitement de l’insuffisance cardiaque congestive a été démontrée chez le chien27, mais le potentiel des ces marqueurs comme outil de suivi ou d’orientation du traitement reste encore à explorer. Q u e p e ut - o n a tt e n d r e d u f utu r ? Le développement et l’évaluation des biomarqueurs en médecine humaine et vétérinaire est un domaine de recherche très actif. Il reste encore à explorer le potentiel des biomarqueurs actuellement disponibles et il est très probable que des marqueurs différents, ou des combinaisons de marqueurs, seront disponibles dans le future. Le défi pour les chercheurs est de démontrer si, oui ou non, ces marqueurs ont une valeur réelle dans la pratique clinique quotidienne. Cette question pourrait être résolue de différentes manières: leur valeur pourrait être établie s’il est démontré que ce sont des marqueurs de diagnostic et de pronostic indépendants, qui fournissent facilement aux cliniciens des renseignements plus précis, de façon plus pratique, moins onéreuse ou plus rapide que les méthodes actuellement disponibles. Afin de vaincre le scepticisme et de surmonter les oppositions -c’est la réaction naturelle des praticiens et des cardiologues lorsqu’un nouveau test est disponible- il faut démontré que le standard des soins offerts par les vétérinaires se trouve amélioré par l’utilisation de ces biomarqueurs. Cette démonstration serait d’autant plus concluante s’il était possible de montrer que le pronostic des patients est amélioré lorsque les concentrations de ces marqueurs sont connues. Cela nécessite des études longitudinales bien construites mesurant des paramètres pertinents chez les patients souffrant de maladies courantes. Il reste encore beaucoup de travail à faire ! REFERENCES: 1. Biomarkers and surrogate endpoints : preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69:89-95. 2. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med 2008;358:2148-2159. 3. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, et al. Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36:959-969. 4. Tang WH, Francis GS, Morrow DA, et al. 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