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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 6 - juin 2011
196
dossier thématique
dossier thématique
Les vitamines
Cancer et vitamine B9, trop ou trop peu ?
Folate and Cancer. The right dose
J.C. Guilland*
» Les résultats des recherches expérimentales et des enquêtes
épidémiologiques suggèrent fortement que les vitamines A, C, D
et B9 jouent un rôle dans le développement et la prévention des
cancers. Les folates (ou vitamine B9) interfèrent avec la cancérogenèse
en contrôlant la synthèse et la réparation de l’ADN et en modulant son
niveau de méthylation. Que ce soit chez l’homme ou chez l’animal, les
données disponibles concernant la relation entre folates et cancers,
en particulier le cancer colorectal, sont contradictoires. Au total, un
apport en folates légèrement supérieur à l’apport conseillé a un
eff et protecteur s’il est instauré avant le développement des lésions
précancéreuses dans le cas du cancer colorectal. À l’inverse, un apport
excessif de folates ou une “supplémentation” par l’acide folique
instaurée alors que les lésions précancéreuses sont déjà présentes
pourrait favoriser la cancérogenèse colorectale. Ces données posent
la question des risques associés à l’enrichissement systématique
de notre alimentation par l’acide folique, pratique qui connaît un
vif succès dans plusieurs pays, mais dont les conséquences à long
terme sont débattues.
Mots-clés : Folates – Enrichissement en acide folique – Cancer
colorectal.
Keywords: Folate – Folic Acid Forti cation – Colorectal cancer.
Points forts
* UFR de médecine, Dijon.
U
n statut en folates altéré est considéré comme
un facteur de risque de cancer. De plus, les
études épidémiologiques montrent que les
folates jouent un rôle protecteur contre les cancers, en
particulier le cancer colorectal. Cependant, des essais
randomisés récents rapportent qu’une “supplémenta-
tion” par l’acide folique peut favoriser la carcinogenèse
au lieu de l’inhiber chez les sujets à risque.
Structure et fonctions biochimiques
des folates
La vitamine B9, ou folates (du latin folium, à cause de
l’abondance de cette vitamine dans les végétaux folia-
cés), est un groupe de substances associant un noyau
ptéridine et des glutamates reliés par un acide para-
aminobenzoïque. La plus grande partie des folates ali-
mentaires est apportée par les légumes verts, les fruits,
et, surtout, les fromages a nés, le foie, le pâté de foie
et les graines. L’acide folique est obtenu par synthèse
chimique et utilisé pour enrichir les aliments ou dans
la formulation de préparations pharmaceutiques et de
compléments alimentaires. L’acide folique pour être
actif doit être transformé en dihydrofolate (DHF) puis en
tétrahydrofolate (THF), sous l’action de la dihydrofolate
réductase. Les dérivés du THF servent d’accepteurs et
de donneurs d’unités monocarbonées dans un grand
nombre de réactions du métabolisme des acides ami-
nés et des nucléotides. Ces dérivés ont, en position N5
et/ou N10, di érents radicaux monocarbonés ( gure1).
Les coenzymes foliques maintiennent la stabilité géno-
mique en régulant la synthèse, la réparation et la méthy-
lation de l’ADN ( gure2). Dans le cycle de la méthionine,
le 5-méthyl-THF reméthyle l’homocystéine en méthio-
nine, qui est activée en S-adénosylméthionine (SAM).
La SAM, le principal donneur de méthyles, contrôle la
transcription des gènes et l’expression des protéines
par sa capacité à méthyler les îlots CpG de l’ADN. Le
phénomène épigénétique de méthylation des îlots CpG
dans les régions promotrices des gènes joue un rôle
essentiel dans la régulation de l’expression génique.
De même, les folates sont essentiels à la synthèse de
3 bases nucléotidiques : la thymidine, l’adénine et la
guanine. Le désoxyuridine monophosphate (dUMP) est
converti en désoxythymidine monophosphate (dTMP)
dans une réaction impliquant le 5,10-méthylène THF et
la thymidilate synthase (TS). Le 5,10-méthylène THF est
aussi le précurseur du 10-formyl-THF mis en jeu dans la
synthèse de l’adénine et de la guanine. La production
de ces 3 bases nucléotidiques étant essentielle à la
synthèse et à la réparation de l’ADN, une carence en
folates induit et accélère la cancérogenèse en pertur-
bant chacun de ces processus. De plus, l’incorpora-
tion de l’uracile à la place de la thymidine induit des
lésions dans l’ADN, notamment des cassures de brins,
à l’origine de la transformation cellulaire maligne. En n,
la diminution de la disponibilité des radicaux méthyles

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Cancer et vitamine B9, trop ou trop peu ?
conduit à une hypométhylation globale de l’ADN
et/ou de gènes spéci ques et à l’activation inappropriée
de proto-oncogènes.
Données de cancérogenèse expérimentale
Un dé cit en folates est associé à l’incorporation anor-
male de résidus uraciles à des cassures double brin
de l’ADN et à une instabilité chromosomique dans les
lymphocytes, les colonocytes humains et les cellules
ovariennes de hamster (1). Lorsque les lymphocytes
humains sont cultivés dans un milieu sans folates, le
nombre de cassures double brin dans le gène suppres-
seur de tumeur p53 et de micronoyaux, marqueur de
l’instabilité génomique, est significativement aug-
menté (2). La carence en folates est aussi associée à
une augmentation de la susceptibilité des cellules aux
agents mutagènes (3) et, chez les animaux de labora-
toire, induit une instabilité génomique. Une incorpo-
ration anormale de l’uracile, et des cassures double
brin de l’ADN sont observées dans les lymphocytes, le
foie et le côlon de rats recevant un régime carencé en
folates pendant 24 semaines (4, 5). De même, une alté-
ration du statut en folates est associée à l’incorporation
anormale des résidus uraciles, à des cassures de brins
d’ADN et à une instabilité génomique chez l’homme. La
moelle osseuse de patients sou rant d’anémie méga-
loblastique contient des taux élevés d’uraciles et des
taux faibles de thymidine (6). La fréquence des résidus
uraciles et des micronoyaux dans les érythrocytes est
augmentée respectivement de 8 et 3 fois chez les sujets
carencés en folates et splénectomisés (7). Chez les sujets
les plus carencés, la fréquence des résidus uraciles et des
micronoyaux est “normalisée” après un traitement par
acide folique (5 mg/j pendant 8 semaines). Une diminu-
tion de l’incorporation de l’uracile dans les lymphocytes
est aussi observée chez des sujets sains ayant un statut
en folates satisfaisant et supplémentés par acide folique
(1,2 mg/j pendant 12 semaines) [8]. Cependant, l’acide
folique n’a pas d’e et sur la fréquence des cassures de
brins de l’ADN, selon les résultats de cette étude. De
même, la fréquence des micronoyaux n’est pas dimi-
nuée lorsque les apports de folates sont augmentés
chez des sujets ayant des concentrations circulantes
normales de folates (9). Contrairement aux données
précédentes qui indiquent que les folates ont des e ets
cytoprotecteurs, des doses élevées d’acide folique et de
vitamine B12 (5 mg et 1,25 mg/j pendant 6 mois) sont
associées à une augmentation des teneurs d’uraciles
dans les biopsies rectales prélevées chez des patients
sou rant d’adénomes colorectaux (10).
Figure 2. Les folates et le métabolisme des unités monocarbonées : régulation de la synthèse,
de la réparation et de la méthylation de l’ADN.
Apport en folates
THF
Synthèse de l’ADN
Incorporation
de l’uracile
Biosynthèse des pyrimidines
(thymine) Biosynthèse des purines (adénine, guanine)
Expression des gènes
(contrôle de la transcription)
Activation
des proto-oncogènes Hypométhylation
Cancérogenèse
Prolifération Réparation de l’ADN
5, 10-méthylène THF
5, 10-méthylène THF 5, 10-formyl-THF
THF : tétrahydrofolate ; dUMP : désoxyuridine monophosphate ; dTMP : désoxythymidine monophosphate ;
MTHFR : méthyltétrahydrofolate réductase ; SAH : S-adénosylhomocystéine ;
SAM : S-adénosylméthionine ; TS : thymidilate synthase.
dUMP
dTMP
5-méthyl -THF
Méthylation de l’ADN
SAM
SAH Méthionine
Homocystéine
CH3
CH3
C
G
TS
MTHFR
Figure 1. Structure de l’acide folique et du 5-méthyltétrahydrofolate.
Acide folique
5-méthyltétrahydrofolate
O
O
O
OH
OH
H
O
HN
HN
H2N
N
N
N
10
6
5
OCH3
O
O
OH
OH
H
H
O
HN
HN
H2N
N
N
10
6
5
Substituant Position Nom chimique
– CH35 5-méthyltétrahydrofolate
– CHO 5 5-formyltétrahydrofolate
– CHO 10 10-formyltétrahydrofolate
– CH2– 5 et 10 5, 10-méthylène-tétrahydrofolate

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Les vitamines
La carence en folates in ue négativement sur la répa-
ration de l’ADN en inhibant la production de thymi-
dine, d’adénine et de guanine. L’ADN est soumis aux
attaques continues d’agents environnementaux tels que
les rayonnements ultraviolets, les radiations ionisantes
et de nombreux agents génotoxiques. Les mécanismes
assurant le maintien de l’intégrité du génome sont com-
plexes du fait de la diversité des dommages (oxydation
ou mésappariement des bases, pontages entre brins ou
entre les protéines et l’ADN, cassures simple ou double
brin de l’ADN, etc.). Ces dommages sont réparés par
di érents mécanismes, dont la réversion de l’altéra-
tion, la réparation par excision de base (Base Excision
Repair [BER]), de nucléotides (Nucleotide Excision Repair
[NER]) et la réparation des mésappariements (Mismatch
Repair [MMR]). L’altération d’un ou de plusieurs de ces
mécanismes favorise le développement du cancer chez
l’homme. C’est ainsi que les mutations des gènes MMR
sont associées à une forme héréditaire de cancer du
côlon. Les polymorphismes des gènes de réparation de
l’ADN (par exemple hOGG1, XRCC1 et PARP1) dans la
population générale sont corrélés au risque de cancer
et à la progression de l’adénome colorectal. Le système
de réparation BER n’est plus fonctionnel dans les cellules
cultivées dans un milieu carencé en folates. Une carence
en folates a ecte aussi la réparation de l’ADN dans les
modèles animaux. Peu d’études ont évalué si l’activité
des di érentes voies de réparation de l’ADN est modi ée
chez l’homme par le statut en folates. Le système de
réparation NER est altéré dans les lymphocytes chez
les individus présentant un dé cit en folates (11). Bien
qu’une altération du statut en folates semble a ecter la
réparation de l’ADN, il n’est pas établi qu’une augmenta-
tion de l’apport en folates soit associée à une meilleure
e cacité des mécanismes de réparation. De plus, l’e -
cacité de la voie BER ne paraît pas améliorée alors que
la “supplémentation” par les folates diminue le taux
d’incorporation de l’uracile dans l’ADN (8). L’instabilité
des microsatellites (MSI), caractérisée par la variation
anormale du nombre de séquences répétées de l’ADN,
est diminuée lorsque des patients sou rant de colite
ulcérative (état prédisposant au cancer colorectal et
associé à un statut en folates altéré) sont traités par de
l’acide folique à haute dose (5 mg/j pendant 6 mois) [12].
La carence en folates module aussi l’épigénome. La
méthylation de l’ADN est un déterminant important
de la stabilité génomique, de la mutagenèse et de l’ex-
pression des gènes. Généralement, les gènes méthy-
lés dans des sites spéci ques, par exemple en amont
d’un promoteur, ne sont pas transcrits, ou le sont à
un niveau moindre, et la traduction de ces gènes en
protéines est altérée. La carence en folates, en inhibant
la reméthylation de la S-adénosylhomocystéine (SAH)
en SAM dans le cycle de la méthionine, peut pertur-
ber cette fonction. Un apport insu sant en folates
engendre une diminution de la production de SAM,
ce qui a pour conséquence une hypométhylation de
l’ADN néosynthétisé et, de ce fait, une augmentation
de l’expression des proto-oncogènes (13). Bien que la
réduction de la disponibilité en donneurs de méthyles
dans les modèles animaux diminue la méthylation de
l’ADN (principalement dans le foie) et soit associée à
une hépatocarcinogenèse (14), l’e et d’un dé cit en
folates isolé sur la méthylation de la cytosine in vitro
et in vivo est très variable et dépend profondément
du régime, du tissu et des gènes examinés (13). La
déplétion en folates in vitro ne diminue la méthyla-
tion de l’ADN (globale et de certains gènes) que dans
certaines cellules. En e et, la carence en folates induit
une hypométhylation de l’ADN dans les  broblastes
non transformés NIH/3T3 et CHO-K1 après 12 jours
de culture, mais n’a aucun e et sur la méthylation des
résidus cytosine dans les cellules d’adénocarcinome
du côlon humain HCT116 et les cellules Caco-2 après
20 jours (15). La méthylation globale de l’ADN et du
gène suppresseur de tumeur p53 est diminuée dans les
cellules SW620 d’adénome du côlon lorsque celles-ci
sont cultivées dans un milieu sans folates et restau-
rées après addition d’acide folique dans le milieu de
culture (16). La méthylation des résidus cytosine dans
les colonocytes humains SV40 immortalisés et cultivés
pendant 14 jours dans un milieu dépourvu de folates
est diminuée (1) mais n’est pas altérée dans les colono-
cytes humains non transformés, non malins et cultivés
dans les mêmes conditions (17). Il apparaît donc que les
e ets du statut en folates sur la méthylation de l’ADN in
vitro sont variables et ne dépendent pas du phénotype
malin. Généralement, chez les rongeurs, une carence
en folates prolongée conduit à une hypométhylation
globale de l’ADN dans le foie (18). Inversement, un
dé cit modéré en folates n’altère pas la méthylation
des résidus cytosine dans le sang, le foie et le côlon
malgré une diminution des concentrations sanguines et
tissulaires des folates chez le rat (19). Les données obte-
nues chez l’homme sont contradictoires. Le niveau de
méthylation globale de l’ADN est faiblement associé au
statut en folates (9, 13) ou diminue lorsque les apports
en folates sont bas (20, 21). C’est ainsi que des apports
de folates inférieurs à 200 µg/j (apport nutritionnel
conseillé [ANC] = 300 µg/j) sont associés à une augmen-
tation de la fréquence des éléments longs dispersés non
méthylés LINE-1, un marqueur de la méthylation globale
de l’ADN, dans les cancers du côlon (22). Inversement,
le niveau de méthylation des LINE-1 de biopsies du

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Cancer et vitamine B9, trop ou trop peu ?
côlon n’est pas lié à l’apport ou aux taux sanguins des
folates, dans l’étude d’intervention Aspirin/Folate Polyp
Prevention (23). L’effet d’une “supplémentation” par
l’acide folique sur la méthylation de l’ADN est variable
et dépend du statut initial en folates, de la dose d’acide
folique, de la durée de la “supplémentation” et des tissus
examinés ; il varie aussi selon que les sujets inclus dans
l’étude sou rent ou non de cancer. L’acide folique n’a
pas d’e et sur la méthylation de l’ADN dans les cellules
circulantes chez des sujets sains et présentant un statut
en folates normal (8, 9). Au contraire, chez des sujets
carencés en folates et traités par des doses nutrition-
nelles d’acide folique, le taux de méthylation de l’ADN
des leucocytes augmente (20, 21). Il en est de même
chez des patients atteints d’adénomes colorectaux,
bien que, dans ce cas, le taux de méthylation de l’ADN
dans la muqueuse du côlon ne soit pas altéré (24). Le
traitement par des doses pharmacologiques d’acide
folique (5-10 mg/j pendant 3 à 6 mois) peut augmen-
ter le taux de méthylation de l’ADN de la muqueuse
colorectale (25). Cependant, le traitement, pendant
3 ans, par une dose modérée d’acide folique (1 mg/j) de
patients porteurs d’adénomes du côlon n’a pas d’e et
sur le taux de méthylation de LINE-1 dans des biopsies
du côlon (23). Il apparaît donc que l’impact de l’acide
folique dépend beaucoup de la dose, du moment de
l’intervention et du statut en folates (24, 25).
Données épidémiologiques
Les nombreuses études cas-témoins et de cohorte qui
ont évalué l’association entre les apports et/ou le statut
en folates et les cancers en di érents sites ont abouti à
des conclusions diverses. Nombre de travaux rapportent
un éventuel rôle protecteur des folates vis-à-vis des
cancers humains (bouche et pharynx, larynx, œsophage,
sein, vessie, pancréas, etc.), mais de manière beaucoup
moins constante que pour le cancer colorectal (26).
Études d’intervention
Bien qu’un statut en folates élevé soit associé à une
stabilité génomique et à une diminution du risque de
cancer colorectal, l’administration de doses élevées
d’acide folique n’a pas d’e et protecteur et pourrait
augmenter le risque de cancer (13, 27). De ce fait, la
question de l’innocuité des doses élevées d’acide folique
a été posée. En fait, outre les résultats des essais ran-
domisés, les données obtenues chez les animaux de
laboratoire suggèrent que l’acide folique peut pro-
mouvoir la croissance des lésions prénéoplasiques (27-
29). Les études menées sur les rongeurs rapportent
une réduction des marqueurs précoces du cancer du
côlon, tels que les foyers de cryptes aberrantes (ACF),
lorsque l’acide folique est donné avant l’apparition de
lésions (13). À l’opposé, la cancérogenèse colorectale
est accélérée lorsque l’acide folique est donné après le
développement des lésions précancéreuses, sans doute
parce qu’il fournit des précurseurs à l’ADN nécessaires à
la croissance des cellules tumorales (30, 31). Les résultats
de plusieurs études d’intervention indiquent que l’acide
folique augmente le risque de cancer du sein (32), du
côlon (27), du poumon (33) et de la prostate (23) et la
mortalité liée à l’ensemble des cancers (33). De plus,
l’enrichissement de la farine par l’acide folique, introduit
aux États-Unis et au Canada en 1998 a n de réduire
l’incidence des anomalies de fermeture du tube neural,
semble associé à une augmentation de l’incidence du
cancer colorectal (29).
Conclusion
Des apports alimentaires élevés de folates ou un
statut en folates élevé sont généralement associés à
une diminution du risque de cancer, dont le cancer
colorectal, bien que le rôle protecteur des folates ait
été récemment mis en cause. Les folates jouent un rôle
essentiel dans le maintien de la stabilité du génome
en fournissant des unités monocarbonées. In vitro,
les études chez l’animal et l’homme montrent qu’une
carence en folates induit des changements épigéné-
tiques en freinant la reméthylation de la SAH en SAM
dans le cycle de la méthionine. La diminution de la
disponibilité en méthyles qui en résulte conduit à
une hypométhylation globale de l’ADN et des résidus
cytosine et, de ce fait, à l’activation de proto-onco-
gènes et à une instabilité chromosomique. En outre,
les apports insu sants de folates favorisent l’incorpo-
ration des résidus uraciles à la place de la thymidine
et induisent, par conséquent, des cassures des brins
d’ADN et la transformation maligne. Par ailleurs, une
carence en folates a des e ets néfastes sur la répara-
tion de l’ADN, en inhibant la synthèse de la thymidine
et des bases puriques. Les e ets du statut en folates
sur la méthylation de l’ADN et sur la cancérogenèse
colique ne dépendent pas seulement de la sévérité
et de la durée de la déplétion en folates, mais du
gène, du tissu et de la phase de la transformation
maligne. Globalement, les données disponibles ne
permettent pas de conclure si l’hypométhylation du
génome, conséquence directe de l’altération du statut

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 6 - juin 2011
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dossier thématique
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Les vitamines
en folates, augmente le risque de cancer du côlon
chez l’homme. De même, bien qu’il soit bien établi in
vitro qu’une carence en folates augmente l’instabilité
génomique en induisant des dommages dans l’ADN,
inhibant la réparation de l’ADN et favorisant ainsi la
transformation maligne, les données concernant une
relation de cause à e et entre ces marqueurs et le
risque de cancer sont insu santes. Les folates jouent
un rôle double dans le développement des cancers : si
les doses modérées d’acide folique s’avèrent protéger
de la carcinogenèse, une “supplémentation” à des
doses très élevées ou entreprise tardivement, alors
que les lésions précancéreuses sont déjà développées,
augmente le risque de cancer. ■
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