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Dépistage néonatal
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Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
Dépistage néonatal
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I - GÉNÉRALITÉS
1- Introduction
2- Il convenait donc de mettre en place une infrastructure:
II - PHÉNYLCÉTONURIE:
1- Épidémiologie:
2- Physiopathologie:
3- Déficit en dihydrobioptéridine réductase:
4- Dépistage:
5- Test de Guthrie:
6- Dosage fluorométrique automatisé de la phénylalaninémie:
7- Formes cliniques - diagnostic différentiel:
8- Traitement:
III - Hypothyroïdie congénitale
1- Epidémiologie :
2- Dépistage:
3- Méthodes de dosage:
4- Traitement
IV- COROLLAIRE
1- Dépistage à travers le monde.
2- Éventail des maladies dépistables.
3- Traitement
4- Maladies dont l'apparition des symptômes survient en période post-natale
5- Conseils génétiques / consentement éclairé
6- Développement
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I - GÉNÉRALITÉS
1- Introduction
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Un dépistage systématique doit concerner une pathologie:
{ (relativement) fréquente,
{ grave,
{ facilement dépistable,
{ pour laquelle existe un traitement efficace si (et seulement si) ce traitement est précoce.
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Le dépistage systématique de la phénylcétonurie et de l'hypothyroïdie répond à ce concept:
{ affections touchant environ 1 nouveau-né pour 10 000,
{ entraînant une encéphalopathie grave,
{ en période post natale en l'absence d'un traitement efficace, suffisamment précoce,
{ pour lesquelles existent des tests:
{ peu coûteux et de réponse rapide.
2- Il convenait donc de mettre en place une infrastructure:
{
{
{
régionale et nationale (laboratoires spécialisés agréés)
à "maillage serré": tout nouveau-né doit bénéficier du test de dépistage
le système mis en place analyse les résultats, contrôle les résultats positifs ou douteux, poursuit les explorations
nécessaires, et met en oeuvre un traitement.
En pratique:
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ces tests sont réalisés en fin de séjour à la maternité (de la 2ème à la 7ème journée selon les pays), parce que:
{ l'anomalie devient alors dépistable, patente,
{ mais qu'aucune lésion n'atteint encore le nourrisson,
{ le sang est prélevé au talon sur papier filtre avec identification précise du nourrisson
Dépistage urinaire:
De rares services de santé ont adopté le dépistage urinaire qui se pratique vers la 3ème semaine de vie sur un échantillon
d'urine imprégné sur un papier filtre et posté par les parents au centre de dépistage.
Ce dépistage néonatal urinaire initié au Québec dans les années 70, peu utilisé ailleurs, permet d'éliminer, à l'aide d'une
technologie appropriée, d'autres maladies métaboliques qui pourraient se manifester après quelques jours d'apport protéique au
nourrisson.
II - PHÉNYLCÉTONURIE:
1- Épidémiologie:
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maladie autosomique récessive
{ risque de récurrence: ¼
{ fréquence du gène q =1%
{ fréquence des homozygotes atteints q2 = 0.06 à 0.1 % .
2- Physiopathologie:
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déficit en Phénylalanine hydroxylase:
{ forme classique, curable, avec:
{ hyperphénylalaninémie,
{ augmentation des catabolites de la Phénylalanine (Phe),
{ déficit des métabolites en aval (Tyrosine, Dopa, Mélanine,...).
3- Déficit en dihydrobioptéridine réductase:
{
{
{
{
{
forme maligne, avec:
hyperphénylalaninémie et hypotyrosinémie, mais aussi:
déficit en Sérotonine et Norépinéphrine, métabolites en aval de cet enzyme.
Évolution naturelle (en l'absence de traitement):
puis arrêt du développement psychomoteur, altération de l'état général, annonçant le décès en l'absence de tout
traitement (il faut alors prélever sang, urines et foie pour diagnostic post mortem et, donc, traitement précoce d'un
germain frère ou sœur non diagnostiqué auparavant).
En présence d'un traitement tardif, l'enfant gardera un retard mental profond (QI = 20 à 50) avec divers troubles
neurologiques et hypopigmentation.
4- Dépistage:
{
{
{
{
Après quelques jours d'alimentation normale du nouveau-né, peut être dépistée
une hyperphénylalaninémie.
La phénylphénylalaninémie normale est < 4 mg/100 ml,
La réponse au test est fournie avant le 15e jour.
5- Test de Guthrie:
Test du nom de l'auteur du test original datant de 1963 remplacé par la suite par une détermination spécifique de la
phénylalanine et ses catabolites,
méthode: échantillon de sang séché sur papier filtre, mis en présence d'un bacille avec inhibiteur de croissance du bacille. La
présence de phénylalanine lève l'inhibition: le degré de croissance du bacille permet alors de quantifier l'hyperphénylalaninémie.
6- Dosage fluorométrique automatisé de la phénylalaninémie:
Note: ces tests ne dépistent qu'une hyperphénylalaninémie, et non sa cause (déficits enzymatiques vrais ou transitoire
[prématurité, où l'hyperphénylalaninémie s'accompagne alors d'hypertyrosinémie], excès d'apport nutritionnel en Phe). La
maladie doit être confirmée par des tests sanguins plus précis.
7- Formes cliniques - diagnostic différentiel:
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Phénylcétonurie vraie: phénylalaninémie > 20 mg/100 ml.
Phénylcétonurie atypique: taux moins élevé, se normalise spontanément en quelques mois.
Hyperphénylalaninémie transitoire du prématuré: défaut (spontanément régressif) de transamination ou d'oxydation (voies
catabolitiques) de Phe.
Déficit en dihydrobioptérine réductase: phénylalaninémie
<20 mg/100ml; bonne réponse du taux de Phe au régime mais détérioration neurologique inéluctable.
8- Traitement:
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Phénylcétonurie:
régime hypoprotidique pauvre en Phe pour couvrir exactement les besoins en Phe (sans surcharge mais aussi sans
carence -> surveillance biologique: 3mg/100ml < Phe < 10 mg/100ml).
Diète restrictive dès la période néonatale.
Régime pendant l'enfance, parfois nécessaire chez l'adulte; régime et surveillance stricte pendant les grossesses: risque
fœtal si le taux de phénylalanine est trop élevé chez la mère.
Déficit en dihydrobioptérine réductase:
traitement substitutif par 5-0H Tryptophase et sérotonine, surveillance +++; conseil génétique; assistance psychologique.
III - Hypothyroïdie congénitale
1- Epidémiologie :0.03 à 0.06% naissances.
2- Dépistage:
Dosage de la TSH sur papier buvard dans la plupart des programmes.
Si la TSH est augmentée, le diagnostic doit être confirmé par dosages plasmatiques (TSH,T4 libre, T3 totale)
3- Méthodes de dosage:
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Dosage de la TSH (Hormone thyréo stimulante).
Taux normal < 12µU/ml; taux pathologique > 30µU/ml; taux intermédiaire 15-30µU: à réanalyser.
Dosage de T4 (Thyroxine ou Tétraiodothyronine).
par radioimmunologie.
Reconnaît toutes les insuffisances thyroïdiennes primaires et secondaires
mais présence de faux positifs (3% des résultats positifs).
Peu de faux positifs mais quelques faux négatifs: ne détecte pas les formes hypothalamo-hypophysaires.
Confirmation par des tests complémentaires : scintigraphie et recherche des anticorps antithyroïdiens maternels, dosage
de la thyroglobuline.
4- Traitement
10µg/Kg de L Thyroxine initialement avec contrôles périodiques de la fonction thyroïdienne minimalement tous les 3 mois jusqu'à
un an, tous les 6 mois jusqu'à 3 ans, annuellement par la suite.
IV- COROLLAIRE
1- Dépistage à travers le monde.
Si on jette un coup d'œil sur les mesures prises à travers le monde, on note que le dépistage néonatal a été adopté par plusieurs
pays sous une forme ou une autre généralement en tenant compte des populations qui sont plus à risque de développer telle ou
telle maladie métabolique héréditaire ou autres comme la phénylcétonurie et la mucoviscidose.
Ceci est particulièrement vrai pour les dyscrasies sanguines comme l'anémie falciforme et la thalassémie plus fréquentes dans
les régions de la Méditerranée, en Afrique et en Asie. La tyrosinémie hépatorénale est fréquente dans la région du Saguenay au
Québec et en Finlande. Ceci implique que des programmes de dépistage spécifiques peuvent être développés selon la
fréquence de gènes mutants retrouvés dans certaines populations qui souvent vivent en isolat.
Le dépistage néonatal, sous une forme ou une autre, a été adopté par plusieurs pays.
De façon plus spécifique, le dépistage néonatal de la phénylcétonurie et /ou de l'hypothyroïdie se pratiquent dans plusieurs pays
d'Amérique du Nord, de l'Europe, du Japon, de la Nouvelle Zélande, d'Australie, d'Israël et plus récemment fut introduit en Chine
et en Amérique du Sud (WB Hanley, communication personnelle).
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2- Éventail des maladies dépistables.
Selon les programmes environ de 2 à 40 maladies peuvent faire l'objet d'un dépistage néonatal.
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Métaboliques héréditaires: phénylcétonurie, tyrosinémie, aciduries organiques, défaut d'oxydation des acides gras.
Hématologiques: thalassémie, anémie falciforme.
Endocriniennes: hypothyroïdie, hyperplasie des surrénales.
Infectieuses: virus d'immuno déficience humaine, (human immunodeficiency virus (HIV).
Autres:
{ mucoviscidose
{ dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
{ déficit auditif
Spectrométrie de masse en tandem (MS-MS)
L'utilisation de la spectrométrie de masse en tandem (MS-MS) a permis au cours des dernières années le dépistage, la
confirmation du diagnostic et le suivi des nouveau-nés souffrant de maladies métaboliques telles que la phénylcétonurie, la
tyrosinémie hépatorénale et la déficience en MCAD (medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase et éventuellement le
dépistage de plusieurs autres maladies métaboliques dont les aciduries organiques et les désordres du cycle de l'urée.
i.Mucoviscidose
Dans la mucoviscidose, un diagnostic réalisé à la période néonatale permet l'introduction d'une diète spéciale : on a observé une
amélioration de l'état du patient plus particulièrement sur le plan de la croissance. L'incidence de la mucoviscidose variant de 1
sur 2000 à 1 sur 4000 naissances ce programme prend de plus en plus d'importance aux yeux des responsables du diagnostic
néonatal. Une étude familiale et un conseil génétique peuvent alors être appliqués.
ii.Dystrophie musculaire
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne l'effet d'un traitement précoce sur le plan clinique ne semble pas aussi bénéfique
puisque l'âge du début de la maladie est très variable et la symptomatologie souvent non spécifique, évoquant même certains
troubles orthopédiques isolés.
Dans l'avenir, une technique de dépistage améliorée, réduisant les taux de faux négatifs et faux positifs, permettrait de
reconsidérer le bien fondé du dépistage néonatal de cette maladie musculaire héréditaire.
iii. Déficit auditif
Dans un autre ordre d'intervention diagnostique un certain nombre de communautés scientifiques ont mis sur pied, dans
quelques maternités, le dépistage néonatal de déficits auditifs en mesurant les émissions otoacoustiques dépistables à la
naissance et ce test aussi tôt que chez le nouveau-né prématuré de 30 semaines.
Ce dépistage néonatal de déficits auditifs s'apparente avec les programmes de dépistage de la mucoviscidose et de la
dystrophie musculaire de Duchenne dont le but est d'amenuiser les effets secondaires de la maladie.
iv. Virus d'immuno déficience
Le dépistage du virus d'immunodéficience (HIV) chez le nouveau-né suscite beaucoup de controverses d'ordre éthique et
clinique. Bien que le traitement précoce du nouveau né porteur du virus semble prévenir l'apparition du syndrome d'immuno
déficience acquise (SIDA) plusieurs groupes s'opposent au dépistage systématique de ce virus à la naissance compte tenu du
risque élevé de discrimination individuelle et ethnique.
Cependant, l'urgence d'introduire la thérapie et l'augmentation du nombre de porteurs dans la population justifieront
éventuellement la mise sur pied de ce programme ne serait-ce que sur des bases locales et ciblées
3- Traitement
Suite aux investigations biochimiques, enzymatiques et moléculaires qui nous aident à préciser le diagnostic un traitement peut
être institué:
i. les restrictions diététiques, banque d'aliments,
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comme il a été démontré dans la phénylcétonurie les restrictions alimentaires sous forme d'aliments spéciaux, permettent
d'éviter les surcharges qui mènent à l'accumulation de catabolites nuisibles au développement de l'enfant. Les restrictions
protidiques ou spécifiques pour certains acides aminés se retrouvent dans la majorité des maladies métaboliques. Les banques
d'aliments, souvent prises en charge par l'état, assurent la mise en disponibilité de ces aliments ou produits spéciaux.
ii. thérapie de remplacement
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organes: les patients peuvent parfois bénéficier d'une transplantation hépatique utilisée par exemple pour traiter la
tyrosinémie hépatorénale de concert avec une diète spéciale. Cependant, l'introduction du NTBC ((2-(2nitro-4trifluoromethylbezoyle-1,3-cyclohexamedione)) inhibe une enzyme de la dégradation de la tyrosine réduisant les niveaux
de succinylacétone toxique pour le foie et entraînant des troubles neurologiques graves. Cette approche thérapeutique a
complètement transformé le traitement de cette maladie en plus d'éviter une transplantation hépatique risquée et
coûteuse tout en améliorant l'espérance de vie du patient.
enzymes, protéines: le remplacement d'enzymes ou protéines n'est qu'au début de son potentiel thérapeutique. Quelques
malades souffrant de syndromes de Hurler ou de Hunter, des mucopolysaccharidoses à pronostic très sévère, ont été
traités, avec un succès mitigé, à l'aide d'enzymes synthétisés en laboratoire, mais l'expérience est quand même
encourageante pour cette approche de traitement. L'introduction de l'enzyme peut aussi être réalisée par des greffes de
moelle osseuse normale Le remplacement de protéines comme les glogulines et d'hormone comme l'insuline ont
complètement modifié le soin des malades.
iii.thérapie génique:
L'introduction de gènes, à l'aide d'un vecteur approprié, dans l'organisme d'un patient en vue d'initier une production d'enzymes
ou de corriger un métabolisme anormal comme dans le cancer. Ce domaine fait l'objet d'intenses recherches plus
particulièrement en cancérologie et dans certaines maladies héréditaires.
4- Maladies dont l'apparition des symptômes survient en période post-natale
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cardiopathie hypertrophique
déficit en acyl-COA
déficit en carnitine
hyperammoniémie
hypercholestérolémie
leucinose intermittente
autres………
On peut distinguer parmi les maladies héréditaires celles dont les manifestations sont absentes à la période néonatale et
apparaissent plus tard chez l'enfant ou l'adolescent et celles qui sont réellement tardives et se manifestent plutôt à l'âge adulte.
Parmi les maladies métaboliques à manifestations tardives, on note la leucinose intermittente : maladie où l'on retrouve une
activité enzymatique résiduelle assez importante pour retarder l'apparition des symptômes si il n'y a pas de surcharge en
aliments contenant des acides aminés à chaîne ramifiée. Un épisode infectieux chez l'enfant peut déclencher une
symptomatologie typique de cette maladie appelée communément maladie des urines à odeur de sirop d'érable (MSUD) . Un
tableau semblable se retrouve dans d'autres maladies comme les hyperammoniémies qui bénéficient de régimes bas en
protéines et qui se manifestent souvent à l'adolescence. Parmi les maladies héréditaires d'apparition tardive et dont la
symptomatologie apparaît à l'âge adulte, on note la chorée (ou maladie) de Huntington dont le début se situe vers l'âge de
quarante ans.
5- Conseils génétiques / consentement éclairé
L'accès aux tests de dépistage néonatal est primordial dans notre société moderne même si pour des raisons économiques ou
de disponibilité de l'expertise, tous ne pourront y avoir accès. L'éventail des maladies dépistables s'est aussi accru au cours des
dernières années d'où l'importance d'identifier les populations les plus à risque pour telle ou telle maladie.
Le consentement au test de dépistage n'est pas toujours requis et on retrouve une grande variété de modes d'adhésion au
dépistage. Selon les pays et les régions : un consentement peut être:
i. obligatoire,
ii. statutaire avec option de refus des parents ou,
iii. optionnel.
Si le dépistage est positif un conseil génétique approprié peut être donné aux parents en vue d'une future grossesse et avec leur
accord aux autres membres de la famille considérés comme individus à risque. Un diagnostic prénatal est parfois offert si
l'étiologie de la maladie est connue et le si diagnostic peut être réalisé à l'aide de l'étude du liquide amniotique ou des cellules
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fœtales.
6- Développement
Qui assume les coûts et le développement de ces programmes ? En général la prise en charge revient à l'état qui doit également
veiller au suivi des patients dépistés, au traitement et à plus ou moins long terme et du conseil génétique qui s'adresse aux
proches de l'enfant dépisté.
Le même organisme gouvernemental, ou autre groupe accrédité est également responsable de la mise à jour des techniques de
dépistage et leur validation.
La venue de la spectrométrie de masse en tandem entraîne l'ajout de nouvelles approches thérapeutiques et une survie de
patients qui devront compter sur une prise en charge, à court ou long terme par la médecine adulte.
Sur le plan communautaire, les comités d'éthique peuvent être appelés à se pencher sur les nouvelles demandes de dépistage
formulées par des groupes de recherche : il revient alors aux éthiciens de formuler un avis sur la pertinence de ces tests en
consultation avec les teneurs de ces projets et la population visée.
Auteurs: Louis Dallaire, Jean-Loup Huret
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