De nouveaux gènes en cause dans l`hypothyroïdie congénitale

Thyroïde en place
7ème semaine
de gestation
Ébauche
thyroïdienne
4ème semaine de
gestation
Communiqué de Presse
7 février 2017
De nouveaux gènes en cause dans l’hypothyroïdie congénitale
Si l’hypothyroïdie est largement connue du public, ses causes, notamment génétiques, sont
loin d’être toutes identifiées. Depuis 1978, l’hypothyroïdie congénitale est dépistée à la
naissance sur le buvard qui permet de recueillir une goutte de sang du nouveau-né. Elle
touche un nouveau-né sur 3500. Subtilité importante : 35% sont concernés par un problème
de la fonction thyroïdienne, et 65% par une anomalie du développement de la glande qui
entraîne un trouble de la fonction thyroïdienne.
Sur cette majorité des cas, seuls 5% à 10% des patients sont porteurs d’une mutation
identifiée comme responsable de la maladie.
Le laboratoire d’endocrinologie de
Michel Polak à l’Institut Imagine et
l’Hôpital Necker-Enfants malades/AP-
HP a donc décidé de rechercher
d’autres mutations pouvant être à
l’origine de la maladie. En se
concertant avec le Pr Arnold Munnich,
président de la Fondation Imagine et
chef du service de génétique médicale
à l’Hôpital Necker-Enfants malades
/AP-HP, et la plateforme de recherche
translationnelle supervisée par Claude
Besmond à Imagine, l’équipe du Pr
Polak a choisi de s’intéresser à une
famille consanguine touchée par la
maladie.
En séquençant l’exome (partie codante de l’ADN) des membres de cette famille, les
chercheurs ont réussi à isoler une première mutation sur le gène de la Boréaline, dont on
sait qu’elle régule la division cellulaire au cœur du développement.
Cette mutation a été retrouvée à l’état homozygote chez deux membres malades de la
fratrie. En élargissant le spectre d’étude à une cohorte de 134 malades, l’équipe a ensuite
trouvé 2 autres nouvelles mutations sur le gène de la Boréaline à l’état hétérozygote. Les
Migration de la thyroïde

expériences, faites aussi dans l'unité INSERM
U1016 – groupe du Dr Raphael Scharfmann ; ont permis de montrer que l’état hétérozygote ou
homozygote de la mutation était délétère pour la fonction du gène. Ceci pourra aiguiller le suivi
médical des patients (conseil génétique…).
Comment vit-on avec l’hypothyroïdie congénitale ?
Les enfants ont dans 85% des cas un développement et une vie normale, ils doivent
simplement être supplémentés en hormones thyroïdiennes et surveillés. Chez la minorité
restante, cette anomalie peut entraîner des troubles psychomoteurs. Savoir quel gène est
responsable de la maladie d’un enfant permet d’orienter leur suivi pour son plus grand bien
être. Par exemple, si le gène NKX2-1 est atteint, on peut anticiper des troubles pulmonaires
et neurologiques fréquemment associés à l’hypothyroïdie congénitale de ce type.
Ce travail a été fait en collaboration avec les médecins et chirurgiens de l’hôpital Robert
Debré, de l’hôpital Cochin à Paris et de l’hôpital de la conception à Marseille mais aussi avec
une équipe de recherche de Toledo aux Etats-Unis.
A présent, l’équipe du Pr Polak travaille à croiser les données génétiques et cliniques dont
elle dispose pour cette maladie afin de faire émerger des corrélations pouvant en éclairer le
mécanisme.
L’étude d’un modèle murin chez qui le gène de la boréaline a été invalidé devrait également
apporter de précieuses clés d’analyse.
Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives d’étude du cancer de la thyroïde en
collaboration avec l’Hôpital Cochin AP-HP et une équipe de l'INSERM U1016-Institut Cochin.
Contacts presse :
Béatrice Parinello-Froment, [e-mail], 06 63 72 16 06
Pauline Rodrigue-Moriconi, [e-mail], 06 77 23 71 19
A propos de l’Institut Imagine :
Figurant parmi les premiers pôles européens de recherche, de soins et d’enseignement sur les
maladies génétiques, l’Institut Imagine a pour mission de les comprendre et les guérir. L’Institut
rassemble 850 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture
créatrice de synergies. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui
permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades.
Les quelques 9000 maladies génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, et
près de 3 millions en France, où l’on compte chaque année 30 000 nouveaux cas. Près de 60 % des
enfants reçus en consultation repartent sans diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques
n’ont pas encore de traitement curatif. Face à cette problématique majeure de santé publique, le
défi est double : diagnostiquer et guérir. www.institutimagine.org

À propos de l’AP-HP : L’AP-HP est un centre
hospitalier universitaire à dimension européenne mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux
accueillent chaque année 8 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors
d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de
santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier
employeur d’Ile de-France : 100 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels
administratifs et ouvriers – y travaillent. http://www.aphp.fr
Ces travaux ont fait l’objet de la publication suivante :
Hum Mol Genet. 2016 Dec 26. pii: ddw419. doi: 10.1093/hmg/ddw419.
Mutations in BOREALIN cause thyroid dysgenesis.
Carré A1,2, Stoupa A2,3, Kariyawasam D1,3, Gueriouz M2, Ramond C1, Monus T4, Léger J5,6, Gaujoux S7, Sebag
F8, Glaser N1, Zenaty D5,6, Nitschke P9, Bole-Feysot C10, Hubert L11, Lyonnet S11,12, Scharfmann R1, Munnich
A11,12, Besmond C11, Taylor W4, Polak M13,2,3,6.
1 INSERM U1016, Cochin Institute, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris,
France.
2 IMAGINE Institute affiliate, Paris, France.
3 Pediatric Endocrinology, Gynecology and Diabetology Unit, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-
HP, Paris, France.
4 Department of Biological Sciences, University of Toledo, Toledo, Ohio, USA.
5 Pediatric Endocrinology Unit, Hôpital Universitaire Robert Debré, AP-HP, Paris, France.
6 RARE Disorder Center: Centre des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance.
7 Department of Digestive and Endocrine Surgery, Cochin Hospital, AP-HP, Université Paris Descartes, Paris,
France.
8 Department of General, Endocrine and Metabolic Surgery, Hopital de la Conception, Marseille, France.
9 Bioinformatics Platform, Paris Descartes University, IMAGINE Institute, Paris, France.
10 Genomic Platform, INSERM UMR 1163, Paris Descartes Sorbonne Paris Cite University, Imagine Institute,
Paris, France.
11 INSERM U1163, IMAGINE Institute, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
12 Department of Genetics, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France.
13 INSERM U1016, Cochin Institute, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris,
France [e-mail].
Abstract
Congenital hypothyroidism is the most common neonatal endocrine disorder and is primarily caused by
developmental abnormalities otherwise known as thyroid dysgenesis (TD). We performed whole exome
sequencing (WES) in a consanguineous family with TD and subsequently sequenced a cohort of 134 probands
with TD to identify genetic factors predisposing to the disease. We identified the novel
missense mutations p.S148F, p.R114Q and p.L177W in the BOREALIN gene in TD-affected families. Borealin is a
major component of the Chromosomal Passenger Complex (CPC) with well-known functions in mitosis. Further
analysis of the missense mutations showed no apparent effects on mitosis. In contrast, expression of the
mutants in human thyrocytes resulted in defects in adhesion and migration with corresponding changes in
gene expression suggesting others functions for this mitotic protein. These results were well correlated with
the same gene expression pattern analysed in the thyroid tissue of the patient with BOREALIN-p.R114W. These
studies open new avenues in the genetics of TD in humans.
© The Authors 2016. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email:
[e-mail].
PMID: 28025328
DOI: 10.1093/hmg/ddw419