De nouveaux gènes en cause dans l`hypothyroïdie congénitale
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Communiqué de Presse 7 février 2017 De nouveaux gènes en cause dans l’hypothyroïdie congénitale Si l’hypothyroïdie est largement connue du public, ses causes, notamment génétiques, sont loin d’être toutes identifiées. Depuis 1978, l’hypothyroïdie congénitale est dépistée à la naissance sur le buvard qui permet de recueillir une goutte de sang du nouveau-né. Elle touche un nouveau-né sur 3500. Subtilité importante : 35% sont concernés par un problème de la fonction thyroïdienne, et 65% par une anomalie du développement de la glande qui entraîne un trouble de la fonction thyroïdienne. Sur cette majorité des cas, seuls 5% à 10% des patients sont porteurs d’une mutation identifiée comme responsable de la maladie. Le laboratoire d’endocrinologie de Michel Polak à l’Institut Imagine et l’Hôpital Necker-Enfants malades/APHP a donc décidé de rechercher d’autres mutations pouvant être à l’origine de la maladie. En se concertant avec le Pr Arnold Munnich, président de la Fondation Imagine et chef du service de génétique médicale à l’Hôpital Necker-Enfants malades /AP-HP, et la plateforme de recherche translationnelle supervisée par Claude Besmond à Imagine, l’équipe du Pr Polak a choisi de s’intéresser à une famille consanguine touchée par la maladie. Migration de la thyroïde Ébauche thyroïdienne ème 4 semaine de gestation Thyroïde en place 7ème semaine de gestation En séquençant l’exome (partie codante de l’ADN) des membres de cette famille, les chercheurs ont réussi à isoler une première mutation sur le gène de la Boréaline, dont on sait qu’elle régule la division cellulaire au cœur du développement. Cette mutation a été retrouvée à l’état homozygote chez deux membres malades de la fratrie. En élargissant le spectre d’étude à une cohorte de 134 malades, l’équipe a ensuite trouvé 2 autres nouvelles mutations sur le gène de la Boréaline à l’état hétérozygote. Les expériences, faites aussi dans l'unité INSERM U1016 – groupe du Dr Raphael Scharfmann ; ont permis de montrer que l’état hétérozygote ou homozygote de la mutation était délétère pour la fonction du gène. Ceci pourra aiguiller le suivi médical des patients (conseil génétique…). Comment vit-on avec l’hypothyroïdie congénitale ? Les enfants ont dans 85% des cas un développement et une vie normale, ils doivent simplement être supplémentés en hormones thyroïdiennes et surveillés. Chez la minorité restante, cette anomalie peut entraîner des troubles psychomoteurs. Savoir quel gène est responsable de la maladie d’un enfant permet d’orienter leur suivi pour son plus grand bien être. Par exemple, si le gène NKX2-1 est atteint, on peut anticiper des troubles pulmonaires et neurologiques fréquemment associés à l’hypothyroïdie congénitale de ce type. Ce travail a été fait en collaboration avec les médecins et chirurgiens de l’hôpital Robert Debré, de l’hôpital Cochin à Paris et de l’hôpital de la conception à Marseille mais aussi avec une équipe de recherche de Toledo aux Etats-Unis. A présent, l’équipe du Pr Polak travaille à croiser les données génétiques et cliniques dont elle dispose pour cette maladie afin de faire émerger des corrélations pouvant en éclairer le mécanisme. L’étude d’un modèle murin chez qui le gène de la boréaline a été invalidé devrait également apporter de précieuses clés d’analyse. Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives d’étude du cancer de la thyroïde en collaboration avec l’Hôpital Cochin AP-HP et une équipe de l'INSERM U1016-Institut Cochin. Contacts presse : Béatrice Parinello-Froment, [email protected], 06 63 72 16 06 Pauline Rodrigue-Moriconi, [email protected], 06 77 23 71 19 A propos de l’Institut Imagine : Figurant parmi les premiers pôles européens de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques, l’Institut Imagine a pour mission de les comprendre et les guérir. L’Institut rassemble 850 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture créatrice de synergies. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades. Les quelques 9000 maladies génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, et près de 3 millions en France, où l’on compte chaque année 30 000 nouveaux cas. Près de 60 % des enfants reçus en consultation repartent sans diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques n’ont pas encore de traitement curatif. Face à cette problématique majeure de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir. www.institutimagine.org À propos de l’AP-HP : L’AP-HP est un centre hospitalier universitaire à dimension européenne mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux accueillent chaque année 8 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier employeur d’Ile de-France : 100 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels administratifs et ouvriers – y travaillent. http://www.aphp.fr Ces travaux ont fait l’objet de la publication suivante : Hum Mol Genet. 2016 Dec 26. pii: ddw419. doi: 10.1093/hmg/ddw419. Mutations in BOREALIN cause thyroid dysgenesis. Carré A1,2, Stoupa A2,3, Kariyawasam D1,3, Gueriouz M2, Ramond C1, Monus T4, Léger J5,6, Gaujoux S7, Sebag F8, Glaser N1, Zenaty D5,6, Nitschke P9, Bole-Feysot C10, Hubert L11, Lyonnet S11,12, Scharfmann R1, Munnich A11,12, Besmond C11, Taylor W4, Polak M13,2,3,6. 1 INSERM U1016, Cochin Institute, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. 2 IMAGINE Institute affiliate, Paris, France. 3 Pediatric Endocrinology, Gynecology and Diabetology Unit, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, APHP, Paris, France. 4 Department of Biological Sciences, University of Toledo, Toledo, Ohio, USA. 5 Pediatric Endocrinology Unit, Hôpital Universitaire Robert Debré, AP-HP, Paris, France. 6 RARE Disorder Center: Centre des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance. 7 Department of Digestive and Endocrine Surgery, Cochin Hospital, AP-HP, Université Paris Descartes, Paris, France. 8 Department of General, Endocrine and Metabolic Surgery, Hopital de la Conception, Marseille, France. 9 Bioinformatics Platform, Paris Descartes University, IMAGINE Institute, Paris, France. 10 Genomic Platform, INSERM UMR 1163, Paris Descartes Sorbonne Paris Cite University, Imagine Institute, Paris, France. 11 INSERM U1163, IMAGINE Institute, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. 12 Department of Genetics, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France. 13 INSERM U1016, Cochin Institute, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France [email protected]. Abstract Congenital hypothyroidism is the most common neonatal endocrine disorder and is primarily caused by developmental abnormalities otherwise known as thyroid dysgenesis (TD). We performed whole exome sequencing (WES) in a consanguineous family with TD and subsequently sequenced a cohort of 134 probands with TD to identify genetic factors predisposing to the disease. We identified the novel missense mutations p.S148F, p.R114Q and p.L177W in the BOREALIN gene in TD-affected families. Borealin is a major component of the Chromosomal Passenger Complex (CPC) with well-known functions in mitosis. Further analysis of the missense mutations showed no apparent effects on mitosis. In contrast, expression of the mutants in human thyrocytes resulted in defects in adhesion and migration with corresponding changes in gene expression suggesting others functions for this mitotic protein. These results were well correlated with the same gene expression pattern analysed in the thyroid tissue of the patient with BOREALIN-p.R114W. These studies open new avenues in the genetics of TD in humans. © The Authors 2016. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]. PMID: 28025328 DOI: 10.1093/hmg/ddw419
