ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé, 2011/09/09

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg d'anastrozole.
Excipient : Chaque comprimé contient 87 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé rond pelliculé de couleur blanche à blanchâtre portant le chiffre « 93 » gravé sur une face du
comprimé et la mention « A10 » gravée sur l'autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée.
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes ayant des récepteurs œstrogéniques négatifs, sauf si elles
avaient présenté antérieurement une réponse clinique positive au tamoxifène.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes (y compris les personnes âgées)
Un comprimé à 1 mg par jour par voie orale.
Enfants
L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère
ou modérée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique
légère.
4.3. Contre-indications
ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez :
• les femmes préménopausées,
• en cas de grossesse ou d'allaitement,
• les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min),
• les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,
• en cas d'hypersensibilité à l'anastrozole ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).
Il convient d'éviter l'administration concomitante de traitements contenant des œstrogènes avec Anastrozole
compte tenu du risque d'inversion de son action pharmacologique.
Traitement concomitant par le tamoxifène (voir rubrique 4.5).

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4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez l'enfant compte tenu de l'absence
de données concernant la sécurité et l'efficacité dans ce groupe de patients.
La ménopause doit être confirmée par analyse biochimique chez toute patiente pour laquelle il existe un doute
sur le statut hormonal.
Il n'existe pas de données confirmant la sécurité d'emploi d'ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé
chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou chez les patientes présentant
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min).
Chez les femmes présentant une ostéoporose ou à risque d'ostéoporose, la densité minérale osseuse doit être
évaluée par ostéodensitométrie, par exemple DEXA, au début du traitement et à intervalles réguliers ensuite.
Si nécessaire, un traitement curatif ou préventif de l'ostéoporose doit être mis en place et contrôlé
régulièrement.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé avec des
analogues de la LH-RH. Cette association ne doit pas être utilisée en-dehors des études cliniques.
ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé abaissant le taux d'œstrogènes circulants, il peut entraîner
une diminution de la densité minérale osseuse. Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'effet
des bisphosphonates sur la perte de densité minérale osseuse causée par l'anastrozole ou sur leur utilité
lorsqu'ils sont utilisés à titre préventif.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué chez les patientes atteintes de
galactosémie congénitale, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose-
galactose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
In vitro, l'anastrozole inhibe les cytochromes P450 1A2, 2C8/9 et 3A4, mais une étude clinique d'interactions
avec la warfarine a indiqué qu'à la dose de 1 mg, l'anastrozole n'inhibe pas de façon significative le
métabolisme des substances métabolisées par le cytochrome P450.
Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives entre ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé
pelliculé et les bisphosphonates.
Il convient d'éviter l'administration concomitante de tamoxifène avec ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé
pelliculé compte tenu du risque d'inversion de son action pharmacologique (voir rubrique 4.3).
4.6. Grossesse et allaitement
ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il est peu probable qu'ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé ait des effets sur l'aptitude des
patientes à conduire et utiliser des machines.
Cependant, il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés à l'utilisation d'ANASTROZOLE
TEVA 1 mg, comprimé pelliculé. La prudence est donc recommandée dans le cadre de la conduite ou
l'utilisation de machines lors de la persistance de ce type de symptômes.

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4.8. Effets indésirables
Très fréquent (≥ 1/10) Affections vasculaires Bouffées vasomotrices, généralement d'intensité
légère à modérée
Fréquent Affections du système Céphalées, généralement d'intensité légère à
(≥ 1/100 à < 1/10) nerveux modérée
Affections gastro-
intestinales
Nausées, généralement d'intensité légère à modérée
Diarrhées, généralement d'intensité légère à modérée
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Alopécie, généralement d'intensité légère à modérée
Eruption cutanée, généralement d'intensité légère à
modérée
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Douleurs ou raideur articulaires, généralement
d'intensité légère à modérée
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Asthénie, généralement d'intensité légère à modérée
Affections des organes de
reproduction et du sein
Sécheresse vaginale, généralement d'intensité légère
à modérée
Peu fréquent Affections du système Somnolence, généralement d'intensité légère à
(≥ 1/1 000 à < 1/100) nerveux modérée
Affections gastro-
intestinales
Vomissements, généralement d'intensité légère à
modérée
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Anorexie, généralement d'intensité légère.
Hypercholestérolémie, généralement d'intensité légère
à modérée
Affections des organes de
reproduction et du sein
Saignements vaginaux, généralement d'intensité
légère à modérée*
Très rare Affections de la peau et Erythème polymorphe
(<1/ 10 000) du tissu sous-cutané Syndrome de Stevens-Johnson
Réactions allergiques incluant angiœdème, urticaire et
anaphylaxie
*Des cas peu fréquents de saignements vaginaux ont été observés, essentiellement chez des patientes
atteintes d'un cancer du sein de stade avancé, pendant les premières semaines suivant le relais d'un
traitement hormonal par Anastrozole. Si les saignements persistent, des examens complémentaires doivent
être pratiqués.
L'anastrozole abaissant le taux d'œstrogènes circulants, il peut entraîner une diminution de la densité minérale
osseuse, avec la possibilité d'un risque accru de fracture chez certaines patientes (voir rubrique 4.4).
Des cas peu fréquents d'augmentation des gamma-GT et des phosphatases alcalines ont été décrits (supegal
0,1 % et < 1 %). L'imputabilité au traitement n'a pu être établie.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables prédéfinis dans l'étude ATAC,
quelle que soit la relation de causalité, qui ont été observés chez des patientes recevant le traitement et jusqu'à
14 jours après l'arrêt de celui-ci.
Effets indésirables Anastrozole Tamoxifène
(N = 3 092) (N = 3 094)
Bouffées vasomotrices 1 104 (35,7 %) 1 264 (40,9 %)
Douleurs/raideurs articulaires 1 100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Troubles de l'humeur 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Fatigue/asthénie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nausées et vomissements 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Fractures 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Fractures des vertèbres, de la hanche ou du
poignet/Fractures de Pouteau-Colles
133 (4,3 %) 91 (2,9 %)
Fractures du poignet/ de Pouteau-Colles 67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
Fractures vertébrales 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
Fractures de la hanche 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Cataracte 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)
Saignements vaginaux 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Maladie cardiovasculaire ischémique 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)

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Angor 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarctus du myocarde 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)
Affections coronariennes 25 (0,8 %) 23 (0,7 %)
Ischémie myocardique 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)
Pertes vaginales 109 (3,5 %) 408 (13,2 %)
Tous accidents thromboemboliques veineux 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)
Thromboses veineuses profondes, incluant
embolisme pulmonaire
48 (1,6 %) 74 (2,4 %)
Accidents vasculaires cérébraux ischémiques 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)
Cancer de l'endomètre 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)
Des taux de fractures de 22 pour 1 000 années-patients et 15 pour 1 000 années -patients ont été observés
dans les groupes anastrozole et tamoxifène respectivement, après une durée moyenne de suivi de 68 mois.
Le taux de fractures observé avec l'anastrozole est comparable à celui rapporté dans les populations de
femmes ménopausées d'âges correspondants. Il n'a pas été déterminé si les taux de fractures et
d'ostéoporose observés dans l'étude ATAC chez les patientes traitées par l'anastrozole reflètent un effet
protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l'anastrozole ou les deux.
L'incidence d'ostéoporose a été de 10,5 % chez les patientes traitées par l'anastrozole et de 7,3 % chez les
patientes traitées par le tamoxifène.
4.9. Surdosage
L'expérience clinique d'un surdosage accidentel est limitée. Dans le cadre de l'expérimentation animale,
l'anastrozole a fait preuve d'une faible toxicité aiguë. Les essais cliniques ont été conduits selon divers
schémas posologiques d'anastrozole, à la dose maximale de 60 mg en administration unique à des volontaires
sains de sexe masculin et à une dose de 10 mg par jour administrée à des femmes ménopausées atteintes de
cancer du sein à un stade avancé; ces posologies ont été bien tolérées. La dose unique d'anastrozole
induisant des symptômes menaçant le pronostic vital n'a pas été déterminée. Il n'existe pas d'antidote
spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique.
La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte de l'éventualité de l'ingestion simultanée de
plusieurs produits. La dialyse peut s'avérer utile, l'anastrozole n'étant que faiblement lié aux protéines. Les
mesures habituelles de maintien des fonctions vitales sont indiquées, à savoir surveillance fréquente des
signes vitaux et observation attentive du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique:Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs - Traitements
endocriniens - Antagonistes hormonaux et agents apparentés - Inhibiteurs enzymatiques, code
ATC:L02BG03.
ANASTROZOLE TEVA 1 mg, comprimé pelliculé est un puissant inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase,
hautement sélectif. Chez la femme ménopausée, l'œstradiol est produit essentiellement par la conversion,
dans les tissus périphériques, de l'androstènedione en œstrone grâce au complexe enzymatique de
l'aromatase.
L'œstrone est ensuite convertie en œstradiol. Il a été démontré qu'une réduction du taux d'œstradiol circulant
exerçait un effet bénéfique chez la femme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée.
L'anastrozole, à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a freiné de plus de 80 % la production d'œstradiol,
dont la mise en évidence s'est effectuée par une méthode de dosage hautement sensible.
L'anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ou œstrogénique.
L'administration d'anastrozole jusqu'à 10 mg/jour n'a aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone,
mesurée avant ou après épreuve à l'ACTH. Un apport de corticoïdes s'avère donc inutile.

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5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption d'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques atteignent classiquement leur
maximum dans les deux heures suivant l'administration (à jeun). L'anastrozole s'élimine lentement, la demi-vie
d'élimination plasmatique étant de 40 à 50 heures. L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la
vitesse d'absorption, sans influer sur son ampleur. Il est peu probable que la légère variation de la vitesse
d'absorption ait un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'équilibre dans le cadre
de l'administration d'anastrozole à raison d'une prise quotidienne unique. Dans environ 90 à 95 % des cas, le
niveau d'équilibre des concentrations plasmatiques d'anastrozole est atteint après 7 doses quotidiennes. Rien
n'indique que les paramètres pharmacocinétiques de l'anastrozole soient dépendants du temps ou de la dose.
La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez la femme ménopausée.
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.
La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 % environ.
Chez la femme ménopausée, l'anastrozole est fortement métabolisé, moins de 10 % de la dose étant excrétés
dans les urines sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de
l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Les métabolites sont
excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, le principal métabolite plasmatique, n'inhibe pas l'aromatase.
La clairance orale apparente de l'anastrozole chez des volontaires présentant une cirrhose du foie ou une
insuffisance rénale stabilisée se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
Dans les études de toxicité aiguë chez les rongeurs, la DL50 de l'anastrozole a été supérieure à 100
mg/kg/jour par voie orale et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de toxicité aiguë chez le
chien, la DL50 orale a été supérieure à 45 mg/kg/jour.
Toxicité chronique
Les études de toxicité par administration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Dans ces études de
toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pour l'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux
doses minimales (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien: 3 mg/kg/jour, rat: 5 mg/kg/jour) ont été liés soit aux
propriétés pharmacologiques soit à l'induction enzymatique de l'anastrozole et n'étaient associées à aucune
modification toxique ou dégénérative significative.
Mutagénicité
Les études de mutagénécité montrent que l'anastrozole n'a pas de pouvoir mutagène ou clastogène.
Toxicité sur la reproduction
L'administration orale d'anastrozole chez les rates entraîne une forte augmentation de l'infertilité à 1 mg/kg/jour
et une diminution de la nidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets ont été observés aux doses cliniques. Un effet
clinique chez l'homme ne peut pas être exclu. Ces effets étaient liés à la pharmacologie du composé et ont été
complètement réversibles après 5 semaines d'arrêt du traitement.
L'administration orale d'anastrozole à des rates et à des lapines gestantes n'entraîne pas d'effets tératogènes à
des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/jour et 0,2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (hypertrophie du
placenta chez les rates et avortement chez les lapines) étaient liés à la pharmacologie du produit.
Les portées nées de rates ayant reçu des doses d'anastrozole de 0,02 mg/kg/jour et plus (du 17ème jour de
gestation au 22ème jour suivant la mise bas) se sont avérées non viables. Ces effets étaient liés à la
pharmacologie du produit sur la parturition. Il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur le
comportement ou le potentiel de reproduction de la première génération imputables à l'administration
d'anastrozole à la mère.
Carcinogénicité
Une étude d'oncogénicité de deux ans chez le rat a montré une augmentation de l'incidence de néoplasmes
hépatiques et de polypes utérins chez la femelle et d'adénomes thyroïdiens chez le mâle, à dose élevée
uniquement (25 mg/kg/jour). Ces effets ont été observés à une dose représentant 100 fois l'exposition
maximale aux doses thérapeutiques humaines et sont considérés comme n'ayant pas de pertinence clinique
pour le traitement des patientes par anastrozole.