AKT ERK

Interactions neurone-glie dans la chorée
de Huntington
Etude génétique chez la drosophile
Jean-Charles Liévens
Equipe Catherine Faivre-Sarrailh
NICN - Institut Jean Roche
Marseille

1872 : George Huntington
maladie familiale
1996 : Premier modèle transgénique murin – Souris R6 (G.P. Bates)
1692 : Procès des sorcières de Salem
Chorée de Huntington
1993 : Huntington’s Disease Collaborative Research Group
> 35 CAG exon 1 du gène huntingtine
> 35 résidus glutamine = polyQ
1998 : Premier modèle drosophile – (G. Jackson)

- dysfonctionnement neuronal précoce
- perte tardive et sélective des neurones
du striatum et cortex cérébral
Chorée de Huntington
patient
normal
- 6 000 patients en France
- SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 / DRPLA / SBMA
- déficits moteurs, troubles cognitifs
- décès : 15-20 années
- début : 40-55 ans mais lié au nombre de répétitions CAG

répétition de glutamines
NH2 COOH
NH2 COOH
6-35
polyQ
> 36 polyQ
NH2
> 36 polyQ Fragment NH2-terminal accumulation et toxicité
caspases
Huntingtine humaine ≈3144 aa (349 kDa), protéine cytoplasmique et nucléaire
Protéine neuronale et gliale
aa 500-600
caspases
Chorée de Huntington
II- Forme pathogène
I- Forme native

Transgène dans tout le tissu cérébral
sous le contrôle du promoteur de htt
4 6 8 10 12 14 16
Semaines
Dysfonctionnement neuronal
Déficits moteurs et cognitifs
Dégénérescence neuronale
Mortalité
Transgène ≈160 CAG
(polyQ) 2 kb
Promoteur htt Huntingtine Exon 1
Lignée murine R6/2
Inclusions intranucléaires