Présentation I

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Myocardiopathies
hypertrophiques
DES pédiatrie
St Etienne 6/12/07
décembre 2007
François sassolas Lyon
1
embryologie
• Myocarde= dérivé mésoderme
• Début grossesse: aspect de myocarde
spongieux, dit « non-compacté », pauvre
en myofibrilles et riche en tissu conjonctif
• 3 è trimestre, division des myocytes,
organisation des myofibrilles en parallèle
autour du cytosquelette, maturation capital
enzymatique, multiplication récepteurs
sympathiques > amélioration contractilité,
relaxation, compliance
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2
• En période néonatale, masse
myocardique augmente
d’abord par multiplication des cellules
(hyperplasie)
puis par hypertrophie
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3
• filaments d’actine et
de myosine
• Troponine et
tropomyosine
• Cytosquelette:
dystrophine
• Mitochondries+++
• Très
consommateurs de
sucre et acide
lactique, et après la
naissance d’acides
gras
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Constituants de la
fibre myocardique
François sassolas Lyon
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définitions
MC est due
à altération des propriétés systoliques et
diastoliques de la fibre myocardique
ou inédaquation de la masse myocardique par
rapport à son volume et à son travail
MCH = masse myocardique ↑
(= paroi épaisse ↑, + ou – épaisse selon fonction
systolique et taille VG)
MCH enfant évolue vers MCD adulte à paroi moins
épaisse
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Myocardiopathies chez l’enfant:
classification OMS Circulation 1996
•
•
•
•
•
MC dilatées (64%)
MC hypertrophiques (28%)
MC restrictives
Dysplasie arythmogène du VD
Non classées (dont les spongiformes)
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MC dilatées
• Dilatation des 2
ventricules avec
dysfonction
systolique
• > insuffisance
cardiaque
congestive
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MC restrictives
• Gène au remplissage
ventriculaire,
• Petits ventricules épais et
grosses oreillettes
• Contractilité ventriculaire
(sub-)normale
• > signes droits
prédominants
(hépatalgies, gros foie,
ascite), ECG: HAD+++
• Très mauvais pronostic
•décembre
transplantation
2007
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DAVD
ou cardiomyopathie arythmogène VD
• Remplacement progressif graisseux de la
paroi myocardique du VD puis tardivement
du VG
> Arythmie ventriculaire
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MCH
• Groupe très
hétérogène
• causes plus variées
que chez l’adulte
• Tableau clinique et
étiologie différente
selon âge
• Risque de mort subite
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MC secondaires
• Altération des conditions de charge: obstacle G
(HTA, RA, coarctation..)
• Anomalie rythme cardiaque: trop lent ou surtout
trop rapide (myocardiopathie « rythmique »)
• Ischémie myocardique par anomalie artères
coronaires congénitale ou acquise (post op,
cholestérol,..) (MCD plutôt que MCH
• Cause toxique (antracycline), infectieuse
(myocardite) (MCD plutôt que MCH)
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MC primitive constitutionnelle
Altération des fibres
• Dans leurs propriétés contractiles
• Dans leur architecture (cytosquelette)
• Dans leur métabolisme (oxydatif –
mitochondrie- , ou des acides gras)
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MCH chez le foetus
• MCH secondaire à anomalie circulation
fœtale: transfuseur-transfusé, anomalie du
placenta
• MCH si diabète maternel
• MCH constitutionnelle à expression très
précoce: Pompe
• MCH familiales ne sont pas présentes à
cette période > écho N n’est pas rassurant
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MCH chez nouveau-né
• MCH transitoire en cas de diabète maternel, de
traitement maternel par corticoïde ou
catécholamine
• MCH secondaire à obstacle G: coarctation, RA,
HTA
• MCH dans syndrome polymalformatif: Noonan,
Wiedmann-Beckwith, Friedreich, Leopard
• Maladie de surcharge: Pompe, mucolipidose II
(I-cell disease), gangliosidose GM1
• MCH métaboliques sont rares en dehors
contexte franc de maladie métabolique
• Infiltration tumorale (rhabdomyome septal)
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MCH chez le nourrisson
1- MCH hyperdynamiques, rares
• Maladie de Pompe
• MCH secondaire à obstacle G : RA,
coarctation, HTA (rénale)
• MCH familiale à expression précoce,
souvent asymétriques, pas souvent
obstructives > enquète familiale, anomalie
des protéines contractiles
• MCH/ Noonan : association à dysmorphie,
RP
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Glycogen Storage Disease type II
(GSD-II)
•
•
•
•
Fatal genetic muscle disorder
Deficiency of acid α- glucosidase +/Autosomal recessive
Lysosomal glycogen accumulation in
almost all tissues, with cardiac and
skeletal muscle more affected
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Pompe disease= infantile-onset of GSD
type II
• Most severe form : residual GAA
activity < 1%
• Normal at birth
• Generalized muscle weakness
• Feeding difficulties and
macroglossia
• Congestive heart failure,
hypertrophic,cardiomyopathy
• Death / cardiorespiratory failure <
1 yr
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Echocardiography: hypertrophic
cardiomyopathy
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Diagnostic biologique
déficit en maltase acide
Dans le sang,
Les fibroblastes (biopsie de peau)
Les cellules du trophoblaste (diagnostic
anté-natal 10-12 SA)
# hétérozygotes: taux 50% de la normale
pas de symptôme si taux > 10%
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Substitutive enzymotherapy
Myozyme ®
• LYON: 3 protocols (AGLU 01602, 01702) to
study efficiency and safety of rh-GAA in
infants < 36 months
• Inclusion criterias: residual enzymatic
activity < 1-2 %, hypertrophic
cardiomyopathy, left ventricule mass index >
65-79 g/m2…
• Exclusion criterias: respiratory insufficiency
• rh-GAA 20-40 mg/kg (Myozyme ®, Genzyme
Corporation), IV infusion every 2 wks
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20
avant
1 an après ttt
100
80
60
Est
Ouest
Nord
40
20
0
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1er
trim.
3e
trim.
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Avant et sous traitement
enzymatique
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Follow-up; 9 patients
survival (cont.)
4 pts alive with normal cardiac function, mild
LVH at a follow-up of 39 to 53 months
(mean 45)
but one pt with tracheostomy (at 19 mths
old) and neurological problems after
cardiorespiratory arrest
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Follow –up ; 9 pts
Survival (1)
5 deaths
2 pts in end-stage disease (mechanical ventilation
short after inclusion) :
- death at 9 mths (on rh-GAA I week),
- death at 15 mths (on rh-GAA 4 months)
3 pts with sudden death or respiratory infection
AND NORMAL heart (contractility, thickness) :
death at 30, 32 and 40 months (on rh-GAA 24,
29 and 36 months) after tracheostomy in 2 pts
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Baseline: Age 4 months
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Enzyme replacement therapy 64 wks; Age 19 months
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Maladie de POMPE : conclusions
Transformation de l’ état fonctionnel,
réduction spectaculaire hypertrophie
myocardique, amélioration fonction VG
MAIS atteinte musculaire squelettique
persiste avec hypotonie et inefficacité
ventilatoire ( extrême fragilité vis-à-vis des
infections respiratoires )
Evolution neurologique incertaine
Espoirs: thérapie génique, greffe de
moelle…?
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MCH chez le nourrisson
MCD peu hypertrophiques hypocinétiques
• 1- myocardiopathies « spongiformes »
par persistance myocarde spongieux (ou
non compaction): aspect écho très
particulier
• 2- ne pas oublier les cardiomyopathies
rythmiques passées inaperçues
(PRJT ou tachycardie jonctionelle chronique
avec RP’long
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MCH chez le nourrisson
2- MCD peu hypertrophiques hypocinétiques
3- Maladies métaboliques: les évoquer et « passer la main
aux spécialistes »
-Maladies mitochondriales par anomalie de l’oxydoréduction: déficit en cytochrome c-oxydase et complexes
I,II…
• Atteinte extra-cardiaque (neuro, OPH, musculaire,
hépatique
• acidose lactique, Lactate/Pyruvate, AcAc/glutarate
• Enquète familiale (souvent <0 car récessive
autosomique)
• Biopsie myocardique, musculaire..
• Syndrome de Barth: récessif lié au sexe, neutropénie
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MCH chez le nourrisson
MCD peu hypertrophiques hypocinétiques
• 3- Maladies métaboliques (suite)
- Anomalie des acides gras: acidose avec
hypoglycémie hypocétosique, chromato
acides organiques urinaires, carnitine ,
étude béta-oxydation des Acides gras
sur lymphocytes
MC par déficit en carnitine, curable par
apport de L-carnitine
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MCH chez l’enfant
• Noonan
• Maladies mitochondriales et en particulier
la maladie de Friedreich
MCH souvent 1 er signe; puis tr. de
l’équilibre, pieds creux, abolition ROT
Délétion sur chr 9; récessif autosomique
>(DPN); anomalie métabolisme fer/soufre
; amélioré par idébénone
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MCH chez l’enfant
• Maladies de surcharge:
- Fabry
- Mucopolysaccharidoses
- Cystinose, amylose
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MCH chez l’enfant
MCH familiale-1
• Prévalence 0,2% population
• Cause fréquente de décès chez adulte jeune, en
particulier le sportif
• Très vaste spectre de symptomes: dyspnée,
palpitations, douleurs thoraciques, syncopes
(moins fréquentes que chez adulte mais
associée à risque de mort subite)
• Taux annuel de 2-4% de décès qui surviennent
chez des sujets asymptomatiques
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MCH chez l’enfant
MCH familiale-1
• ECG: anormal 90% des cas
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MCH chez l’enfant
MCH familiale-3
• Echo: hypertrophie VG
(VD)
• Plus ou moins symétrique
(septum, Paroi post)
• Rarement seulement
apicale
• Parfois avec obstruction
sous aortique
• IM
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MCH chez l’enfant
MCH familiale -4
Rechercher ATCD cardiologiques, atteinte
ECG ou écho chez parent et fratrie
Etude génétique: nombreux gènes qui
codent pour des proteines contractiles:
troponine T, chaine lourde de la betamyosine, alpha tropomyosine
Le plus souvent autosomique dominant,
Histologie: désorganisation des fibres
myocardiques
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Cardiomyopathies Hypertrophiques
FILt
EPAIS
FILt
FIN
Chaîne lourde myosine cardiaque β
MYH7
14q11
Chaîne légère de myosine, régulatrice ventriculaire
MYL2
12q2
Chaîne légère de myosine essentielle
MYL3
3p21
Protéine C liant la myosine
MYBPC3
11p11.2
Titine
TTN
2q24.3
Protéine LIM musculaire
CRP3
11p15
Actine α cardiaque
ACTC
15q14
Troponine I cardiaque
TNNI3
19q13.2
Troponine T cardiaque
TNNT2
11q32
Troponine C cardiaque
TNNC1
3p21.3
Tropomyosine α
TPM1
15q22
PRKAG2
7q36
Sous
unité γ-2 de la protéineFrançois
kinase activée
par
ATP
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sassolas
Lyon
CMH + WPW ou WPW isolé
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surveillance
• Echo doppler: HVG, obstruction sous
aortique, IM, dysfonction systolique ou
diastolique
• ECG d’effort: tr. du rythme ventriculaire,
mauvaise adaptation tensionnelle
• Holter ECG: trouble du rythme
ventriculaire (ESV, TV)
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pronostic
• Incertain à cause du risque de mort subite
• Éléments défavorables:
ATCD mort subite ou syncope,
forte HVG,
obstruction sous aortique,
mauvaise adaptation à l’effort,
TV soutenue
génotype
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Traitement
• Pas de sport intensif
• Pas d’inscription dans club sportif
• Activité physique « récréative » sans esprit
de compétition
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traitement
• Prévention mort subite: pas d’étude,
Bétabloquant, défibrillateur implantable si risque
++ de mort subite
• Obstruction sous aortique symptomatique:
béta bloquant,
chirurgie : septectomie, RVM,
(pace-maker double chambre, alcoolisation
septale)
• Tr. du rythme: cordarone, défibrillateur
• greffe
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MCH chez l’enfant
MC restrictives
• Défaut majeur de compliance
• Secondaires: irradiation, maladies de surcharge
(MPS, amylose); fibrose endomyocardique
africaine)
ou primitives, parfois familiale (anomalie desmine,
troponine 1)
• Diagnostic retardé car signes droits au 1 er
plan: hépatalgies, gros foie, ascite
• ECG: HA
• Echo: grosses oreillettes,aspect restrictif au
doppler
• Diagnostic différentiel: péricardite constrictive
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• Très mauvais pronostic > greffe
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MC hypertrophiques
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physiopathologie
• Adaptation de la masse myocardique au
travail du cœur
• Loi de Laplace
CP (contrainte pariétale ou wall stress)=
Pression x diamètre
épaisseur
(d’où l’adaptation normale HVG par HTA,
RA…)
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Mauvaise adaptation
• Mauvais rendement de la cellule:
Altération contractilité fibre myoc. > hypertrophie
compensatrice > maintien contractilité globale
normale (MCH adulte)
• Désadaptation du processus de normalisation
de la contrainte
= MCH si la normalisation se fait pour une
contrainte basse
= MCD à paroi mince si normalisation se fait pour
une contrainte élevée
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MCH: nouveau-né
•
•
•
•
•
•
N Né de mère diabétique
Obstacle G: HTA, coarctation, (RA)
Syndrome polymalformatif : Noonan
Troubles neuro: Friedreich
Contexte familial de MCH
Mal de surcharge: Pompe
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