Présentation I
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Myocardiopathies hypertrophiques DES pédiatrie St Etienne 6/12/07 décembre 2007 François sassolas Lyon 1 embryologie • Myocarde= dérivé mésoderme • Début grossesse: aspect de myocarde spongieux, dit « non-compacté », pauvre en myofibrilles et riche en tissu conjonctif • 3 è trimestre, division des myocytes, organisation des myofibrilles en parallèle autour du cytosquelette, maturation capital enzymatique, multiplication récepteurs sympathiques > amélioration contractilité, relaxation, compliance décembre 2007 François sassolas Lyon 2 • En période néonatale, masse myocardique augmente d’abord par multiplication des cellules (hyperplasie) puis par hypertrophie décembre 2007 François sassolas Lyon 3 • filaments d’actine et de myosine • Troponine et tropomyosine • Cytosquelette: dystrophine • Mitochondries+++ • Très consommateurs de sucre et acide lactique, et après la naissance d’acides gras décembre 2007 Constituants de la fibre myocardique François sassolas Lyon 4 définitions MC est due à altération des propriétés systoliques et diastoliques de la fibre myocardique ou inédaquation de la masse myocardique par rapport à son volume et à son travail MCH = masse myocardique ↑ (= paroi épaisse ↑, + ou – épaisse selon fonction systolique et taille VG) MCH enfant évolue vers MCD adulte à paroi moins épaisse décembre 2007 François sassolas Lyon 5 Myocardiopathies chez l’enfant: classification OMS Circulation 1996 • • • • • MC dilatées (64%) MC hypertrophiques (28%) MC restrictives Dysplasie arythmogène du VD Non classées (dont les spongiformes) décembre 2007 François sassolas Lyon 6 MC dilatées • Dilatation des 2 ventricules avec dysfonction systolique • > insuffisance cardiaque congestive décembre 2007 François sassolas Lyon 7 MC restrictives • Gène au remplissage ventriculaire, • Petits ventricules épais et grosses oreillettes • Contractilité ventriculaire (sub-)normale • > signes droits prédominants (hépatalgies, gros foie, ascite), ECG: HAD+++ • Très mauvais pronostic •décembre transplantation 2007 François sassolas Lyon 8 DAVD ou cardiomyopathie arythmogène VD • Remplacement progressif graisseux de la paroi myocardique du VD puis tardivement du VG > Arythmie ventriculaire décembre 2007 François sassolas Lyon 9 MCH • Groupe très hétérogène • causes plus variées que chez l’adulte • Tableau clinique et étiologie différente selon âge • Risque de mort subite décembre 2007 François sassolas Lyon 10 MC secondaires • Altération des conditions de charge: obstacle G (HTA, RA, coarctation..) • Anomalie rythme cardiaque: trop lent ou surtout trop rapide (myocardiopathie « rythmique ») • Ischémie myocardique par anomalie artères coronaires congénitale ou acquise (post op, cholestérol,..) (MCD plutôt que MCH • Cause toxique (antracycline), infectieuse (myocardite) (MCD plutôt que MCH) décembre 2007 François sassolas Lyon 11 MC primitive constitutionnelle Altération des fibres • Dans leurs propriétés contractiles • Dans leur architecture (cytosquelette) • Dans leur métabolisme (oxydatif – mitochondrie- , ou des acides gras) décembre 2007 François sassolas Lyon 12 MCH chez le foetus • MCH secondaire à anomalie circulation fœtale: transfuseur-transfusé, anomalie du placenta • MCH si diabète maternel • MCH constitutionnelle à expression très précoce: Pompe • MCH familiales ne sont pas présentes à cette période > écho N n’est pas rassurant décembre 2007 François sassolas Lyon 13 MCH chez nouveau-né • MCH transitoire en cas de diabète maternel, de traitement maternel par corticoïde ou catécholamine • MCH secondaire à obstacle G: coarctation, RA, HTA • MCH dans syndrome polymalformatif: Noonan, Wiedmann-Beckwith, Friedreich, Leopard • Maladie de surcharge: Pompe, mucolipidose II (I-cell disease), gangliosidose GM1 • MCH métaboliques sont rares en dehors contexte franc de maladie métabolique • Infiltration tumorale (rhabdomyome septal) décembre 2007 François sassolas Lyon 14 MCH chez le nourrisson 1- MCH hyperdynamiques, rares • Maladie de Pompe • MCH secondaire à obstacle G : RA, coarctation, HTA (rénale) • MCH familiale à expression précoce, souvent asymétriques, pas souvent obstructives > enquète familiale, anomalie des protéines contractiles • MCH/ Noonan : association à dysmorphie, RP décembre 2007 François sassolas Lyon 15 Glycogen Storage Disease type II (GSD-II) • • • • Fatal genetic muscle disorder Deficiency of acid α- glucosidase +/Autosomal recessive Lysosomal glycogen accumulation in almost all tissues, with cardiac and skeletal muscle more affected décembre 2007 François sassolas Lyon 16 Pompe disease= infantile-onset of GSD type II • Most severe form : residual GAA activity < 1% • Normal at birth • Generalized muscle weakness • Feeding difficulties and macroglossia • Congestive heart failure, hypertrophic,cardiomyopathy • Death / cardiorespiratory failure < 1 yr décembre 2007 François sassolas Lyon 17 Echocardiography: hypertrophic cardiomyopathy décembre 2007 François sassolas Lyon 18 Diagnostic biologique déficit en maltase acide Dans le sang, Les fibroblastes (biopsie de peau) Les cellules du trophoblaste (diagnostic anté-natal 10-12 SA) # hétérozygotes: taux 50% de la normale pas de symptôme si taux > 10% décembre 2007 François sassolas Lyon 19 Substitutive enzymotherapy Myozyme ® • LYON: 3 protocols (AGLU 01602, 01702) to study efficiency and safety of rh-GAA in infants < 36 months • Inclusion criterias: residual enzymatic activity < 1-2 %, hypertrophic cardiomyopathy, left ventricule mass index > 65-79 g/m2… • Exclusion criterias: respiratory insufficiency • rh-GAA 20-40 mg/kg (Myozyme ®, Genzyme Corporation), IV infusion every 2 wks décembre 2007 François sassolas Lyon 20 avant 1 an après ttt 100 80 60 Est Ouest Nord 40 20 0 décembre 2007 François sassolas Lyon 1er trim. 3e trim. 21 Avant et sous traitement enzymatique décembre 2007 François sassolas Lyon 22 Follow-up; 9 patients survival (cont.) 4 pts alive with normal cardiac function, mild LVH at a follow-up of 39 to 53 months (mean 45) but one pt with tracheostomy (at 19 mths old) and neurological problems after cardiorespiratory arrest décembre 2007 François sassolas Lyon 23 Follow –up ; 9 pts Survival (1) 5 deaths 2 pts in end-stage disease (mechanical ventilation short after inclusion) : - death at 9 mths (on rh-GAA I week), - death at 15 mths (on rh-GAA 4 months) 3 pts with sudden death or respiratory infection AND NORMAL heart (contractility, thickness) : death at 30, 32 and 40 months (on rh-GAA 24, 29 and 36 months) after tracheostomy in 2 pts décembre 2007 François sassolas Lyon 24 Baseline: Age 4 months décembre 2007 François sassolas Lyon 25 Enzyme replacement therapy 64 wks; Age 19 months décembre 2007 François sassolas Lyon 26 Maladie de POMPE : conclusions Transformation de l’ état fonctionnel, réduction spectaculaire hypertrophie myocardique, amélioration fonction VG MAIS atteinte musculaire squelettique persiste avec hypotonie et inefficacité ventilatoire ( extrême fragilité vis-à-vis des infections respiratoires ) Evolution neurologique incertaine Espoirs: thérapie génique, greffe de moelle…? décembre 2007 François sassolas Lyon 27 décembre 2007 François sassolas Lyon 28 MCH chez le nourrisson MCD peu hypertrophiques hypocinétiques • 1- myocardiopathies « spongiformes » par persistance myocarde spongieux (ou non compaction): aspect écho très particulier • 2- ne pas oublier les cardiomyopathies rythmiques passées inaperçues (PRJT ou tachycardie jonctionelle chronique avec RP’long décembre 2007 François sassolas Lyon 29 MCH chez le nourrisson 2- MCD peu hypertrophiques hypocinétiques 3- Maladies métaboliques: les évoquer et « passer la main aux spécialistes » -Maladies mitochondriales par anomalie de l’oxydoréduction: déficit en cytochrome c-oxydase et complexes I,II… • Atteinte extra-cardiaque (neuro, OPH, musculaire, hépatique • acidose lactique, Lactate/Pyruvate, AcAc/glutarate • Enquète familiale (souvent <0 car récessive autosomique) • Biopsie myocardique, musculaire.. • Syndrome de Barth: récessif lié au sexe, neutropénie décembre 2007 François sassolas Lyon 30 MCH chez le nourrisson MCD peu hypertrophiques hypocinétiques • 3- Maladies métaboliques (suite) - Anomalie des acides gras: acidose avec hypoglycémie hypocétosique, chromato acides organiques urinaires, carnitine , étude béta-oxydation des Acides gras sur lymphocytes MC par déficit en carnitine, curable par apport de L-carnitine décembre 2007 François sassolas Lyon 31 MCH chez l’enfant • Noonan • Maladies mitochondriales et en particulier la maladie de Friedreich MCH souvent 1 er signe; puis tr. de l’équilibre, pieds creux, abolition ROT Délétion sur chr 9; récessif autosomique >(DPN); anomalie métabolisme fer/soufre ; amélioré par idébénone décembre 2007 François sassolas Lyon 32 MCH chez l’enfant • Maladies de surcharge: - Fabry - Mucopolysaccharidoses - Cystinose, amylose décembre 2007 François sassolas Lyon 33 MCH chez l’enfant MCH familiale-1 • Prévalence 0,2% population • Cause fréquente de décès chez adulte jeune, en particulier le sportif • Très vaste spectre de symptomes: dyspnée, palpitations, douleurs thoraciques, syncopes (moins fréquentes que chez adulte mais associée à risque de mort subite) • Taux annuel de 2-4% de décès qui surviennent chez des sujets asymptomatiques décembre 2007 François sassolas Lyon 34 MCH chez l’enfant MCH familiale-1 • ECG: anormal 90% des cas décembre 2007 François sassolas Lyon 35 MCH chez l’enfant MCH familiale-3 • Echo: hypertrophie VG (VD) • Plus ou moins symétrique (septum, Paroi post) • Rarement seulement apicale • Parfois avec obstruction sous aortique • IM décembre 2007 François sassolas Lyon 36 MCH chez l’enfant MCH familiale -4 Rechercher ATCD cardiologiques, atteinte ECG ou écho chez parent et fratrie Etude génétique: nombreux gènes qui codent pour des proteines contractiles: troponine T, chaine lourde de la betamyosine, alpha tropomyosine Le plus souvent autosomique dominant, Histologie: désorganisation des fibres myocardiques décembre 2007 François sassolas Lyon 37 Cardiomyopathies Hypertrophiques FILt EPAIS FILt FIN Chaîne lourde myosine cardiaque β MYH7 14q11 Chaîne légère de myosine, régulatrice ventriculaire MYL2 12q2 Chaîne légère de myosine essentielle MYL3 3p21 Protéine C liant la myosine MYBPC3 11p11.2 Titine TTN 2q24.3 Protéine LIM musculaire CRP3 11p15 Actine α cardiaque ACTC 15q14 Troponine I cardiaque TNNI3 19q13.2 Troponine T cardiaque TNNT2 11q32 Troponine C cardiaque TNNC1 3p21.3 Tropomyosine α TPM1 15q22 PRKAG2 7q36 Sous unité γ-2 de la protéineFrançois kinase activée par ATP décembre 2007 sassolas Lyon CMH + WPW ou WPW isolé 38 surveillance • Echo doppler: HVG, obstruction sous aortique, IM, dysfonction systolique ou diastolique • ECG d’effort: tr. du rythme ventriculaire, mauvaise adaptation tensionnelle • Holter ECG: trouble du rythme ventriculaire (ESV, TV) décembre 2007 François sassolas Lyon 39 pronostic • Incertain à cause du risque de mort subite • Éléments défavorables: ATCD mort subite ou syncope, forte HVG, obstruction sous aortique, mauvaise adaptation à l’effort, TV soutenue génotype décembre 2007 François sassolas Lyon 40 Traitement • Pas de sport intensif • Pas d’inscription dans club sportif • Activité physique « récréative » sans esprit de compétition décembre 2007 François sassolas Lyon 41 traitement • Prévention mort subite: pas d’étude, Bétabloquant, défibrillateur implantable si risque ++ de mort subite • Obstruction sous aortique symptomatique: béta bloquant, chirurgie : septectomie, RVM, (pace-maker double chambre, alcoolisation septale) • Tr. du rythme: cordarone, défibrillateur • greffe décembre 2007 François sassolas Lyon 42 décembre 2007 François sassolas Lyon 43 MCH chez l’enfant MC restrictives • Défaut majeur de compliance • Secondaires: irradiation, maladies de surcharge (MPS, amylose); fibrose endomyocardique africaine) ou primitives, parfois familiale (anomalie desmine, troponine 1) • Diagnostic retardé car signes droits au 1 er plan: hépatalgies, gros foie, ascite • ECG: HA • Echo: grosses oreillettes,aspect restrictif au doppler • Diagnostic différentiel: péricardite constrictive décembre 2007 François sassolas Lyon 44 • Très mauvais pronostic > greffe décembre 2007 François sassolas Lyon 45 MC hypertrophiques décembre 2007 François sassolas Lyon 46 physiopathologie • Adaptation de la masse myocardique au travail du cœur • Loi de Laplace CP (contrainte pariétale ou wall stress)= Pression x diamètre épaisseur (d’où l’adaptation normale HVG par HTA, RA…) décembre 2007 François sassolas Lyon 47 Mauvaise adaptation • Mauvais rendement de la cellule: Altération contractilité fibre myoc. > hypertrophie compensatrice > maintien contractilité globale normale (MCH adulte) • Désadaptation du processus de normalisation de la contrainte = MCH si la normalisation se fait pour une contrainte basse = MCD à paroi mince si normalisation se fait pour une contrainte élevée décembre 2007 François sassolas Lyon 48 MCH: nouveau-né • • • • • • N Né de mère diabétique Obstacle G: HTA, coarctation, (RA) Syndrome polymalformatif : Noonan Troubles neuro: Friedreich Contexte familial de MCH Mal de surcharge: Pompe décembre 2007 François sassolas Lyon 49
