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Les cytokines
Les cytokines – UE7
: IMMUNOLOGIE –
Semaine : n°4 (du 13/02/2017 au 17/02/2017)
Heure : de 10h30 à
12h30
Date : 15/02/2017
Binôme : n°60
Professeur : Pr.
Bertin
Correcteur : n°64
Remarques du professeur :
• Diapos disponibles sur moodle
PLAN DU COURS
I) Définition et propriétés des cytokines
II) Classification des cytokines
A) Classification en famille
1)
Les interférons
2)
Les chimiokines
III) Les récepteurs des cytokines
A) Les différents types de récepteurs
1) Récepteurs des cytokines de classe I (récepteurs des hématopoïétines)
2) Récepteurs des cytokines de classe II (récepteurs des interférons)
3) Récepteur de la super-famille des Immunoglobulines (IL-1 récepteur)
4) Récepteurs des TNF
5) Récepteurs aux chimiokines
B) La voie de signalisation Jak-STAT
C) Modulation de l'effet biologique des cytokines
IV) Rôles des cytokines
A) Dans l'immunité innée et l'inflammation
B) Dans l'immunité adaptative
V) Les cytokines en thérapeutique
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Le but est de définir et présenter les cytokines, leurs principales propriétés et activités biologiques, leurs
récepteurs et les voies de transduction du signal associées et l'utilisation des cytokines en thérapeutique.
I) Définition et propriétés des cytokines
Les cytokines sont des médiateurs de la communication intercellulaire ainsi que les hormones du système
immunitaire. Ce sont des molécules que vont s'envoyer les cellules du système immunitaire entre elles afin de
communiquer et de réguler la réponse immunitaire. Les cytokines vont réguler la durée et l'intensité de la
réponse immunitaire.
Elles ont un rôle fondamental :
– Dans la réponse immunitaire innée et inflammatoire
– Dans la réponse immunitaire adaptative
– Dans l'hématopoïèse
Les cytokines sont toutes des protéines ou glycoprotéines de petit poids moléculaire (8 à 50 kDa). Les
cytokines sont produites par une très grande variété de cellules.
Exemple : L'insuline est sécrétée par le pancréas et sa fonction est de réguler la disponibilité du
glucose. L'insuline n'est produite que par le pancréas. Les cytokines sont produites par un très grand
nombre de cellules du système immunitaire (lymphocytes, macrophages etc) mais également par des
cellules en dehors du système immunitaire (cellules épithéliales, cellules nerveuses, fibroblastes etc).
Il n'y a pas que les cellules du système immunitaire qui sont capables de produire ces cytokines.
L'action de ces cytokines va souvent être très brève et très localisée.
Exemple : L'insuline va être relarguée dans le sang, va circuler et va pouvoir exercer son action à
distance au niveau du tissu adipeux, des muscles, etc. Par contre, les cytokines vont très peu circuler au
niveau sanguin et l'action va souvent être très brève et très localisée.
C'est un groupe extrêmement hétérogène :
– Interleukines
– Chimiokines : cytokines impliquées dans le recrutement cellulaire, chimiotactisme qui va permettre
aux cellules de se déplacer au bon endroit au bon moment
– Facteurs hématopoïétiques
– TNF (Tumor Necrosis Factor) : cytokines inflammatoires
– IFN (Interférons)
Les cytokines étant des protéines plus ou moins importantes, elles vont se fixer à un récepteur
membranaire (les cytokines ne pénètrent pas dans les cellules, elles ne franchissent pas la
membrane ! ), ce qui va déclencher une cascade de signalisation intracellulaire. Cette cascade
provoque une régulation de l'expression des gènes et donc un effet biologique.
Elles agissent via la fixation sur des récepteurs spécifiques et ces récepteurs ont une très forte affinité
pour les cytokines : constante de dissociation 10-10 M < Kd < 10-12 M. Cela signifie que qu'il faut de très
petites quantités de cytokines pour qu'elles exercent leur action et leurs propriétés biologiques.
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Les cytokines vont être relarguées et vont jouer leur rôle biologique majoritairement de 3 façons
différentes :
– Autocrine (très fréquente dans le système immunitaire) : Les cellules immunitaires vont produire des
cytokines qui vont agir sur les cellules qui les ont produites. Il y a donc auto-activation de ces cellules.
– Juxtacrine : La cytokine n'est pas relarguée dans l'espace extracellulaire, elle n'est pas sécrétée. Elle
reste accrochée à la membrane plasmique de la cellule émettrice et la cellule réceptrice va interagir
directement avec la cytokine et son récepteur.
– Paracrine : Dans un petit environnement (muqueuse, peau) il va y avoir une cellule émettrice de
cytokine dans le milieu extracellulaire, la cytokine va être sécrétée et elle va trouver à proximité sa
cellule cible.
– Endocrine (uniquement pour certaines cytokines, assez rare) : Les cytokines relarguées par les
cellules émettrices vont rejoindre la circulation sanguine et toucher leur cellule cible à distance.
Les cytokines ont 4 propriétés qui vont être à l'origine de l'induction de cascades et de réseaux
cytokiniques :
– pléiotropie
– redondance
– synergique
– antagonisme
PLEITROPIE :
La pléitropie c'est la capacité d'une cytokine à induire des effets différents (parfois même opposés) sur
des cibles cellulaires variées.
Exemple : le LT activé, dans certains circonstances, peut produire de l'IL-4 qui peut avoir 3 cibles
différentes :soit le LB, soit le thymocyte, soit le mastocyte. L'IL-4, en fonction de ces cellules, va induire
des effets différents. Suite à l'action de l'IL-4, le thymocyte et le mastocyte vont entrer en prolifération.
Par contre, l'IL-4 déclenche la prolifération mais aussi la différenciation et l'activation des LB.
REDONDANCE :
C'est la capacité des cytokines différentes à induire les mêmes effets biologiques sur une cellule. Cette
capacité de redondance des cytokines est un problème quand on veut cibler ces molécules pour traiter
les patients atteints de maladies inflammatoires ou auto-immunes.
Exemple : Le LT activé va produire de l'IL-2, IL-4 et IL-5 et chaque cytokine est individuellement
capable de déclencher la prolifération du LB.
SYNERGIE :
Les effets combinés de deux cytokines sont supérieurs à leurs effets séparés.
Exemple : Le mécanisme de commutation isotypique est sous la dépendance des cytokines, ce sont les
cytokines qui donnent l'ordre de cette commutation. On sait qu'individuellement, l'IL-4 et l'IL-5 peuvent
induire une commutation de classe vers l'IgE, mais quand on ajoute ces deux cytokines en même temps,
l'effet qu'on obtient est supérieur en terme de commutation de classe qu'aux effets individuels de
chaque cytokine.
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ANTAGONISME :
C'est la capacité d'une cytokine à inhiber un effet biologique au niveau des cascades de signalisation
intracellulaire.
Exemple : Le LT activé peut produire deux types de cytokines : soit l'IL-4, soit l'IFN-gamma. On sait
que l'IL4 permet la commutation de classe vers l'IgE mais cette commutation de classe peut être
bloquée par l'IFN-γ. Donc l'IFN-γ s'oppose à l'effet de l'IL4 bloque la commutation de classe vers l'IgE
induite par l'IL-4.
II)Classification des cytokines
A) Classification en famille
1) Les interférons
Les interférons sont des cytokines ayant des effets puissants sur le système immunitaire. Ce sont les
premières molécules à avoir été utilisées en thérapeutique.
Il y a 2 types d'interférons :
– Interférons de type I : IFNα et IFNβ
– Interféron de type II : IFNγ
Les interférons de type I vont permettre l'induction d'un état anti-viral. Ce sont les anti-viraux
naturels produits par le système immunitaire. Le système immunitaire, quand il doit se défendre contre
un virus, va produire IFNα et IFNβ.
Les cellules qui vont produire les IFN de type I sont de 2 types :
– Cellules présentatrices d'antigènes (CPA) : cellules dendritiques, macrophages qui vont détecter le
virus par l'intermédiaire de leur récepteur de l'immunité innée.
– N'importe quel type de cellule infectée par un virus (par exemple, une cellule épithéliale
bronchique infectée par le virus de la grippe).
INTERFÉRONS DE TYPE I
Cet interféron de type I qui aura été produit va ensuite se fixer à une cellule non infectée qui va
exprimer le récepteur de l'interféron, ce qui sert de message d'alerte pour éviter la propagation du virus
et mettre en place un système d'alerte qui va éventuellement neutraliser ce virus. Donc les cellules non
infectées, adjacentes aux cellules infectées, vont exprimer le récepteur de l'interféron et capter cet
interféron.
La propriété biologique qui va en découdre est double :
– Il va y avoir un programme d'inhibition de la prolifération cellulaire qui va se mettre en place. Un
virus, pour se multiplier, a besoin d'une cellule en division. En réponse à l'interféron, les cellules qui
auront capté cet interféron vont mettre en place un système d'inhibition de la prolifération cellulaire. Le
virus sera bloqué dans son cycle de réplication virale.
– Il va y avoir mise en place et expression d'enzymes qui bloquent la réplication virale et
conduisent à la destruction d'ARN. La cellule qui aura capté l'interféron va exprimer une enzyme : la
2',5' oligo- adénylate synthétase (ne pas retenir le nom) et en présence d'ATP cette enzyme va activer la
RNase L qui va permettre de cliver l'ARN du virus.
Grâce à ces 2 propriétés on est capable d'inhiber la multiplication virale. En parallèle, l'interféron de
type I va cibler d'autres types de cellules. L'IFN de type I de manière autocrine va
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cibler la cellule infectée et il va activer le LT cytotoxique (CD8). La cellule infectée qui est sensible à
l'interféron qu'elle va produire, va permettre d'augmenter l'expression des molécules de CMH de classe
I. Les antigènes endogènes qui vont être présentés sont ceux du virus. On augmente donc la capacité de
présentation d'antigènes du virus par la cellule infectée.
On a activé le LT cytotoxique spécifique du virus, qui va être capable de détecter cet antigène endogène et cette
interaction va conduire à la lyse de la cellule cible et de la cellule infectée.
INTERFÉRONS DE TYPE II
L'interféron de type II est uniquement représenté par l'IFNγ. C'est la cytokine principale qui va permettre
d'activer la réponse immunitaire cellulaire, dont on a besoin pour se défendre contre les virus. On a
intervention de LT cytotoxiques et de macrophages.
L'IFNγ est produit par les LT CD4, les LT CD8 et les lymphocytes NK.
Une cellule majeure dont on a besoin pour la réponse immunitaire cellulaire est le macrophage, qui est capable
de phagocyter. L'IFNγ va activer les macrophages, on va augmenter l'activité microbicide du macrophage, sa
capacité à produire des protéases, des espèces activées de l'oxygène et à phagocyter tous les micro-organismes
pathogènes étrangers.
L'IFNγ va donner au macrophage sa capacité à se transformer en cellule présentatrice d'antigènes. Quand le
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macrophage va recevoir de l'IFNγ il va augmenter son activité microbicide et va entrer dans cette activité de
présentation d'antigènes.
L'IFNγ va également cibler le LB. L'immunité cellulaire ne s'oppose pas complètement à l'immunité
humorale, elle a également besoin d'anticorps : on a besoin d'anticorps opsonisants, qui vont aider le
macrophage dans son activité de phagocytose. Les anticorps activateurs du complément vont permettre la
destruction de micro-organismes pathogènes. L'IFNγ va orienter le LB à produire ce type d'anticorps.
L'IFNγ va soutenir la prolifération et la différenciation des LT CD4, et va augmenter l'expression des
molécules du CMH, stimulant la réponse immunitaire adaptative.
On peut avoir d'autres cytokines : – Les facteurs de croissance (PDGF : Platelet Derived Growth Factor ;
FGF : Fribroblast Growth Factor...) et les facteurs hématopoïétiques (Colony Stimulating Factors : GM-CSF,
G-CSF et M-CSF).
Exemple : Le FGF peut avoir un rôle de cytokine. Le fibroblaste c'est la cellule qui va permettre de sécréter les
éléments de la matrice extracellulaire qui permet d'avoir une activité de cicatrisation. Cette activité de
reconstitution du tissu cutané fait participer de nombreux fibroblastes sous l'influence de ce facteur, qui, à un
moment donné va être sécrété par des cellules de l'immunité afin de donner l'ordre aux fibroblastes de
commencer à avoir cette action de cicatrisation.
– Les interleukines : IL-1 à IL-37. Initialement elles caractérisaient les molécules qui permettent la
communication entre 2 lymphocytes. Aujourd'hui on sait qu'il y a des cellules épithéliales capables de
produire des IL et d'y être sensibles.
– Tumor Necrosis Factor : TNF (anciennement appelé TNFα) et lymphotoxine LT (TNFβ). Ce sont
des cytokines pro-inflammatoires. La première cytokine qui donne le signal d'alarme est le TNF qui va
enclencher la réponse immunitaire.
– Transforming Growth Factor : TGFβ, c'est la cytokine anti-inflammatoire majeure ou immunorégulatrice.
2) Les chimiokines
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Les chimiokines ont comme particularité d'être produites par divers types de cellules. Ce sont des molécules qui
vont agir en gradient. Les cellules réceptrices sensibles aux chimiokines vont être capables de se diriger vers
un gradient plus concentré en ces molécules. On a des facteurs chimiotactiques, des protéines, qui vont attirer
et contrôler la circulation des leucocytes. Il en existe entre 50 et 60.
La classification des chimiokines est la suivante :
C chimiokine (CL) : dans la conformation de ces molécules, il va y avoir un seul pont disulfure mis en jeu entre
deux résidus cystéine.
CC chimiokine (CCL) : au niveau Nter de la protéine on a deux cystéines adjacentes, qui vont chacune entrer
dans la composition d'un pont disulfure avec deux autres cystéines situées un peu plus loin dans la chaîne
polypeptidique. Dans ces molécules on a deux ponts disulfures.
CXC chimiokine (CXCL) : le X correspond à n'importe quel acide aminé qui sépare les 2 cystéines. On a
toujours deux ponts disulfures.
CX3C chimiokine (CX3CL) : on retrouve les deux cystéines en Nter qui sont séparées par 3 acides aminés. Il y
a de nouveau deux ponts disulfures.
Les récepteurs des cytokines
L'activité d'une cytokine passe par son interaction avec un récepteur membranaire spécifique. Si on
veut intervenir sur les cytokines, on peut agir sur leurs récepteurs pour contrôler leur activité
biologique. La relation cytokine-récepteur est caractérisée par une forte affinité.
Le Kd des récepteurs des cytokines pour les cytokines est compris entre 10-10 et 10-12 M (meilleure
affinité que pour les interactions anticorps/antigènes ou CMH/peptide).
Des quantités de l'ordre du picomolaire sont suffisantes pour que les cytokines exercent leur
action.
A) Les différents types de récepteurs
Il existe 5 familles différentes de récepteurs aux cytokines.
1) Récepteurs des cytokines de classe I (récepteurs des hématopoïétines)
C'est un récepteur transmembranaire avec un domaine extracellulaire, et un domaine intracellulaire.
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Il se caractérise par un domaine extracellulaire comportant 2 paires de résidus cystéine conservées dans la
partie la plus distale du récepteur. Elles sont impliquées dans la conformation du récepteur, et cette
conformation va expliquer la liaison des cytokines.
En proximal on trouve aussi un motif conservé WSXWS qui fait l'identité du récepteur. La signalisation
intracellulaire de ce récepteur s'effectue par deux protéines appelées JAK et STAT. L'oligomérisation de ce
récepteur est fréquente. Il va le plus souvent agir en dimère ou en trimère.
Cytokines fixées par ce récepteur (celles mises en gras sont les plus rencontrées et importantes, ce sont les
seules à retenir) : IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 IL-6 IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, IL-23 GM-CSF.
2) Récepteurs des cytokines de classe II (récepteurs des interférons)
C'est un récepteur transmembranaire dont l'organisation extracellulaire est similaire au récepteur de type I,
mais le motif WSXWS n'est pas présent.
On retrouve au niveau extracellulaire des cystéines conservées qui permettront au récepteur d'avoir sa
conformation dans l'espace.
La signalisation intracellulaire se fait par les protéines JAK et STAT. Ce récepteur est capable de
s'oligomériser fréquemment.
Cytokines : IFN α, IFN β, IFN γ, IL-10.
3) Récepteur de la super-famille des Immunoglobulines (IL-1 récepteur)
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On associe à la famille des Immunoglobulines des molécules qui ne sont pas des Immunoglobulines mais qui
possèdent des séquences protéiques proches des Immunoglobulines.
Le domaine extracellulaire est de type Immunoglobuline avec une organisation en domaines globulaires
grâce à des ponts disulfures.
On retrouve un domaine extracellulaire et un domaine intracellulaire qui interagit avec les molécules IRAKs
(IL-1 Recpetor associated Kinase). Ce sont des kinases qui interagissent avec le domaine TIR (Toll/IL-1
receptor) du récepteur. Les molécules IRAKs permettront la signalisation intracellulaire.
On cherche à comprendre le mode de fonctionnement de ce récepteur pour avoir des stratégies de ciblage
thérapeutique dans certaines pathologies.
Le récepteur de l'IL-1 est le modèle de ce type de récepteur.
Cytokines : IL-1, IL-18, M-CSF,
4) Récepteurs des TNF
On retrouve un domaine extracellulaire répété 4 fois riche en Cystéines (pour l'architecture tridimensionnelle
du récepteur.
Le récepteur actif est toujours un homotrimère.
Il existe une vingtaine de récepteurs au TNF différents.
Il reconnaît également d'autres ligands non classés comme cytokines.
La fixation du ligand sur le récepteur conduit :
•
Soit à une réponse pro-inflammatoire et anti-apoptotique (fonction du TNF).
•
Soit à l'apoptose.
La réponse est conditionnée par le type de cellule, son état, le moment, l'endroit, ...
Cytokines : TNF, lymphotoxine LT, Fas, CD40L.
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5) Récepteurs aux chimiokines
Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Ils ne peuvent fixer que
des chimiokines.
Cytokines : IL-8, RANTES, MIP1, ...
NOMENCLATURE EN FONCTION DU TYPE DE CHIMIOKINES
•
Chimiokines C → récepteur CR.
•
Chimiokines CC → récepteur CCR.
•
Chimiokines CXC → récepteur CXCR.
•
Chimiokines CX3C → récepteur CX3CR.
Il y a de plus en plus de molécules qui tentent d'inhiber la signalisation médiée par ces récepteurs.
C) La voie de signalisation Jak-STAT
La plupart des cytokines vont agir via les récepteurs de type I ou de type II. Chaque récepteur aux cytokines
au départ est monomérique dans la membrane plasmique, associé à une kinase
appelée JAK en intracellulaire qui phosphorylera une tyrosine kinase. Les récepteurs de type I et II ont
une activité tyrosine-kinase.
La fixation d'une cytokine provoque le rapprochement de deux monomères : c'est l'oligomérisation ou la
dimérisation des récepteurs.
Cela entraîne la phosphorylation en trans des JAK (elles se phosphorylent l'une et l'autre). Cela les rend
actives et va leur permettre de phosphoryler le récepteur sur un résidu de Tyrosine.
Les protéines STAT inactives peuvent être recrutées par le récepteur phosphorylé, ce qui va provoquer la
phosphorylation de la protéine STAT par une JAK. Les protéines STAT possèdent un domaine qui interagit
avec les résidus phosphorylés du récepteur.
Les protéines STAT phosphorylées sont maintenant actives et peuvent se dimériser.
Ces STAT sont des facteurs de transcription qui vont pouvoir aller dans le noyau se fixer dans le génome au
niveau des éléments de réponse (petites séquences nucléotidiques reconnues par le dimère STAT), ce qui
permettra l'activation de la transcription des gènes cibles des cytokines.
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Si on connaît ces voies de signalisation, on sait où intervenir pour contrer l'effet d'une cytokine.
D) Modulation de l'effet biologique des cytokines
La cellule émettrice peut arrêter de produire des cytokines, par exemple en fin de réaction inflammatoire
pour les cytokines pro-inflammatoires, ce qui stoppe l'effet biologique.
On peut inhiber l'expression du récepteur sur la cellule réceptrice. Pour empêcher la cytokine d'être active si
on a du mal à réguler sa production, on peut faire en sorte que la cellule réceptrice n'exprime plus le récepteur
pour inhiber l'activité biologique. C'est un moyen utilisé naturellement par l'organisme dans certains cas.
Il peut aussi y avoir une production d'un récepteur soluble (antagoniste) par la cellule émettrice ou
réceptrice pour inhiber l'effet d'une cytokine qui ne se fixera pas sur un récepteur membranaire et n'aura
donc pas d'effet.
On peut moduler la composition des chaînes du récepteur. Il existe ainsi des récepteurs de haute affinité et
des récepteurs de basse affinité, ce qui permettra une réponse biologique différente de la cytokine.
On peut aussi jouer sur la signalisation intracellulaire. Il existe différents isoformes de la protéine Jak,
mais aussi différents isoformes de la protéine STAT. En modulant les combinaisons de Jak ou de STAT, on va
pouvoir moduler une réponse biologique.
C'est important à connaître car c'est sur chacun de ces aspects qu'on va pouvoir intervenir afin d'essayer
de contrôler le fonctionnement de ces molécules.
IV) Les rôles des cytokines
Ex : on a une lésion tissulaire au niveau de la peau avec un élément qui apporte des bactéries.
Les macrophages interviennent pour prendre en charge les antigènes. Ils vont phagocyter une partie des
antigènes.
Les macrophages produisent aussi de l'IL-1 et du TNF (cytokines pro-inflammatoires) pour faire intervenir
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d'autres cellules immunitaires. Le but est de demander de l'aide, donc de faire sortir des cellules du
compartiment vasculaire vers le tissu cutané.
On doit donc activer l'endothélium, c'est-à-dire faire exprimer par l'endothélium des petites molécules
transmembranaires appelées intégrines qui vont servir de repère puis de frein aux cellules, particulièrement
aux Polynucléaires neutrophiles. Ils vont pouvoir se fixer sur les intégrines et quitter la circulation
sanguine.
Ils vont aussi augmenter la perméabilité vasculaire, c'est-à-dire laisser des jonctions entre les cellules
endothéliales qui seront beaucoup plus lâches.
La cellule endothéliale en réponse à ces signaux produit de l'IL-8 qui joue le rôle de chimiokine et va
attirer les Neutrophiles. En plus de cela, ils vont trouver les intégrines au niveau du site de production de l'IL8 et pourront donc s'arrêter.
Les macrophages continuent à produire des chimiokines (notamment l'IL-8) pour attirer les Neutrophiles
qui traversent la paroi endothéliale pour se localiser dans le tissu cutané.
Lors d'une coupure, on a ainsi une rougeur car la circulation sanguine s'accélère pour le recrutement des
cellules (chimiotaxie), et un gonflement car il y a un passage de cellules et de médiateurs de l'immunité.
Les bactéries peuvent aussi activer la voie alterne du complément (C3a, C5a) qui va produire des petites
molécules, les anaphylatoxines qui vont pouvoir se fixer sur des récepteurs des mastocytes pour produire
d'autres molécules actives dans le système immunitaire comme des histamines pour réguler la réponse
inflammatoire (en excès dans les allergies) et des prostaglandines.
On a ainsi un phénomène en cascade en cas de réponse inflammatoire.
A) Dans l'immunité innée et l'inflammation
Les cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-1 et IL-6 ont un effet systémique (circulent dans le sang) et
sont responsables de la réponse connue sous le nom de réponse de la phase aiguë (réponse inflammatoire
aiguë locale) :
•
Fièvre : les cytokines pro-inflammatoires circulent dans le sang et vont cibler le centre de régulation de
la température dans le cerveau. On augmente la température corporelle pour inhiber la prolifération des
bactéries (optimale à 37°C).
•
Synthèse de protéines de la phase aiguë par le foie (ex : protéines du complément).
•
Leucocytose: augmentation de la quantité de cellules blanches du sang.
L'effet systémique des cytokines est rare mais permet lorsqu'il est présent d'entraîner des
processus physiologiques importants.
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B) Dans l'immunité adaptative
Le lymphocyte T CD4 est au repos (état Thp). A un moment donné, il va passer à un stade d'activation
précoce relativement hypothétique, qui caractérise les LT matures et naïfs, prêts à rencontrer l'Antigène
(état Th0).
PRÉSENTATION D'ANTIGÈNE AU LT CD4 EN PRÉSENCE D'IL-12 ET DES IFN-gamma
(CYTOKINES PRODUITES PAR LA CELLULE DENDRITIQUE, LES MACROPHAGES, LES
LYMPHOCYTES NK, ET NKT)
Ces cellules vont présenter leur antigène au LT CD4, et en même temps vont ajouter des cytokines.
Lorsque la présentation d'antigènes s’effectue dans ce contexte, le LT CD4 se différencie en LT CD4 Th1. Sa
fonction est de produire majoritairement de l'IFN-γ. Cet interféron permettra d'activer la réponse
immunitaire adaptative cellulaire.
Le LT CD4 Th1 permettra de soutenir et de développer la réponse immunitaire cellulaire.
L'IFN-γ va entretenir la présentation d'antigènes dans ce contexte. La voie empruntée par les LT CD4
dépend du type d'antigène, de la voie d'entrée de l'antigène, du type
de micro-organisme pathogène.
C'est un mécanisme retrouvé particulièrement dans un contexte d'infection par des parasites, notamment
l’Helminthe, un ver.
Le LT CD4 à l'état Th0 va se différencier à l'état Th2 après la présentation de l'antigène. Le LT CD4 Th2 va
prendre une voie différente et synthétisera les IL-13, IL-10, IL-5, IL-4.
On parle ici d'immunité humorale, qui n'est pas uniquement constituée d'Anticorps. Dans chacune des deux
voies qui sont bien différentes, il y aura aussi intervention de cellules immunitaires.
Chaque voie se contre-régule. Le LTC CD4 Th1 en produisant l'IFN-γ va pouvoir bloquer la
différenciation en LT CD4 Th2, tandis que le Th2 en produisant l'IL-10 va pouvoir bloquer la
différenciation en LT CD4 Th1.
L'IFN-γ et l'IL-10 auront donc des actions antagonistes.
(Pour cette partie, essayer de comprendre l'articulation entre les acteurs et les molécules impliquées. Tout cela
prendra sa place et son contexte lorsqu'on va commencer à étudier les pathologies et les infections).
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V) Les cytokines en thérapeutique
(Ne pas apprendre les médicaments par cœur, le but est de donner des exemples d'utilisation en thérapeutique).
IL-2 : toute première cytokine utilisée en thérapeutique. Elle est recombinante, produite par génie
génétique. C’est un anti-cancéreux qui va stimuler le système immunitaire contre la tumeur. C'est le
facteur de croissance des lymphocytes T. Cependant, elle entraîne beaucoup d'effets secondaires
(notamment d'importants syndromes pseudo-grippaux). Il est peu utilisé, seulement en hôpital.
IFN-α recombinant : on le donne encore beaucoup chez les patients atteints par des hépatites B et C
chroniques actives, on se sert ainsi de son activité anti-virale. On l'utilise aussi comme anticancéreux car il s'oppose aussi à la prolifération cellulaire pour empêcher le virus d'entrer dans son
cycle viral.
INF-β : traitement de la sclérose en plaques.
INF-γ : utilisé dans le traitement de la granulomatocétie chronique.
Facteurs hématopoïétiques : surtout donnés en complément de la chimiothérapie pour éviter une
leucopénie, particulièrement la neutropénie, ce qui entraîne un risque d'infection.
Le GM-CSF est très peu utilisé en France, soumis à une ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation).
LES
STRATÉGIES DE BLOCAGE DES CYTOKINES
On peut faire des Anticorps neutralisants pour cibler les cytokines ou produire des récepteurs
solubles. On peut aussi neutraliser le récepteur avec un analogue de cytokine.
On essaye actuellement de conjuguer une cytokine avec une toxine dans certains types de leucémies
ou de lymphomes.
On peut aussi essayer de bloquer la voie de transduction du signal. On peut essayer de toucher
différents endroits dans les mécanismes d'action des cytokines. On peut
bloquer la cytokine, bloquer le récepteur, ou bloquer la voie de transduction du signal.
Ex : Il existe un récepteur soluble à l'Interleukine qu'on appelle l'Anakinra, antagoniste du récepteur à
l'IL-1 utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde en complément du méthotrexate.
Il existe aussi les Anticorps monoclonaux anti-cytokines, notamment les anti-TNF, donnés chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladies inflammatoires, de la maladie de Crohn ou de
coliques hémorragiques. C'est distribué actuellement en officine.
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