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Les cytokines
Les cytokines – UE7 : IMMUNOLOGIE –
Semaine : n°4 (du 13/02/2017 au 17/02/2017)
Date : 15/02/2017
Heure : de 10h30 à
12h30
Professeur : Pr.
Bertin
Binôme : n°60 Correcteur : n°64
Remarques du professeur :
• Diapos disponibles sur moodle
PLAN DU COURS
I) Définition et propriétés des cytokines
II) Classification des cytokines
A) Classification en famille
1) Les interférons
2) Les chimiokines
III) Les récepteurs des cytokines
A) Les différents types de récepteurs
1) Récepteurs des cytokines de classe I (récepteurs des hématopoïétines)
2) Récepteurs des cytokines de classe II (récepteurs des interférons)
3) Récepteur de la super-famille des Immunoglobulines (IL-1 récepteur)
4) Récepteurs des TNF
5) Récepteurs aux chimiokines
B) La voie de signalisation Jak-STAT
C) Modulation de l'effet biologique des cytokines
IV) Rôles des cytokines
A) Dans l'immunité innée et l'inflammation
B) Dans l'immunité adaptative
V) Les cytokines en thérapeutique
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Le but est de définir et présenter les cytokines, leurs principales propriétés et activités biologiques, leurs
récepteurs et les voies de transduction du signal associées et l'utilisation des cytokines en thérapeutique.
I) Définition et propriétés des cytokines
Les cytokines sont des médiateurs de la communication intercellulaire ainsi que les hormones du système
immunitaire. Ce sont des molécules que vont s'envoyer les cellules du système immunitaire entre elles afin de
communiquer et de réguler la réponse immunitaire. Les cytokines vont réguler la durée et l'intensité de la
réponse immunitaire.
Elles ont un rôle fondamental :
– Dans la réponse immunitaire innée et inflammatoire
– Dans la réponse immunitaire adaptative
– Dans l'hématopoïèse
Les cytokines sont toutes des protéines ou glycoprotéines de petit poids moléculaire (8 à 50 kDa). Les
cytokines sont produites par une très grande variété de cellules.
Exemple : L'insuline est sécrétée par le pancréas et sa fonction est de réguler la disponibilité du
glucose. L'insuline n'est produite que par le pancréas. Les cytokines sont produites par un très grand
nombre de cellules du système immunitaire (lymphocytes, macrophages etc) mais également par des
cellules en dehors du système immunitaire (cellules épithéliales, cellules nerveuses, fibroblastes etc).
Il n'y a pas que les cellules du système immunitaire qui sont capables de produire ces cytokines.
L'action de ces cytokines va souvent être très brève et très localisée.
Exemple : L'insuline va être relarguée dans le sang, va circuler et va pouvoir exercer son action à
distance au niveau du tissu adipeux, des muscles, etc. Par contre, les cytokines vont très peu circuler au
niveau sanguin et l'action va souvent être très brève et très localisée.
C'est un groupe extrêmement hétérogène :
– Interleukines
– Chimiokines : cytokines impliquées dans le recrutement cellulaire, chimiotactisme qui va permettre
aux cellules de se déplacer au bon endroit au bon moment
– Facteurs hématopoïétiques
– TNF (Tumor Necrosis Factor) : cytokines inflammatoires
– IFN (Interférons)
Les cytokines étant des protéines plus ou moins importantes, elles vont se fixer à un récepteur
membranaire (les cytokines ne pénètrent pas dans les cellules, elles ne franchissent pas la
membrane ! ), ce qui va déclencher une cascade de signalisation intracellulaire. Cette cascade
provoque une régulation de l'expression des gènes et donc un effet biologique.
Elles agissent via la fixation sur des récepteurs spécifiques et ces récepteurs ont une très forte affinité
pour les cytokines : constante de dissociation 10-10 M < Kd < 10-12 M. Cela signifie que qu'il faut de très
petites quantités de cytokines pour qu'elles exercent leur action et leurs propriétés biologiques.
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Les cytokines vont être relarguées et vont jouer leur rôle biologique majoritairement de 3 façons
différentes :
– Autocrine (très fréquente dans le système immunitaire) : Les cellules immunitaires vont produire des
cytokines qui vont agir sur les cellules qui les ont produites. Il y a donc auto-activation de ces cellules.
– Juxtacrine : La cytokine n'est pas relarguée dans l'espace extracellulaire, elle n'est pas sécrétée. Elle
reste accrochée à la membrane plasmique de la cellule émettrice et la cellule réceptrice va interagir
directement avec la cytokine et son récepteur.
– Paracrine : Dans un petit environnement (muqueuse, peau) il va y avoir une cellule émettrice de
cytokine dans le milieu extracellulaire, la cytokine va être sécrétée et elle va trouver à proximité sa
cellule cible.
– Endocrine (uniquement pour certaines cytokines, assez rare) : Les cytokines relarguées par les
cellules émettrices vont rejoindre la circulation sanguine et toucher leur cellule cible à distance.
Les cytokines ont 4 propriétés qui vont être à l'origine de l'induction de cascades et de réseaux
cytokiniques :
– pléiotropie
– redondance
– synergique
– antagonisme
PLEITROPIE :
La pléitropie c'est la capacité d'une cytokine à induire des effets différents (parfois même opposés) sur
des cibles cellulaires variées.
Exemple : le LT activé, dans certains circonstances, peut produire de l'IL-4 qui peut avoir 3 cibles
différentes :soit le LB, soit le thymocyte, soit le mastocyte. L'IL-4, en fonction de ces cellules, va induire
des effets différents. Suite à l'action de l'IL-4, le thymocyte et le mastocyte vont entrer en prolifération.
Par contre, l'IL-4 déclenche la prolifération mais aussi la différenciation et l'activation des LB.
REDONDANCE :
C'est la capacité des cytokines différentes à induire les mêmes effets biologiques sur une cellule. Cette
capacité de redondance des cytokines est un problème quand on veut cibler ces molécules pour traiter
les patients atteints de maladies inflammatoires ou auto-immunes.
Exemple : Le LT activé va produire de l'IL-2, IL-4 et IL-5 et chaque cytokine est individuellement
capable de déclencher la prolifération du LB.
SYNERGIE :
Les effets combinés de deux cytokines sont supérieurs à leurs effets séparés.
Exemple : Le mécanisme de commutation isotypique est sous la dépendance des cytokines, ce sont les
cytokines qui donnent l'ordre de cette commutation. On sait qu'individuellement, l'IL-4 et l'IL-5 peuvent
induire une commutation de classe vers l'IgE, mais quand on ajoute ces deux cytokines en même temps,
l'effet qu'on obtient est supérieur en terme de commutation de classe qu'aux effets individuels de
chaque cytokine.
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ANTAGONISME :
C'est la capacité d'une cytokine à inhiber un effet biologique au niveau des cascades de signalisation
intracellulaire.
Exemple : Le LT activé peut produire deux types de cytokines : soit l'IL-4, soit l'IFN-gamma. On sait
que l'IL4 permet la commutation de classe vers l'IgE mais cette commutation de classe peut être
bloquée par l'IFN-γ. Donc l'IFN-γ s'oppose à l'effet de l'IL4 bloque la commutation de classe vers l'IgE
induite par l'IL-4.
II)Classification des cytokines
A) Classification en famille
1) Les interférons
Les interférons sont des cytokines ayant des effets puissants sur le système immunitaire. Ce sont les
premières molécules à avoir été utilisées en thérapeutique.
Il y a 2 types d'interférons :
– Interférons de type I : IFNα et IFNβ
– Interféron de type II : IFNγ
Les interférons de type I vont permettre l'induction d'un état anti-viral. Ce sont les anti-viraux
naturels produits par le système immunitaire. Le système immunitaire, quand il doit se défendre contre
un virus, va produire IFNα et IFNβ.
Les cellules qui vont produire les IFN de type I sont de 2 types :
– Cellules présentatrices d'antigènes (CPA) : cellules dendritiques, macrophages qui vont détecter le
virus par l'intermédiaire de leur récepteur de l'immunité innée.
– N'importe quel type de cellule infectée par un virus (par exemple, une cellule épithéliale
bronchique infectée par le virus de la grippe).
INTERFÉRONS DE TYPE I
Cet interféron de type I qui aura été produit va ensuite se fixer à une cellule non infectée qui va
exprimer le récepteur de l'interféron, ce qui sert de message d'alerte pour éviter la propagation du virus
et mettre en place un système d'alerte qui va éventuellement neutraliser ce virus. Donc les cellules non
infectées, adjacentes aux cellules infectées, vont exprimer le récepteur de l'interféron et capter cet
interféron.
La propriété biologique qui va en découdre est double :
– Il va y avoir un programme d'inhibition de la prolifération cellulaire qui va se mettre en place. Un
virus, pour se multiplier, a besoin d'une cellule en division. En réponse à l'interféron, les cellules qui
auront capté cet interféron vont mettre en place un système d'inhibition de la prolifération cellulaire. Le
virus sera bloqué dans son cycle de réplication virale.
– Il va y avoir mise en place et expression d'enzymes qui bloquent la réplication virale et
conduisent à la destruction d'ARN. La cellule qui aura capté l'interféron va exprimer une enzyme : la
2',5' oligo- adénylate synthétase (ne pas retenir le nom) et en présence d'ATP cette enzyme va activer la
RNase L qui va permettre de cliver l'ARN du virus.
Grâce à ces 2 propriétés on est capable d'inhiber la multiplication virale. En parallèle, l'interféron de
type I va cibler d'autres types de cellules. L'IFN de type I de manière autocrine va
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cibler la cellule infectée et il va activer le LT cytotoxique (CD8). La cellule infectée qui est sensible à
l'interféron qu'elle va produire, va permettre d'augmenter l'expression des molécules de CMH de classe
I. Les antigènes endogènes qui vont être présentés sont ceux du virus. On augmente donc la capacité de
présentation d'antigènes du virus par la cellule infectée.
On a activé le LT cytotoxique spécifique du virus, qui va être capable de détecter cet antigène endogène et cette
interaction va conduire à la lyse de la cellule cible et de la cellule infectée.
INTERFÉRONS DE TYPE II
L'interféron de type II est uniquement représenté par l'IFNγ. C'est la cytokine principale qui va permettre
d'activer la réponse immunitaire cellulaire, dont on a besoin pour se défendre contre les virus. On a
intervention de LT cytotoxiques et de macrophages.
L'IFNγ est produit par les LT CD4, les LT CD8 et les lymphocytes NK.
Une cellule majeure dont on a besoin pour la réponse immunitaire cellulaire est le macrophage, qui est capable
de phagocyter. L'IFNγ va activer les macrophages, on va augmenter l'activité microbicide du macrophage, sa
capacité à produire des protéases, des espèces activées de l'oxygène et à phagocyter tous les micro-organismes
pathogènes étrangers.
L'IFNγ va donner au macrophage sa capacité à se transformer en cellule présentatrice d'antigènes. Quand le
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