iv le complement
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L'IMMUNITE NATURELLE OU INNEE I. DEFINITION II. LES BARRIÈRES ÉPITHÉLIALES III. LES RÉCEPTEURS IV. LE COMPLÉMENT V. LES CELLULES VI. LES AC NATURELS VII. L'INFLAMMATION VIII. IMMUNITÉ INNÉE ET DÉFENSE ANTI-INFECTIEUSE IX. ROLE DE L'IMMUNITE INNEE DANS LES REPONSES ADAPTATIVES I. DEFINITION L'immunité innée ou naturelle comprend dans sa définition la plus simple les mécanismes de défense intrinsèque contre les infections microbiennes. • Première apparue dans l'évolution • Non spécifique de l'agent infectieux, reconnaît des structures communes à des micro-organismes non présents chez l'homme. Pour une même structure, discrimine entre germes extérieurs et commensaux. • Préexiste à la première introduction du pathogène, ses éléments sont présents chez l'individu sain • Immédiatement efficace, première ligne de défense. • Interagit avec l'immunité spécifique qu'elle aide à recruter. I. COMPOSANTS DE L'IMMUNITE INNEE Cellules épithéliales Récepteurs cellulaires Activation cellulaire Phagocytose Récepteurs humoraux Réaction inflammatoire Ac naturels Lymphocytes NK, NKT, T-γδ II. BARRIERES EPITHELIALES II. BARRIERES EPITHELIALES, les défensines III. RECEPTEURS DE L'IMMUNITE INNEE Signaux du danger endogènes et exogènes III. RECEPTEURS DE L'IMMUNITE INNEE Récepteurs de l'immunité innée codés par des gènes restés en configuration germinale. Ils sont donc peu polymorphes, de distribution non clonale et reconnaissent 103 structures moléculaires différentes (à comparer aux 1011 à 1016 structures reconnues par les récepteurs de l'immunité acquise). Ces récepteurs peuvent être à la membrane plasmique, intracytoplasmiques ou solubles circulants. Récepteurs aux PAMP (pathogen associated molecular pattern). Récepteurs aux DAMP (danger associated molecular pattern). III. RECEPTEURS DE L'IMMUNITE INNEE Signaux du danger exogène ou PAMP: Ils ne sont pas exprimés par les cellules de l'hôte et discriminant ainsi le soi du non-soi infectieux. Ils sont invariants entre micro-organismes d'une classe donnée (lipopolysaccharide des bactéries à Gram- par exemple). Ils sont essentiels à la vie du micro-organisme et des mutations leur sont létales. Les micro-organismes ne peuvent muter pour contourner la réaction immunitaire innée sous peine de disparaître, contrairement à l'immunité adaptative. Reconnus par des récepteurs PRR (pathogen recognition receptors) III. RECEPTEURS DE L'IMMUNITE INNEE, PAMP Par exemple : •Peptidoglycanne •Ac lipotechoïque •LPS Mais aussi: •Mannose •Flagelline •Protéines formylées •Motifs hypométhylés CpG III. RECEPTEURS DE L'IMMUNITE INNEE, PAMP Les PAMPs reconnaissent des β-glycanes des parois fungiques Paroi fungique Les PAMPs reconnaissent également des acides nucléiques III. RECEPTEURS DE L'IMMUNITE INNEE, DAMP Signaux de danger endogène, DAMP. Par exemple : • les heat shock protein (HSP), • les HMGB1 (hight mobility group box 1 protein), • l'acide urique, • des ADN génomiques double brins. Beaucoup d'autres molécules sont suspectées : défensines, • molécules cytosoliques - adénosine, galectine, thiorédoxine -, peptides N-formylés, acide hyaluronique, fibronectine, fibrinogène, héparane sulfate, … Certains PRR reconnaissant ces signaux du danger. • III. RECEPTEURS SECRETES DE L'IMMUNITE INNEE Les collectines, se lient à des sucres opsonines ou peuvent activer C1q • surfactant • la protéine MBL III. RECEPTEURS SECRETES DE L'IMMUNITE INNEE III. RECEPTEURS D'ENDOCYTOSE DE L'IMMUNITE INNEE III. RECEPTEURS D'ACTIVATION III. RECEPTEURS AUX DAMP IV LE COMPLEMENT Ensemble complexe d'une trentaine de protéines sériques et membranaires s'activant en cascade par protéolyse successive et jouant un rôle essentiel dans les mécanismes effecteurs de l'immunité. L'activation du système se fait par interactions physicochimiques sans reconnaissance spécifique d'une cible. Le complément intervient dans : - les défenses anti-infectieuses et la réaction inflammatoire - l'élimination des complexes immuns (CI) - la régulation physiologique de la réponse immune. IV LE COMPLEMENT Il existe trois voies d'activation du complément, la voie classique, la voie des lectines et la voie alterne qui aboutissent toutes à l'activation d'un complexe lytique commun. IV LE COMPLEMENT, vue d'ensemble IV LE COMPLEMENT, mécanisme général d'activation Les premiers facteurs à l'origine du déclenchement de l'activation du complément portent une activité enzymatique qui est inactive jusqu'à ce qu'elle soit stimulée lors d'une réponse immunitaire AgAc ou par la fixation d'un micro-organisme. Les composés sont ensuite des pro-enzymes activées par des clivages protéolytiques ménagés. Activation en cascade. IV LE COMPLEMENT, voie classique Activation : Complexe Ag-Ac (1 IgM ou 2 IgG) En l'absence d'Ac, (immunité innée) par exemple: LPS, VIH, Cellules en apoptose, polyanions, CRP. IV LE COMPLEMENT, voie des lectines Activation par l'interaction de la protéine de liaison au mannose (MBP ou MBL) avec des résidus sucrés (mannose, N-acétyl glucosamine en position terminale) de micro-organismes IV LE COMPLEMENT, voie alterne Activation directement au contact de parois bactériennes, de polysaccharides désialylés, de LPS, par des cellules infectées ou transformées. IV LE COMPLEMENT, voie effectrice Complexe lytique terminal IV LE COMPLEMENT, régulation IV.COMPLEMENT Effets biologiques Réaction inflammatoire Défenses anti-infect. Régulation réponse Métabolisme CI Élimination cell apoptotiques IV. COMPLEMENT, synthèse des composés Principalement dans les hépatocytes Certains composés dans les monocytes/ macrophages. Il existe un polymorphisme allélique pour certains facteurs IV. COMPLEMENT, exploration et variation EXPLORATION Dosage CH50: explore l'activité fonctionnelle de la voie classique et de la voie finale commune Dosage C3 C4 VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES 5% des protéines sériques (3g/ L) Augmente en fin de grossesse Taux faible jusqu'à 2 ans IV. COMPLEMENT, exploration et variation Variations pathologiques Augmenté Syndromes inflammatoires Diminué Consommation excessive, MAI (LED), CIVD, septicémie Perte excessive (syndrome néphrotique, brûlures graves) Déficits congénitaux (synthèse ou protéine non fonctionnelle) Déficits en C1q, C1r, C1s, C4 et C2 infections bactériennes graves et récidivantes (Streptocoques, Staphylocoques), sensibilité accrue à certaines maladies auto-immunes. Déficits en complexe d'attaque membranaires et les déficits en properdine infections à Neisseria. Déficit en C1inh œdème des tissus sous-cutanés, de l'intestin et des voies respiratoires. Déficits en DAF et HRF hémoglobinurie paroxystique nocturne V. CELLULES DE L'IMMUNITEE INNEE Cellules phagocytaires Polynucléaires neutrophiles, Monocytes/macrophages A part, les cellules dendritiques Polynucléaires éosinophiles, basophiles/ mastocytes Lymphocytes non conventionnels V.CELLULES PHAGOCYTAIRES Endocytose: Phagocytose ≠ pinocytose V. Cellules phagocytaires V. Cellules phagocytaires V. Cellules phagocytaires, les monocytes/ macrophages V. Cellules phagocytaires, les monocytes/ macrophages Monocytes/ macrophages Polynucléaires neutrophiles Polynucléaires neutrophiles Cellules dendritiques Cellules dendritiques myéloïdes Cellules dendritiques plasmocytoïdes Polynucléaire basophile/ mastocyte Polynucléaire éosinophile Lymphocytes non-conventionnels NK, NKT, T-γδ γδ Lymphocytes dits non conventionnels, car ils ne reconnaissent pas des peptides processés présentés par des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité. Lymphocytes NK (natural killer) Rate MO, foie :++++ Sang, 5-15% des lymphocytes Précurseur commun avec lymphocyte T Différenciation finale dans la moelle Phénotype NK: CD2, CD7, CD16, CD56, CD8faible (1/2 des c) Lymphocytes NK, marqueurs et grandes classes de récepteurs Lymphocytes NK, fonctions Synthèse de cytokines, immunomodulation Destruction des pathogènes intracellulaires Destruction des cellules,cancéreuses Lymphocytes NK, récepteurs activateurs et inhibiteurs Lorsque coexiste un récepteurs activateur et un récepteur inhibiteur, l'activation des phosphorylases induite par les séquences ITAM du récepteur activateur est bloquée par l'activité phosphatasique des séquences ITIM de récepteur inhibiteur. Lymphocytes NK, les récepteurs mécanismes d'action L'activation des cellules NK dépend d'une balance étroite entre signaux activateurs et inhibiteurs Lymphocytes NK, récepteurs activateurs Récepteur αβ Lymphocytes NKT Population hétérogène, iNKT les mieux connus, CD4+, CD8+ ou doublement négatifs chez l'homme Le récepteur T de ces lymphocytes ne reconnaît pas des peptides, mais des glycolipides, comme ceux de la paroi des mycobactéries, présentés sur la molécule non polymorphe CD1d apparentée au CMH. 0,5-2% des lymphocytes sanguins et 2,5% des lymphocytes spléniques, mais représentent 30-40% des lymphocytes intrahépatiques chez la souris, 80% sont iNKT. Utilisation d'un nombre restreint de gènes codant le récepteur T Répertoire limité Lymphocytes NKT Cytotoxiques,antiviral, anti-tumoral, anti-infectieuse, mais surtout polarisation réponse Th1 / Th2 par cyotokines sécrétées Etablissent un pont entre immunité innée et adaptative Lymphocytes T-γδ γδ CD4-CD8- (CD8+) Répertoire limité, réarrangement préférentielle entre certains gènes Vγ et Vδ aboutissant à des populations à localisation préférentielle Reconnaissent surtout des produits bactériens, phospho-Ag Reconnaissent des glycolipides présentés par CD1 Récepteurs à des molécules de stress (MICA, MICB) Rares dans le sang (0-5%) mais fréquents dans les épithéliums digestifs (10-25% des lymphocytes), pulmonaires et dans l’utérus gestant. Ils sont aussi abondants dans le foie où ils représentent 35% des cellules totales et 15-25% des cellules T-CD3+ hépatiques. Lymphocytes T-γδ γδ Surtout cytotoxique, mais régulation des réponses spécifiques Les cellules de l'immunité innée se répartissent le contrôle des infections Phagocytose Radicaux oxygénés et azotés Peptides antibactériens Phagocytose Radicaux oxygénés Proinflammatoire Phagocytose Radicaux azotés Anaphylaxie Proinflammatoire Phagocytose Radicaux oxygénés et azotés Présentation Ag Proinflammatoire Phagocytose Radicaux oxygénés et azotés Présentation Ag Cytotoxicité VI. ANTICORPS NATURELS Synthétisés par des lymphocytes B CD5+ des séreuses (péritoine, cavité pleurale). Polyréactifs, et capables de reconnaître des constituants intracellulaires du soi ainsi que des structures bactériennes très conservées ayant une grande similitude avec les Ag du soi. Apparaissent en l'absence d'immunisation patente. Peuvent donc former rapidement des complexes immuns capables d'activer le complément, ou de solliciter des récepteurs d'endocytose des cellules phagocytaires permettant une présentation rapide de l'Ag aux lymphocytes T ou une concentration antigénique sur les cellules dendritiques folliculaires, et engendrant une réponse Ac de haute affinité. VII. INFLAMMATION L'inflammation est une cascade complexe d'évènements avec accumulation des leucocytes au niveau des sites d'infection, accompagnée d'une vasodilatation et d'une augmentation de la perméabilité vasculaire. L'inflammation va permettre de recruter au site de l'infection des cellules phagocytaires qui ne sont normalement pas présentes en permanence dans les tissus, mais qui vont y être attirées par des facteurs chimiotactiques découlant de l'activation du complément ou libéré par les macrophages activés. L'inflammation s'accompagne d'une réponse systémique avec modification rapide du taux de certaines protéines plasmatiques. Une activation immunitaire persistante peut conduire à une inflammation chronique. VII. INFLAMMATION, médiateurs Cytokines inflammatoires VII. INFLAMMATION, médiateurs Autres cytokines L'IL-12 active les cellules NK et polarise la réponse adaptative vers la voie Th1, L'IL-18 active les cellules NK et les lymphocytes T pour la synthèse d'INF-γ. Interférons de type 1 (INF-α des macrophages, INF-β des fibroblastes) à activité antivirale en bloquant la traduction des protéines virales, active aussi les cellules NK et augmente l'expression des molécules de classe I du CMH. INF-γγ agit plus tardivement en contribuant à l'inflammation chronique en attirant et activant les macrophages. VII. INFLAMMATION, médiateurs Facteurs chémo-attractants agissent par des récepteurs à • 7 passages transmembranaires couplés à la protéine G. Certains sont des cytokines (IL-8 ou CxCl8), qui recrute les • PNN, PNB et lymphocytes T sur le site d'infection. D'autres des dérivés de l'activation du complément • (anaphylatoxines C3a, C5a), des médiateurs lipidiques (leucotriène LTB4, PAF acéter) ou des peptides N-formylés produits par le clivage de protéines bactériennes. INFLAMMATION, médiateurs lipidiques INFLAMMATION, médiateurs enzymatiques plasmatiques INFLAMMATION, conséquences de la libération des médiateurs Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire. Induction et augmentation de l'expression sur les cellules endothéliales de molécules d'adhésion, sélectine E, sélectine P, VCAM, ICAM permettant le passage des leucocytes à travers l'endothélium. Après leur traversée, les leucocytes bougent par chimiotactisme vers le site de l'infection en suivant le gradient de plus forte concentration locale en chimiokines. Le rôle majeur des leucocytes attirés sur le site de l'infection est la phagocytose. Le rassemblement des leucocytes au site de l'infection est une étape clé de la réponse anti-infectieuse. Déclenchement de la réponse aiguë inflammatoire systémique INFLAMMATION migration des leucocytes INFLAMMATION Vue d'ensemble VII. INFLAMMATION, réponse systémique de la phase aiguë VIII. MMUNITE INNEE Réponse antivirale IX. COOPERATION IMMUNITE INNEE-ADAPTATIVE IX. COOPERATION IMMUNITE INNEE-ADAPTATIVE Cytokines Protéines solubles de faible poids moléculaire servant de médiateurs dans les réactions immunitaires et inflammatoires, et assurant les communications entre leucocytes et entre les leucocytes et d'autres cellules. Leurs effets sont : Pleïotropes, une même cytokine agit sur différentes cellules avec différents effets. Redondants, des cytokines différentes peuvent avoir la même fonction. Multifonctionnels, une même cytokine peut avoir différentes fonctions. Certaines sont antagonistes entre elles, d'autres sont synergiques, parfois produites en cascade. Cytokines Grandes familles
