Imagerie des récepteurs de neuropeptides pour le ciblage tumoral

THÈSE PRÉSENTÉE
POUR OBTENIR LE GRADE DE
DOCTEUR DE
L’UNIVERSITÉ DE BORDEAUX
ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
SPÉCIALITÉ BIOIMAGERIE
Par Clément MORGAT
Imagerie des récepteurs de neuropeptides pour le ciblage tumoral
Sous la direction du Pr Elif HINDIE
Soutenue le 17 Décembre 2015
Membres du jury:
M. MULLER, Bernard, PU, Université de Bordeaux Président
M. COURBON, Frédéric PU-PH, Université de Toulouse Rapporteur
M. KRYZA, David MCU-PH, Université de Lyon Rapporteur
M. GUILLET, Benjamin PU-PH, Université de Marseille Examinateur
M SEVENET, Nicolas PU-PH, Institut Bergonié Examinateur
M. FERNANDEZ, Philippe PU-PH, Université de Bordeaux Invité
M. MACGROGAN, Gaétan PH, Institut Bergonié Invité

Titre : Imagerie des récepteurs de neuropeptides pour le ciblage
tumoral
Résumé : Des récepteurs de neuropeptides peuvent être fortement exprimés à la surface des
cellules tumorales offrant ainsi l’opportunité de les visualiser en imagerie par Tomographie d'Emission
de Positons (TEP) grâce à des analogues radiomarqués au
68
Ga,
64
Cu ou au
18
F, mais également de
sélectionner des patients répondeurs à une radiothérapie métabolique à l'aide de ces mêmes analogues,
radiomarqués au
177
Lu ou
90
Y. Un exemple phare a été le développement d’analogues radiomarqués de
la somatostatine pour l'imagerie (
68
Ga-DOTATOC) et le traitement (
177
Lu-DOTATATE) des tumeurs
neuro-endocrines (TNE). Cette voie diagnostique et thérapeutique s’est récemment amplifiée avec
l’identification d'autres neuropeptides et leurs récepteurs (sur)exprimés par les cellules tumorales. Ce
travail de Thèse s'est donc déroulé selon plusieurs thématiques dont la première a été la mise en place
d'une plate-forme de radiomarquage au
68
Ga (une des premières en France) pour introduire l'imagerie
des récepteurs somatostatine dans les TNE à Bordeaux (essai clinique GALTEP utilisant le
68
Ga-
DOTATOC) ou d'autres molécules innovantes (
68
Ga-PSMA dans le cancer de la prostate). Afin
d’envisager d'autres applications des récepteurs de la somatostatine nous avons recherché leur
expression dans des lymphomes de Hodgkin. Enfin, nous nous sommes concentrés sur le
développement de deux autres familles de neuropeptides; les récepteurs de la bombésine (GRP-R et
NMB-R) et de la neurotensine (NTR
1
). Nous avons finement caractérisé l'expression du GRP-R dans
le cancer du sein et développé une nouvelle classe de radiopeptides pour le ciblage des récepteurs de la
bombésine. Enfin, nous avons étudié NTR
1
dans diverses tumeurs pour fournir le rationnel nécessaire
au développement d'analogues de la neurotensine.
Mots clés :
68
Ga, neuropeptide, cancer, imagerie moléculaire
Title : Neuropeptide receptors imaging for tumor targeting
Abstract : Neuropeptide receptors can be highly expressed on the cell surface of tumor cells,
paving the way to their visualization with Positron Emission Tomography (PET) using analogues
radiolabeled with
68
Ga,
64
Cu or
18
F, but also to select patients who can benefit from
radiopharmaceutical therapy using similar analogues radiolabeled with
177
Lu or
90
Y. An example has
been the development of somatostatin radio-analogues for imaging (
68
Ga-DOTATOC) and therapy
(
177
Lu-DOTATATE) of neuroendocrine tumors (NET). This concept has gained insight since the
discovery of other neuropeptides and their receptors (over)expressed on diverse tumors. This PhD has
been conducted according to several axis, the first being the establishment of a
68
Ga-radiolabeling
platform (among the first in France) to introduce somatostatin receptor PET imaging of NET in
Bordeaux (clinical trial GALTEP using
68
Ga-DOTATOC) but also other innovative molecules (
68
Ga-
PSMA for prostate cancer imaging). Furthermore, to consider other applications of somatostatin
receptors we investigated their expression in Hodgkin's lymphomas. We then mainly aimed at
investigating possibilities offered by two other families of neuropeptide receptors: bombesin receptors
(GRP-R and NMB-R) and neurotensin receptors (NTR
1
). For the bombesin family, we have well
characterized GRP-R expression in breast cancer and developed a novel class of radiopeptide for
bombesin receptors targeting. Finally, we studied NTR
1
expression in various tumors (notably prostate
cancer) to provide molecular basis necessary for the development of neurotensin analogues.
Keywords:
68
Ga, neuropeptide, cancer, molecular imaging
Unité de recherche
[Institut des Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine, INCIA, UMR-CNRS 5287, 146 rue
Léo Saignat, 33000 Bordeaux

1
Remerciements
Elif Hindié
Professeur à l'Université de Bordeaux
Médecin dans le service de médecine nucléaire de l'Hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux
Je te remercie d’avoir dirigé mes travaux de Thèse
Reçois mes remerciements les plus sincères pour ta gentillesse
Au Président du jury
Bernard Müller
Professeur à l'Université de Bordeaux
Je vous remercie de me faire l'honneur de présider le jury de ma thèse
Veuillez recevoir l'expression de ma sincère reconnaissance
Aux membres du jury
Frédéric Courbon
Professeur à l'Université de Toulouse
Médecin nucléaire à l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopôle
David Kryza
Maitre de Conférences des Universités à l'Université de Lyon
Radiopharmacien aux Hospices Civils de Lyon
Benjamin Guillet
Professeur à l'Université Aix-Marseille
Radiopharmacien à l’Hôpital de la Timone – AP-HM

2
Nicolas Sévenet
Professeur à L’université de Bordeaux
Pharmacien dans le service d’oncogénétique de l’Institut Bergonié
Philippe Fernandez
Professeur à l'Université de Bordeaux
Médecin dans le service de Médecine Nucléaire de l’Hôpital Pellegrin – CHU de Bordeaux
Gaétan Macgrogan
Médecin anatomopathologiste à l’Institut Bergonié
Je vous remercie de me faire l'honneur de juger cette Thèse.
Veuillez recevoir l'expression de ma sincère reconnaissance
Par ailleurs, je tiens à remercier l’ensemble des personnes qui ont permis l’aboutissement de ce projet.
Je souhaite exprimer ma sincère gratitude aux Prs Michèle ALLARD et Philippe FERNANDEZ qui
sont à l’initiative de ce projet, qui m’encadrent tout au long de ma formation hospitalo-universitaire.
L’équipe des radiochimistes, avec Jürgen SCHULZ Ingénieur de Recherche au CNRS et Delphine
VIMONT Ingénieur d’Etude pour leur encadrement actif et leur précieuse participation tout au long de
ce travail.
L’équipe du laboratoire « Institut des Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine » INCIA
UMR-CNRS 5287 pour leur encadrement, leurs conseils et leur aide technique.
L’équipe de l’unité TEP recherche de l’Hôpital Xavier Arnozan du Centre Hospitalo-Universitaire de
Bordeaux pour m’avoir accueilli dans la bonne humeur.
Mes collèges radiopharmaciens du CHU de Bordeaux qui m’ont laissé le temps nécessaire à
l’aboutissement de ce projet.
Enfin, les plus importants, ma chérie, ma famille et mes copains. Merci pour votre patience et vos
encouragements.

3
OBJECTIFS DU TRAVAIL DE THESE 11
PREMIERE PARTIE - CONTEXTE SCIENTIFIQUE 13
C HAPITRE 1 - N EUROPEPTIDES ET CANCER 15
1. L ES SYSTEMES DE RECEPTEURS DE NEUROPEPTIDES 15
2. T UMEURS NEUROENDOCRINES 16
3. C ANCER DE LA PROSTATE 17
4. C ANCER DU SEIN 19
C HAPITRE 2 - I MAGERIE ET NEUROPEPTIDES 22
1. A NALOGUES RADIOMARQUES DE LA SOMATOSTATINE 23
2. A NTAGONISTES RADIOMARQUES DU GRP-R 24
3. A NALOGUES RADIOMARQUES DE LA NEUROTENSINE 25
4. A NALOGUES RADIOMARQUES DU NEUROPEPTIDE -Y 26
5. C ONCLUSION 27
C HAPITRE 3 - T HERAPIE ET NEUROPEPTIDES 28
Article 1
Article 2
DEUXIEME PARTIE - MISE AU POINT D'UNE PLATE-FORME DE RADIOMARQUAGE AU
68
GA:
VALIDATION METHODOLOGIQUE ET CLINIQUE 53
C HAPITRE 1
V ALIDATION METHODOLOGIQUE DE LA PLATE - FORME DE RADIOMARQUAGE AU
68
G A 55
Article 3
C HAPITRE 2
P ROJET DE RECHERCHE CLINIQUE GALTEP 71
A RTICLE 4
C HAPITRE 3
E XPLORATION D ' AUTRES TUMEURS EN VUE D ' ELARGIR LE CHAMP D ' APPLICATION DES ANALOGUES RADIOMARQUES DE
LA SOMATOSTATINE 95
TROISIEME PARTIE - UNE AUTRE FAMILLE DE NEUROPEPTIDE INNOVANTE: LA BOMBESINE ET SES
RECEPTEURS GRP-R ET NMB-R 99
C HAPITRE 1
R ECHERCHE DU GRP-R DANS DES PHENOTYPES BIEN CARACTERISES DE CANCER DU SEIN 101
C HAPITRE 2
P ROPOSITION D ' UN PROJET DE RECHERCHE CLINIQUE INNOVANT POUR INTRODUIRE L ' IMAGERIE DU GRP-R EN F RANCE
CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE 109
C HAPITRE 3
D EVELOPPER DE NOUVEAUX ANALOGUES DE LA BOMBESINE A B ORDEAUX 112
Article 5
QUATRIEME PARTIE - ETUDES PRELIMINAIRES D'AUTRES RECEPTEURS DE NEUROPEPTIDES POUR LE
DEVELOPPEMENT DE NOUVELLES ARMES THERAPEUTIQUES 141