NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé, 2010

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Monoxyde d’azote (NO) 200 ppm mole/mole.
Monoxyde d’azote (NO) 0,2 ml dans 999,8 ml d’azote (N2).
Une bouteille de 5 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 945 litres (= 0,945 m3) de gaz sous
pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 10 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 1890 litres (= 1,890 m3) de gaz sous
pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 20 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 3780 litres (= 3,780 m3) de gaz sous
pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 40 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 7560 litres (= 7,560 m3) de gaz sous
pression à 1 bar et à 15°C.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gaz médicinal comprimé.
Gaz inodore et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
NOXAP est indiqué en traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines d’aménorrhée,
présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques
d’hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d’améliorer l’oxygénation et éviter le recours à l’oxygénation
par circulation extracorporelle.
4.2. Posologie et mode d'administration
La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l’expérience de l’utilisation du
monoxyde d’azote et doit être administré par un personnel soignant formé à son utilisation.
Posologie
La posologie est déterminée en fonction de l’état clinique du patient.
La dose maximale de NOXAP est de 20 ppm qu’il est recommandé de ne pas dépasser.
NOXAP sera administré chez les nouveau-nés sous assistance respiratoire optimisée et chez qui la nécessité
d’une ventilation assistée pendant plus de 24 heures est pressentie.
Pour une action optimale du monoxyde d’azote par voie inhalée, il convient de s’assurer de l’optimisation du
recrutement alvéolaire (réglage pressions/volume courant, utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence
et ventilation avec pression positive en fin d’expiration).
Posologie chez les nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines d’aménorrhée : la dose maximale
préconisée est de 20 ppm qu’il est recommandé de ne pas dépasser. Le traitement sera débuté à cette dose
puis diminué dès que possible par paliers successifs dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si
l’état clinique du patient le permet (oxygénation artérielle, pression artérielle pulmonaire), pour atteindre une
dose de 5 ppm ou moins. Le traitement par monoxyde d’azote inhalé sera maintenu jusqu’à ce que la FiO2
(fraction inspirée d’oxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à
0,60.

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Le traitement peut être maintenu jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygène et possibilité
d’envisager une épreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement doit être limitée au strict minimum
nécessaire. Cette durée est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En l’absence
de réponse clinique à l’inhalation de monoxyde d’azote, consulter la rubrique 4.4.
Populations particulières
Il n’existe aucune donnée pertinente permettant d’établir les recommandations adaptées concernant un
éventuel ajustement de la dose chez l’insuffisant rénal ou hépatique. La prudence est requise chez ces
patients.
Sevrage
L’administration de monoxyde d’azote ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d’effet
«rebond». L’arrêt du traitement ne sera envisagé que lorsque les symptômes de détresse respiratoire ayant
conduit à l’initiation du traitement par NOXAP auront régressé et que l’état clinique du patient se sera stabilisé
avec une saturation artérielle en oxygène restaurée sous une assistance respiratoire minimale (FiO2 et
pression expiratoire positive minimales) ou après 96 heures de traitement. Le traitement par monoxyde d’azote
sera alors diminué de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Si l'oxygénation artérielle se maintient à
la dose de 1 ppm de NOXAP, la FiO2 sera augmentée de 10% à 20%, et l’administration du monoxyde d’azote
pourra être interrompue en surveillant étroitement l’état clinique et l’oxygénation artérielle du nouveau-né. Si
l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20%, la dose de monoxyde d’azote sera ré-augmentée à 5 ppm
et l'interruption du traitement par monoxyde d’azote inhalée ne sera ré-envisagée qu’après 12 à 24 heures. Si
le sevrage n’est toujours pas possible après 4 jours de traitement, il convient d’entreprendre des investigations
complémentaires à la recherche d’une pathologie intercurrente.
Mode d’administration
Les modalités d’administration de NOXAP régissent le profil de sécurité de ce médicament. Se conformer aux
recommandations pour son utilisation.
Le monoxyde d’azote en inhalation est normalement administré aux patients par ventilation mécanique après
dilution avec un mélange oxygène/air au moyen d’un système d’administration de monoxyde d’azote pour
utilisation clinique homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).
L’administration endotrachéale directe du monoxyde d’azote est contre-indiquée en raison du risque de lésions
locales de la muqueuse au contact du gaz.
Le système d'administration doit permettre la dilution du monoxyde d’azote dans le mélange préalablement à
l’inhalation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d’azote et l’oxygène dans le circuit
inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d’oxydation toxiques dans le
mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d’administrer le monoxyde d’azote au niveau de la branche
inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d’environ 15 cm au minimum à distance
de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur.
Administré en débit continu, le monoxyde d’azote doit être introduit en aval de l’humidificateur et le plus près
possible du patient.
Le système d'administration doit permettre que la concentration de NOXAP reste constante dans le mélange
inhalé, quelque soit le respirateur.
• Avec un ventilateur néonatal à débit continu, NOXAP peut être introduit avec un débit continu dans le
circuit inspiratoire,
• Avec les ventilateurs à débit discontinu, l’introduction du monoxyde d’azote avec un débit continu favorise
la formation de dioxyde d’azote (NO2) et l’accumulation en faible quantité de NO dans la portion inspiratoire
du circuit lorsque le patient expire; ce qui a pour conséquence une augmentation de la concentration en
monoxyde d’azote dans le circuit et une diminution de la FiO2. L’administration séquentielle du monoxyde
d’azote synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée pour éviter les pics de concentrations de
monoxyde d’azote que peut induire l’administration en continu.
Afin de parer aux risques de survenue d’accidents de dosage, la concentration de monoxyde d’azote devra être
mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d’intubation. La
concentration en dioxyde d’azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même endroit à l'aide
d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO2 dans le mélange
inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde
d’azote et/ou la FiO2 devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel
dysfonctionnement du système d’administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer
d’alarmes réglées pour la détection des seuils d’alertes pour le monoxyde d’azote (± 2 ppm par rapport à la
dose prescrite), de NO2 (maximum 0,5 ppm) et de la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la
concentration en monoxyde d’azote, il convient de vérifier le système d’administration à la recherche d’un
éventuel dysfonctionnement et de vérifier l’étalonnage de l’analyseur.

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La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit être contrôlée en continu et des bouteilles de
rechange doivent être disponibles à proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sans
créer d’interruption ou de modification du traitement, au moment où la quantité de monoxyde d’azote dans la
bouteille en cours d’utilisation devient insuffisante.
Il convient de prévoir un système d’administration du monoxyde d’azote et une alimentation électrique par
batterie de secours en cas de défaillance du système d’administration ou de panne de courant électrique.
L’alimentation électrique du matériel servant à la surveillance du traitement doit être indépendante de celle du
système d’administration du monoxyde d’azote. Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une
ventilation mécanique et manuelle au cours du transport du patient et pendant la réanimation. L’accès à
proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d’administration de monoxyde
d’azote de secours si besoin.
Limites d’exposition pour le personnel hospitalier :
La valeur limite maximale d’exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la
législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d’azote (NO) et 2
à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d’azote (NO2), dans la majorité des pays européens. En unité de soins
intensifs, où le monoxyde d’azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures
quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm. La
concentration atmosphérique en NO2 doit être surveillée en continu.
Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2) :
Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote
(NO) et de l’oxygène (O2).
Le monoxyde d’azote réagit avec l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO2) en quantités variables en
fonction des concentrations en NO et en O2. Le NO2 est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction
inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveillée attentivement. Le
système d’administration doit être purgé immédiatement avant la mise en route du traitement pour chaque
patient afin d’éliminer tout résidu de NO2. La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devra
rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm,
l’ensemble du système d’administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement,
l’analyseur de NO2 doit être ré-étalonné, et si possible, la dose de NOXAP et/ou la FiO2 devront être
diminuées.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Après inhalation, le monoxyde d’azote se retrouve dans la circulation systémique principalement sous forme de
méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés dans les urines et la méthémoglobine est réduite par
la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). Chez les nouveau-nés, l’activité de la MetHb-réductase est
réduite par rapport aux adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être
étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les
quatre heures après le début du traitement par NOXAP. La méthode de dosage utilisée devra permettre de
faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l’hémoglobine fœtale. Si le taux de
méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d’azote devra être réduite. S’il dépasse 5%,
l’administration de monoxyde d’azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu
de méthylène doit être envisagé. Bien qu’une augmentation significative soit peu fréquente, il est préférable de
renouveler les dosages de la méthémoglobinémie toutes les 12 à 24 heures et ceci même si le taux est
initialement faible.
4.3. Contre-indications
• Nouveau-nés dépendants d’un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel
«malin» gauche-droit.
• Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase
(G6PD).
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions visant à éviter l’exposition lors de traitement par inhalation de NOXAP
• Respecter les procédures standardisées préconisées pour la préparation et l’utilisation de NOXAP.
• Les appareils de ventilation doivent être équipés de dispositifs permettant le recueil du gaz expiré par le
patient traité.
• Prélever des échantillons d’air au cours des séances de formation des personnels soignants à
l’administration d’un traitement par NO inhalé.

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• Le personnel soignant peut être équipé d’appareils portables individuels de détection déclenchant une
alerte en cas de dépassement du seuil limite d’exposition en NO et NO2 défini par la législation du travail.
Précautions pour éviter le risque de fuites des bouteilles de gaz et actions à entreprendre le cas
échéant
Le risque de survenue de fuite spontanée au départ d’une bouteille est très faible du fait des contrôles multiples
effectués dans les zones de remplissage. La chute d’une bouteille endommageant le robinet et le système
d’étanchéité peuvent être à l’origine d’une fuite. Il s’agit en principe de cas exceptionnels si la conformité du
conditionnement des bouteilles de gaz et des robinets à la norme EN 962 relative à la protection et au test des
robinets équipant les bouteilles de gaz, sont respectées.
Précautions pour parer à ce risque :
• Le personnel hospitalier doit veiller en permanence à ce que les bouteilles de gaz soient entreposées
verticalement et solidement arrimées afin d’éviter qu’elles tombent ou se renversent.
• Les bouteilles de gaz doivent être manipulées avec précaution, en évitant de les soumettre à des chocs
violents ou de les laisser tomber brutalement.
• Ne déplacer les bouteilles de gaz qu’au moyen de véhicules et d’équipements de type et de taille adaptés
pour cet usage.
• Une fuite de NO gazeux peut être détectée par une coloration orange-brune caractéristique et une forte
odeur douceâtre et métallique. Les mesures recommandées sont d’évacuer le local et d’ouvrir les fenêtres
donnant sur l’extérieur afin d’assurer l’aération du local.
• En cas de stockage dans un meuble ou un placard, un ventilateur avec évacuation directe à l’extérieur doit
être installé afin de maintenir une pression négative pour assurer la ventilation autour des bouteilles.
• L’installation de systèmes de détection et surveillance des concentrations en NO et N2 en continu dans l’air
ambiant avec système d’alerte est utile autour des zones où sont entreposées les bouteilles de monoxyde
d’azote ainsi que dans les salles de soins où est dispensé le NO afin de détecter toute fuite ou expositions
accidentelles. L’azote sous forme gazeuse se substitue à l’air ambiant et réduit la teneur en oxygène dans
l’atmosphère.
Formation des utilisateurs à l’administration du monoxyde d’azote
Le personnel des services hospitaliers utilisateurs de monoxyde d’azote doit être formé aux procédures
standards pour l’administration et l’utilisation du monoxyde d’azote.
Les principaux points à inclure dans la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
• Information sur les modalités d’installation de la bouteille et les dispositifs de raccordements aux appareils
de ventilation
• Modalités d’utilisation
o Listage des vérifications et contrôles avant utilisation (Liste de procédures à effectuer immédiatement
avant le début du traitement pour chaque patient afin de s’assurer que le système d’administration et
de surveillance fonctionne correctement et que l’ensemble du système est purgé du NO2).
o Réglage du dispositif pour l’administration de monoxyde d’azote à la concentration adaptée.
o Réglage des dispositifs de surveillance de NO, NO2 et O2 pour les seuils d’alerte minimaux et
maximaux.
o Utilisation des systèmes d’administration de secours.
o Procédures pour le remplacement adapté des bouteilles de gaz et de purge du système
o Vérification des dispositifs d’alarme en cas de défaillance ou dysfonctionnement du système.
o Etalonnage des dispositifs de surveillance et d’alarmes.
o Procédures de vérifications et procédures de maintenances mensuelles du système.
Evaluation de la réponse au traitement
L’absence de réponse au traitement par monoxyde d’azote peut être observée chez certains nouveau-nés de
plus de 34 semaines d’âge gestationnel présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des
signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension artérielle pulmonaire. Selon les critères de réponse
clinique prédéfinis, la proportion de non-répondeurs varie entre 30 et 45%. Les indicateurs classiques de
réponse clinique sont notamment une augmentation de 20% de l’index d’oxygénation et/ou une réduction de
20% de la pression artérielle pulmonaire.
Chez les nouveau-nés avec syndrome d’inhalation méconiale, l’effet sur l’oxygénation est réduit. Par ailleurs,
l’efficacité de l’administration de monoxyde d’azote en inhalation chez les patients atteints de hernie
diaphragmatique congénitale n’a pas été établie lors des essais cliniques.
Si la réponse clinique après 4 à 6 heures d’administration de NOXAP reste insuffisante, les points suivants sont
à prendre en considération :
• L’absence d’amélioration ou la dégradation de l’état clinique doivent faire envisager le recours à
l’oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux
critères de ses indications. Un index d’oxygénation (> 20) ou un gradient d’oxygène alvéolaire-artériel

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(AaO2 > 600) qui demeurent élevés en permanence après 4 heures de traitement par inhalation de NO
indiquent la nécessité d’une oxygénation par circulation extracorporelle en urgence. En cas d’absence de
réponse au traitement par NOXAP, le traitement sera interrompu progressivement en évitant tout arrêt
brutal qui peut être à l’origine d’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou une
détérioration de l’oxygénation sanguine (diminution de la pression partielle en oxygène dans le sang
artériel PaO2). Ces effets peuvent également survenir spontanément chez les nouveau-nés dont l’état
clinique n’a pas été amélioré par l’administration du monoxyde d’azote. L’arrêt du traitement par le
monoxyde d’azote devra toujours se faire de façon progressive selon les recommandations pour le sevrage
(voir chapitre Sevrage, rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
• En cas de transfert du nouveau-né traité par monoxyde d’azote inhalé vers un autre centre de soins, il
conviendra de s’assurer du maintien d’une administration continue de monoxyde d’azote inhalé durant le
transport afin d’éviter toute aggravation de l’état clinique qui pourrait être la conséquence d’une interruption
brutale du monoxyde d’azote.
Surveillance de la fonction cardiaque
En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l’inhalation de NOXAP peut entrainer une
augmentation du flux sanguin au niveau du shunt gauche-droit consécutive à l’effet vasodilatateur pulmonaire
du monoxyde d’azote. L’augmentation du débit sanguin pulmonaire chez les sujets présentant une défaillance
ventriculaire gauche peut entrainer une insuffisance cardiaque et un œdème aigu du poumon. La surveillance
attentive du débit cardiaque, de la pression intra-auriculaire gauche et de la pression capillaire pulmonaire est
indispensable dans ces situations. Il est par conséquent recommandé de réaliser, avant l’administration du
monoxyde d’azote, un cathétérisme de l’artère pulmonaire ou une échocardiographie-doppler cardiaque.
Surveillance de l’hémostase
Des tests réalisés chez l’animal ont montré que le NO est susceptible d’interférer sur l’hémostase et d’induire
une augmentation du temps de saignement. Chez l’homme, les données disponibles chez l’adulte sont
contradictoires et il n’a pas été observé d’augmentation significative de la fréquence de complications
hémorragiques lors des études randomisées et contrôlées conduites chez les nouveau-nés. La surveillance de
l’hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée lors de l’administration de NOXAP
pendant plus de 24 heures chez des sujets présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des
plaquettes, un déficit en facteurs de la coagulation ou un traitement anticoagulant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Oxygène : en présence d’oxygène, le monoxyde d’azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés
toxiques pour l’épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d’azote (NO2) est le
principal composé formé. Au cours d’un traitement par monoxyde d’azote par voie inhalée avec des doses
inférieures à 20 ppm la concentration en NO2 reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S’il advient au cours du
traitement que la concentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote devra être
immédiatement réduite. Pour la surveillance de la concentration en NO2 se conformer aux recommandations
figurant à la rubrique 4.2.
Produits dit «donneurs de NO» : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d’azote, notamment le
nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de
méthémoglobine est augmentée lors de l’administration concomitante de monoxyde d’azote avec des
médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la
prudence est requise lors de l’administration au cours d’un traitement par le monoxyde d’azote inhalé de
médicaments ayant une action méthémoglobinisante.
Une action synergique a été décrite lors de l’administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de
prostacyclines et d’inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.
Il n’a pas été rapporté d’interaction médicamenteuse lors de l’utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la
dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d’un traitement par
monoxyde d’azote inhalé.
Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d’azote, ainsi que le dioxyde d’azote, peuvent réagir
chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.
Aucune étude spécifique contrôlée d’interactions n’a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en
ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d’azote au long cours, il n’a pas été décrit d’interaction
avec l’alimentation.