L`évolution de la réponse immunitaire de la naissance à l
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École MINIMED L'évolution de la réponse immunitaire de la naissance à l'adolescence. Professeur Georges CASIMIR Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola Université libre de Bruxelles École MINIMED Réponse immunitaire • Capacité à se défendre principalement contre les agents infectieux grâce aux organes impliqués dans l’immunité et à leurs réponses opportunes – – – – Thymus Rate Moëlle osseuse Les ganglions lymphatiques – Ensemble des médiateurs produits par les cellules impliquées Formation du système immunitaire Principe: reconnaître le SOI du NON SOI Moelle osseuse: lymphocytes B Immunité humorale, production d’anticorps, rôle des cellules (neutrophiles) défense contre la pénétration d’agents infectieux ou de protéines étrangères Thymus: lymphocytes T Immunité cellulaire Reconnaissance du soi et non soi Rejet immunitaire et destruction du non soi Rôle crucial du thymus Le soi et le non soi • Sélection drastique et complexe des cellules T afin de ne laisser que celles qui ont parfaitement intégré « le soi », c’est à dire les protéines exprimées à la surface de nos cellules et qui ne peuvent donc être considérées comme étrangères par le système immunitaire (qui dans ce cas de figure les détruiraient) Un processus continu • Depuis la vie intrautérine jusqu’à l’adolescence • Deux périodes rapides (premiers mois, adolescence) • Modifications des proportions du corps • Les défenses immunitaires doivent être d’emblée efficaces NAISSANCE À TERME • TONUS EN FLEXION • RÉFLEXES ARCHAÏQUES (marche automatique, grasping…) • MATURITÉ ORGANIQUE L’enfant à la naissance est-il fragile ? En quoi est-il différent d’un adulte ou d’un grand enfant ? • Sur le plan de l’immunité humorale = défenses contre infections par les anticorps – Taux de gammaglobulines identique à sa mère, sinon supérieur (passage placentaire de globulines IgG=150.000 daltons, albumine=68.000 daltons) – Mais aucune IgM (pentamère=5 X une IgG ne passant pas le placenta: donc fragilité vis-à-vis des bactéries à gram négatif, productrices d’endotoxine) – Présence d’IgA secrétoires aux « portes d’entrée »(tube digestifs, muqueuses, peau…) • Sur le plan de l’immunité cellulaire (reconnnaissance du soi, activité cellulaire anti virale, tuberculeuse ou anti fongique) = bien présente et active – Pas de germes opportunistes comme chez les immunodéprimés (sida) – Rapport CD4/CD8 normal – Réponse aux intradermoréactions contre les immuno-stimulants aspécifiques (Phytohémagglutinine, concanavaline,...) normale PRÉMATURITÉ Température Hypotonie Ne boit pas Risque d’infection Ictère Immaturité poumons • IMMATURITÉ • ÉVOLUTION PARALLÈLE À L’ÂGE CHRONOLOGIQUE Le placenta humain permet le passage des anticorps (différent du placenta bovin par exemple), le lait maternel ensuite protège le bébé Présence dans le lait d’anticorps, de cellules immunitaires, stérilité relative du lait maternel, présence de molécules protectrices (facteur de croissance du lactobacillus, lyzozyme, cycle entéro-mammaire, …) Les laits (87 % eau, lactose, protéines, lipides, sels minéraux, vitamines, cellules, anticorps) • Le lait maternel – Stéroïdes sexuelsprolactinedévelop pement glandes mammaires (3ème semaines de grossesse) – Au terme les canaux contiennent le colostrum – À l’accouchement, chute des oestrogènes et progestéronelibère action prolactine – Éjection du lait sous l’action de l’ocytocine – Rôle crucial de la succion et de la vidange de la glande – Importance de la fréquence des tétées (cf maternités rurales et citadines) – Rôle contraceptif de l’allaitement Cycle entéromammaire BOUCHE SEIN INTESTIN INTESTIN DE L’ENFANT SANG GANGLION MÉSENTÉRIQUE CANAL THORACIQUE 10 Rôle protecteur du lait maternel • • • • Placenta hémochorial (différent bovidés) Passage de gammaglobulines (actif et passif) IgA secrétoires (cycle entéromammaire) Cellules (véritable tissu, l’allaitement est une sorte de transfusion) • Lysozyme, lactoperoxydase, lymphocytes B et T • Acidité du milieu ralentit la pénétration des germes 11 A la naissance L’enfant a reçu de sa maman des anticorps (protéines lui permettant de se défendre) par voie transplacentaire Il va en recevoir aussi par le lait maternel Les taux diminuent de la naissance à 4-5 mois, période la plus fragile … lorsque l’enfant est placé à la crèche Il ne dispose que de très peu d’immunoglobulines M (essentielle pour lutter en première ligne contre les infections) Pendant le premier mois, il risque une infection liée aux germes de la flore maternelle (streptocoque B, germes fécaux, chlamydia …) Abandon de l’allaitement maternel • Urbanisation (pays industrialisés comme pays en voie de développement) • Contraintes socio-professionnelles – Rôle des nourrices (abandon d’enfants et enfant mis en nourrice) – Le code napoléon interdit l’abandon d’enfants (début du 19ème siècle) cf rôle des « tours » dans les églises augmentation de l’avortement et de l’infanticide • Laits de substitution (assistance publique d’Aix en Provence 18ème sièclepupilles nourris par chèvre réduction mortalité infantile) • Contre-indications à l’allaitement – Maladie débilitante de la mère, infection grave, maladie métabolique du nourrisson • Laits de vache (manipulations industrielles au cours de la seconde moitié du 20ème siècle) 13 Aspects immunologiques • • • • • Placenta hémo-chorial Taux d’IgG à la naissance Nadir entre 4 et 6 mois Rôle des IgM (infections à gram négatif) Immunité cellulaire (populations lymphocytaires et ID phytohémagglutinine) INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES • FRÉQUENCE : ? – – 7 À 9 DURANT LES DEUX PREMIÈRES ANNÉES DE VIE PRINCIPALEMENT VIRALES • CARACTÉRISTIQUES DE L’ENFANT – – – RESPIRATION NASALE EXCLUSIVE CRÉATION DES CAVITÉS SINUSALES PARTICULARITÉS PHYSIOLOGIQUES Entre 1 mois et deux ans, les autres virus L’enfant rencontre des virus tels celui de la grippe, les adénovirus, les virus du rhume (90 sérotypes que nous pouvons faire chacun 3 fois = 270 rhumes dans sa vie …) Ce qui peut inquiète, ce n’est pas l’infection virale elle-même (jusqu’à 6 à 9 par an = 3x9 = 27 jours), mais - la durée de chaque épisode - les complications Le jeune enfant : de la naissance à 2 ans Le premier mois, les deux premières années, (agents pathogènes différents) Les agents infectieux en cause Le premier mois, les deux premières années Le bébé n’a encore connu aucun agent infectieux, il va d’abord rencontrer et s’immuniser contre DES VIRUS Qu’est-ce qu’un virus ? Le virus comporte une capside (capsule protectrice) et un code génétique (qui code pour toutes les protéines qu’il va produire) Il ne peut se diviser que dans les cellules, il n’est pas sensible aux antibiotiques Epidémiologie du virus respiratoire syncytial • Enfant de moins de deux ans: chaque année – 11% des enfants de < 1 an – 6% des enfants de 1 à 2 ans • • • ! Hiver (pays tempérés) Saison des pluies (pays tropicaux) La majorité des bronchiolites sont bénigmes – Risque d’hospitalisation = 3 % – Parmi ceux-ci : 3-9 % ventilés mécaniquement • Facteurs de risque de ventilation – – – – – Mortalité en soins intensifs pédiatriques (chiffres maximaux) • • Epidémie : du 2 septembre au 5 janvier Cardiopathie congénitale (20%) Immunodéficience (15%) Maladie pulmoniaire chronique (20%) Prématurés , faible poids naissance 3% sans ATCD 6% si facteurs de risque IMPORTANCE DE LA PHYSIOLOGIE RESPIRATOIRE • DIAMÈTRE BRONCHIQUE FAIBLE • VICARIANCE ALVÉOLAIRE (NBRE PORES de Kohn) • PRÉDOMINANCE DU DIAPHRAGME OBSTRUCTION PÉRIPHÉRIQUE > OBSTRUCTION CENTRALE ENFANT =/= ADULTE Hypertrophie des végétations et des amygdales • Anneau de Waldeyer (2-7 ans) • Se développe entre la naissance et 3 à 4 ans • Volume significatif normal à cet âge • Facteurs favorisant de l’hypertrophie – Allergie, reflux gastrooesophagien • Facies « adénoïdien » • Indication d’intervention chirurgicale – Apnées obstructives, abcès LE NEZ • RESPIRATION NASALE EXCLUSIVE • IMPORTANCE DE LA PERMÉABILITÉ • COMPLICATIONS BACTÉRIENNES: – – – RHINITE PURULENTE OTITE MOYENNE AIGUË SINUSITE ETHMOÏDALE, SPHÉNOÏDALE IMPORTANCE DU TRAITEMENT DE LA RHINITE • SÉRUM PHYSIOLOGIQUE • VASOCONSTRICTEUR AVEC PRUDENCE • ANTIBIOTIQUE NON RÉSORBABLE • IMPOSSIBILITÉ DE TÉTER ! L’OTITE MOYENNE AIGUË • FRÉQUENTE (2/3 DES ENFANTS < 2 ANS, 1/3 = 3 FOIS) • DOULEURS, SURTOUT NOCTURNES, FIÈVRE,GEIGNARD ET ABATTU • COMPLICATIONS : MÉNINGITE, SEPSIS OTITE SÉRO-MUQUEUSE • PERTE AUDITIVE • SURINFECTION FRÉQUENTE • FACTEURS FAVORISANTS: – ALLERGIE – REFLUX GASTROOESOPHAGIEN – DÉFICIT IMMUNITAIRE SINUSITES ETHMOÏDALE, MAXILLAIRE ET FRONTALE • SÉQUENCE DE FORMATION DES SINUS • CLINIQUE TYPIQUE CHEZ LE GRAND ENFANT = – DOULEURS, FIÈVRE, MAUX DE TÊTE, DOULEURS AUGMENTÉES PAR LA PRESSION (EXTERNE ET INTERNE), MUCOPUS • DIAGNOSTIC CLINIQUE ET NON SEULEMENT RADIOLOGIQUE SINUSITE ETHMOÏDALE • FIÈVRE, ENFANT ABATTU • MAUX DE TÊTE • MUCOPUS CAVUM • OEDÈME PALPÉBRAL AVEC OEIL CALME • DANGER POUR LE NERF OPTIQUE PNEUMONIES • AVANT DEUX ANS – – – VIRUS (VRS, ADÉNO, PARAINFL) PARFOIS SURINFECTÉE BRONCHOSPASME FRÉQUENT • APRÈS DEUX ANS – BACTÉRIES SURTOUT BACTÉRIES EN CAUSE • PÉRIODE NÉONATALE= FLORE MATERNELLE • < DEUX ANS= virus SURINFECTION (staphylocoque) • >DEUX ANS PNEUMOCOQUE, HEMOPHILUS, MORAXELLA... Collaboration Le médecin traitant, le pédiatre et le gynécologue, l’ONE, la famille, les accueils du petit enfant, les infirmières … Il s’agit d’un travail d’équipe L’allergie définition – Atopie (sensibilisation et allergie clinique) – Allergènes (alimentaires, pneumallergènes) – Maladie des muqueuses et de la peau – Hypothèse hygiéniste – > 40 % des enfants avec dermatite atopique développent de l’asthme (étude ETAC) Facteurs de risque d’atopie Th 17 régulateurs parasites Th1 virus, bactéries Hygiène, Vaccinations, antibiotiques Th2 allergies • Facteurs environnementaux – bactéries : hypothèse hygiéniste • Th1/Th2 • Pression bactérienne – Place dans la fratrie – Césarienne – Anthroposophes suédois – Endotoxine et exposition aux chats… Strachan et al: Thorax 2000; 55 suppl 1: S2-10 Facteurs de risque de l’asthme • Deux facteurs généraux – Virus – Tabac • Trois facteurs « spécifiques » – Allergie – Reflux gastro-oesophagien – Asthme à l’effort La tuberculose : un cas particulier • MYCOBACTÉRIES – MYCOB.HOMINIS (M.BOVIS) • TUBERCULOSE CLASSIQUE – M. ATYPIQUES (INTRACELLULARE, SCROFULACEUM, AVIUM, XÉNOPEI...) • ADÉNOPATHIES CERVICALES • DANS NOTRE PAYS : M.HOMINIS, M. ATYPIQUES – GROUPES À RISQUE (immigrés, immunoD) – STATISTIQUES – GRAVITÉ DÉPENDANT DE LA QUALITÉ DU DÉPISTAGE PRÉVENTION • BCG = VACCIN VIVANT ATTÉNUÉ – – – – • plus de 200 passages sur milieux de culture • protection (pas de miliaire, ni méningite, 70 % pour autres formes) CERTAINS PAYS LE FONT SYSTÉMATIQUEMENT INJECTION ID 1/ 10 ml (demi dose si NN) insertion deltoïde sur le bras (importance pour le draînage lymphatique) À COMMANDER INST PASTEUR (FRANCE) ID 2U À CONTRÔLER 2 MOIS APRÈS – résultat + = papule > 5 mm ID 2U ou papule > 8 mm ID 10 U Why do we need research specific to paediatric tuberculosis? Tuberculosis in Children…. the problem •Significant Morbidity and Mortality 1.4 million cases annually (95% developing countries) 450,000 Deaths • Different clinical spectrum of disease 5-10% < 2 yr meningitis disseminated disease more common •Co infection with HIV- clinically very difficult to distinguish • Remains a diagnostic challenge paucibacillary, rarely culture confirmed : Sputum smear positive in 10.3% (10-14yr), 1.8% (5-9) and1.6% (<5) Cultures positive 21% (10-14), 5% (5-9) and 4.2% (<5), Tuberculosis in Children differs from adults •Immune responses are Age-dependent: Following infection 40% < 2 yr, 25% 2-5 yr and 5-15% of older children will develop disease within 2 years • Majority of disease results from progression of primary infection rather than reactivation might affect detectable immune responses • More likely to be extrapulmonary and disseminated, particularly in infants Research questions 1. Mechanisms of disease Susceptibility to mycobacterial infections - genetic - acquired - age-related immune responses 2. Immunogenicity of TB vaccines 3. Tuberculosis and HIV 4. Diagnostic tools for children Why is it more difficult to make an accurate diagnosis of TB in the paediatric patient? Will the new Interferon-gamma release assays be of help - in active TB - in latent TB Percentage of TB cases of foreign origin, 2006 Not included or not reporting to EuroTB 0% – 4% 5% – 19% 20% – 49% > 49% Andorra Malta Monaco San Marino CHILDHOOD EXPOSURE PRIMARY PULMONARY INFECTION Self healing?? Inadequate immune response PROGRESSIVE PULMONARY DISEASE Lympho/ haematogenous spread MILIARY TB or EXTRA-PULMONARY DISEASE CHILDHOOD EXPOSURE PRIMARY PULMONARY INFECTION Successful immune response WELL ADULT IMMUNITY (live MTB) LATE REACTIVATION OF PULMONARY DISEASE FORMS CAVITY MISE AU POINT • DÉPISTAGE SCOLAIRE + • ANAMNÈSE FAMILIALE + (PARENTS, FRATRIE, PROCHES) • DIAGNOSTIC BASÉ SUR SIGNES CLINIQUES + ALLERGIE TUBERCULINIQUE • CONTACT bK + – GRANULOME PRÉSENT • TUBERCULINE RT 23 seruminstitut COPENHAGEN • INJ ID STRICTE 0,1ml union 1/3 moyen et 1/3 sup face externe avant bras LECTURE 48 À 72 H MESURE DU DIAMÈTRE DE LA ROUGEUR ET DE L’INDURATION (EN mm) GANGLIO PULMONAIRE SURTOUT ABSENCE DE CONTAGION ! investigations: LA BRONCHO-FIBROSCOPIE Les maladies d’enfant: LA ROUGEOLE TACHES DE KOPLIK • MYXO VIRUS TRÈS CONTAGIEUX • INCUBATION = 10 À 12 JOURS • SIGNES DE VIROSE: FIÈVRE ÉLEVÉE, RHINORRHÉE, TOUX, CONJONCTIVITE OREILLONS • PARAMYXO-VIRUS • INCUBATION = 2 À 3 SEMAINES • FIÈVRE = PREMIER SIGNE, D+ MUSCLE • GONFLEMENT DES GLANDES SALIVAIRES • DOULEURS EN AVALANT CANAL DE STÉNON ! LA SCARLATINE TOXINE ÉRYTHROGÈNE • STREPTOCOQUE BÉTA HÉMOLYTIQUE GROUPE A • ANGINE OU SÉROTYPE CUTANÉ (IMPÉTIGO) • INCUBATION = 1 À 7 JOURS LA RUBÉOLE • MYXO-VIRUS • INCUBATION = 14 À 21 JOURS • DÉBUT = FIÈVRE FAIBLE (< OU = 38 °C), MAUX DE GORGE, GANGLIONS DE LA NUQUE Les vaccins : une manière de nous protéger • DEFINITIONS : Inoculation d’une préparation antigénique dérivée ou proche d’un agent infectieux déterminé, au sein de l’organisme, qui introduit dans celuici fait naître une réaction immunitaire spécifique par la production d’anticorps spécifiques. La vaccination est une immunité : - active car il y a production d’anticorps par l’organisme - durable dans le temps ( jusque 10 ans) - à retardement il faut 15 jours pour que immunité soit fiable AGE VACCIN 1 MOIS BCG (pour les enfants vivant en collectivité) 2 , 3, 4 MOIS Diphtérie + tétanos + poliomyelite (1ère injection) + hépatite B, hémophilus, coqueluche (HEXAVALENT) Rotavirus (oral) Pneumocoque (conjugué) meningitec 16- 18 MOIS Diphtérie + tétanos + poliomyelite (1er rappel) Rougeole-oreillon-rubeole 6 ans Diphtérie + tétanos + poliomyelite (2ème rappel) 11-13 ans Diphtérie + tétanos (3ème rappel) Après 18 ans Tétanos (tous les 10 ans) Vaccin antigrippal (vaccin inactivé) AGENT PATHOGENE : Les virus responsables de la grippe, sont les Myxovirus Influenzae de 3 types A, B et C avec de nombreux sous-types touchant l’homme et certains animaux . MODE DE CONTAMINATION : La contamination est aérienne par gouttelette de salive et favorisée par les éternuements. Autres ? • • • • • Varicelle Malaria Hépatite A Grippe systématique … Les déficits immunitaires • Rares • Déficits combinés néonataux = justifient greffe de moelle • Déficits spécifiques humoraux (diagnostic puis traitement par anticorps toutes les trois semaines • Déficits très complexes, spécifiques (cf laboratoire du Pr. Casanova à Rockefeller) L’enfant est bien doté dès le départ • Il s’immunise avec le temps • Il y est aidé par les vaccins • Il doit aussi bénéficier de cellules actives (neutrophiles, macrophages) et d’une rate • D’un contrôle de l’inflammation optimal Clinical differences between males and females in good health • • Considérant le stress chirurgical d’interventions cardiaques ou de traumatismes, les femelles s’en sortent mieux que les mâles – Seghaye MC, Qing M, von Bernuth G: Systemic inflammatory response to cardiac surgery: does female sex really protect? Crit Care 5(6):280Y282, 2001. – Hermes GL, Rosenthal L, Montag A, Mc Clintock MK: Social isolation and the inflammatory response: sex differences in the enduring effects of a prior stressor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 290(2):273Y282, 2006. – Choudhry MA, Bland KI, Chaudry IH: Gender and susceptibility to sepsis following trauma. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 6(2):127Y135, 006. Considérant les personnes de grand âge, les données démographiques montrent une prévalence clairement plus élevée de femmes, suggérant que le taux de mortalité spécifique suit une trajectoire différente durant la vie (Austad SN. Why women live longer than men: sex differences in longevity. Gend Med 3(2):79-92, 2006) Epidémiologie de l’inflammation aiguë et chronique selon le sexe • Les mâles ont un plus mauvais pronostic dans les maladies inflammatoires aiguës (de toute origine) de la naissance à la mort • Les femelles ont un plus mauvais pronostic dans les maladies inflammatoires chroniques, quand le mécanisme de l’inflammation est lié à la maladie elle-même.
