MtmR n°6 2006 - John Libbey Eurotext

mt médecine de la reproduction, vol. 8, n°6, novembre-décembre 2006 361
cules pourraient jouer un rôle utile
dans le traitement. Il est aussi possible
que sEng soit impliquée dans les
tumeurs angiogéniques qui expriment
de grandes quantités de TGF-β.
Conclusion
Une élévation des quantités circulantes
de sFlt1 et de sEng chez les sujets en
état de prééclampsie contribue à la
pathogenèse de signes cliniques, hyper-
tension, protéinurie, endothéliose glo-
mérulaire et diminution du poids fœtal.
Jacques Hanoune
Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al.
Soluble endoglin contributes to the patho-
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7. Bdolah Y, et al . Semin Nephrol 2004 ; 24 :
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L’expression génique dans le foie,
différente selon le sexe,
dépend de STAT5b
L’hormone de croissance GH régule
l’expression des gènes dans de
nombreux tissus et notamment le foie.
Elle est sécrétée dans l’hypophyse sous
le contrôle des hormones stéroïdes
gonadiques [1] et son action est donc
différente selon le sexe [2]. Chez le rat,
le niveau de GH circulant est très pul-
satile, avec un pic toutes les 3 heures et
demie et des intervalles de deux heures
où l’hormone est absente. Chez la
femelle, la GH est présente dans le
plasma de manière continue. La sécré-
tion de GH est aussi dysmorphique chez
la souris. Il en résulte des différences
dans l’expression de plusieurs protéines
en en particulier des cytochromes P450
en fonction du sexe [3].
La liaison de GH à son récepteur active
JAK2 (de la famille Janus des tyrosines
kinases) qui à son tour phosphoryle le
domaine cytoplasmique du récepteur
lui permettant ainsi d’accrocher le fac-
teur transcriptionnel STAT5b. Ce dernier
peut alors être phosphorylé, ce qui lui
permet de se dimériser et de passer dans
le noyau où il se lie à des éléments de
réponse spécifiques. Chez le rat mâle
STAT5b est activé à chaque pic de GH
tandis que chez la femelle, le taux
constant de GH dans le sang conduit à
une apparente désensibilisation de
STAT5b [4]. Une différence du même
type existe chez la souris [5]. On a donc
proposé que STAT5b soit le médiateur
des effets différentiels de la GH sur le
foie [6].
La technique des microdamiers permet
d’étudier aisément l’expression génique,
en particulier dans le foie, sous l’in-
fluence de la GH. C’est ainsi que l’ad-
ministration chronique de GH com-
pense les effets de l’hypophysectomie
sur une soixantaine de gènes tandis que
la même administration en continu chez
le rat mâle entraîne une conversion de
l’expression génique vers un type
femelle tant au niveau des ARN messa-
gers que des protéines. C’est cette tech-
nique que les auteurs ont utilisée pour
apprécier le rôle de STAT5b grâce à l’uti-
lisation de souris dont le gène pour cette
protéine était invalidé.
Méthodes
Des préparations d’ARN hépatique ont
été obtenues à partir de souris mâles ou
femelles (M ou F), de type sauvage ou
bien dont le gène pour STAT5b a été
invalidé (W ou KO). L’abondance rela-
tive des différents ARN a été mesurée
par hybridation compétitive avec des
microdamiers contenant 23 574 oligo-
nucléotides. Presque tous (23 455 sur
23 574) ont donné un signal d’hybrida-
tion supérieur au bruit de fond et 2 267
(soit 9,7 %) présentaient un signal signi-
ficativement différent des trois autres
conditions. Après élimination des
signaux redondants ou peu interpré-
tables, 2 231 signaux ont pu être analy-
sés.
Résultats
La majorité des gènes étudiés, 1 603 sur
2 231, étaient exprimés différemment
chez les mâles et les femelles. Sur ce
nombre, 850 prédominaient chez le
mâle et 753 prédominaient chez la
femelle. La plus grande partie des gènes
prédominant chez le mâle était dimi-
nuée chez les souris KO mâles où en fait
une fraction significative des gènes pré-
dominant chez la femelle étaient aug-
mentés. A l’inverse, il n’existait pas de
profil différentiel clair chez les femelles
KO.
La plupart des gènes exprimés diffé-
remment selon le sexe ont été identifiés
et annotés. Les cytochromes P450, les
sulfotransférases, les inhibiteurs de sérine
peptidase et de nombreuses enzymes
impliquées dans le transport ou le
métabolisme de substances étrangères
étaient surreprésentés dans cette popu-
lation.
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Actualités
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Discussion
La technique utilisée ici a permis de
compléter les études antérieures par PCR
qui avaient déjà montré que l’expression
hépatique des cytochromes dépendait
du sexe. En fait, 1 603 des 2 231 gènes
explorés (soit 72 %) montraient une
expression dépendante du sexe chez les
animaux sauvages. Ces gènes corres-
pondant à 4 % du génome total de la
souris ce qui explique les différences
marquées entre mâle et femelle que l’on
peut observer pour de nombreuses voies
métaboliques telles que le métabolisme
des stéroïdes et des xénobiotiques ou les
réponses inflammatoires et homéosta-
siques. Le rapport d’expression entre les
sexes peut varier de 0,1 à 12 selon la pro-
téine considérée.
Chez le rat mâle, il existe une corrélation
très marquée entre l’expression des gènes
et le génotype de STAT5b, les gènes mâles
étant diminués et beaucoup des gènes
femelles étant augmentés. STAT5b appa-
raît ainsi comme le principal déterminant
du dimorphisme sexuel qui caractérise
le foie de la souris. Il semble néanmoins
peu vraisemblable que STAT5b régule
directement l’expression de tous les gènes
différentiellement exprimés. Chez les
femelles, le facteur transcriptionnel pour-
rait agir de manière indirecte comme
corépresseur des récepteurs de l’acide
rétinoïque ou de la thyroxine.
Conclusion
L’expression des gènes dans le foie de
la souris est différente selon le sexe, et
la sécrétion pulsatile ou non de la GH,
avec ses conséquences sur le niveau du
facteur transcriptionnel STAT5b, est un
facteur important de cette différence.
Jacques Hanoune
Clodfelter KH, Holloway MG, Hodor P, Park
SH, Ray WJ, Waxman DJ. Sex-dependent
liver gene expression is extensive and largly
dependent upon signal transducer and acti-
vator of transcription 5b (STAT5b) : STAT5b-
dependent activation of male genes and
repression of female genes revealed by
microarray analysis.
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et al. Mol Endocrinol 2006 ;
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La production précoce de cortisol
assure le développement sexuel de la femme
Dans l’espèce humaine, le dimor-
phisme sexuel des organes géni-
taux externes s’établit pendant une
période critique du premier trimestre
en réponse à la sécrétion d’hormones
mâles par le testicule fœtal. Chez le
fœtus femelle, l’exposition aux andro-
gènes entraîne une virilisation à la
naissance. C’est ce qui survient com-
munément lors de l’hyperplasie sur-
rénalienne congénitale liée au déficit
en cytochrome P450 21-hydroxylase
(CYP21), enzyme importante dans la
voie de biosynthèse du cortisol [1]. Le
défaut de CYP21 et donc de cortisol
n’exerce plus de rétroaction négative
sur la sécrétion d’ACTH dont l’excès
pousse les précurseurs stéroïdiens vers
la biosynthèse d’androgènes. En
témoigne l’action de l’administration,
à la sixième semaine après la concep-
tion, de dexaméthasone, un dérivé
synthétique qui traverse le placenta,
pour restaurer le développement
féminin normal.
Néanmoins, ces constatations cli-
niques s’appuient sur des données
expérimentales limitées. On connaît
peu de choses du fonctionnement de
la glande surrénale au cours du pre-
mier trimestre de la grossesse. En par-
ticulier, une enzyme importante pour
la biosynthèse du cortisol, la 3β-
hydroxystéroïde déshydrogénase de
type 2 (HSD3B2) n’a été détectée qu’à
la fin du deuxième trimestre [2]. Bien
que l’ACTH régule au moins partiel-
lement la stéroïdogenèse après la 12e
semaine, sa présence précoce, déce-
lée par immunologie dans l’antéhy-
pophyse fœtale, n’a jamais été corré-
lée avec la fonction surrénalienne. De
plus les fœtus anencéphales possè-
dent des surrénales qui apparaissent
normalement au cours du premier tri-
mestre.
Les auteurs se sont donc intéressés à
la fonction surrénalienne au cours
du premier trimestre de la grossesse
et en particulier à l’apparition de
l’enzyme HSD3B2 et au récepteur
orphelin qui dirige son expression,
NGFI-B.
Résultats
Chez l’homme, le cortex surrénalien
est distinct de la gonade dès le 33e
jour. Il augmente ensuite rapidement,
son poids augmentant de 10 fois entre
la 8eet la 10esemaine. Par immuno-
histochimie, les auteurs démontrent
la présence de StAR (
steroid acute
regulatory protein
), de CYP11A,
CYP17 et CYP21 dès le 50e jour. La
présence de CYP11B1 et CYP11B2 a
été mise en évidence par RT-PCR.
MtmR n°6 2006 29/11/06 13:08 Page 362
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