MtmR n°6 2006 - John Libbey Eurotext
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MtmR n°6 2006 29/11/06 13:08 Page 361 L’expression génique dans le foie, différente selon le sexe, dépend de STAT5b Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. cules pourraient jouer un rôle utile dans le traitement. Il est aussi possible que sEng soit impliquée dans les tumeurs angiogéniques qui expriment de grandes quantités de TGF-β. Conclusion Une élévation des quantités circulantes de sFlt1 et de sEng chez les sujets en état de prééclampsie contribue à la pathogenèse de signes cliniques, hypertension, protéinurie, endothéliose glomérulaire et diminution du poids fœtal. Jacques Hanoune Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nature Medicine 2006 ; 12 : 642-9. 1. Roberts JM, et al. Am J Obstet Gynecol 1989 ; 161 : 1200-4. 2. Maynard SE, et al. J Clin Inves 2003 ; 111 : 649-58. 3. Cheifetz S, et al. J Biol Chem 1992 ; 267 : 19027-30. 4. McAllister KA, et al. Nat Genet 1994 ; 8 : 345-51. 5. Bourdeau A, et al . J Clin Invest 1999 ; 104 : 1343-51. 6. Toporsian M, et al . Circ res 2005 ; 96 : 684-92. 7. Bdolah Y, et al. Semin Nephrol 2004 ; 24 : 548-56. hormone de croissance GH régule l’expression des gènes dans de nombreux tissus et notamment le foie. Elle est sécrétée dans l’hypophyse sous le contrôle des hormones stéroïdes gonadiques [1] et son action est donc différente selon le sexe [2]. Chez le rat, le niveau de GH circulant est très pulsatile, avec un pic toutes les 3 heures et demie et des intervalles de deux heures où l’hormone est absente. Chez la femelle, la GH est présente dans le plasma de manière continue. La sécrétion de GH est aussi dysmorphique chez la souris. Il en résulte des différences dans l’expression de plusieurs protéines en en particulier des cytochromes P450 en fonction du sexe [3]. La liaison de GH à son récepteur active JAK2 (de la famille Janus des tyrosines kinases) qui à son tour phosphoryle le domaine cytoplasmique du récepteur lui permettant ainsi d’accrocher le facteur transcriptionnel STAT5b. Ce dernier peut alors être phosphorylé, ce qui lui permet de se dimériser et de passer dans le noyau où il se lie à des éléments de réponse spécifiques. Chez le rat mâle STAT5b est activé à chaque pic de GH tandis que chez la femelle, le taux constant de GH dans le sang conduit à une apparente désensibilisation de STAT5b [4]. Une différence du même type existe chez la souris [5]. On a donc proposé que STAT5b soit le médiateur des effets différentiels de la GH sur le foie [6]. La technique des microdamiers permet d’étudier aisément l’expression génique, en particulier dans le foie, sous l’influence de la GH. C’est ainsi que l’administration chronique de GH compense les effets de l’hypophysectomie sur une soixantaine de gènes tandis que la même administration en continu chez le rat mâle entraîne une conversion de l’expression génique vers un type femelle tant au niveau des ARN messa- L’ gers que des protéines. C’est cette technique que les auteurs ont utilisée pour apprécier le rôle de STAT5b grâce à l’utilisation de souris dont le gène pour cette protéine était invalidé. Méthodes Des préparations d’ARN hépatique ont été obtenues à partir de souris mâles ou femelles (M ou F), de type sauvage ou bien dont le gène pour STAT5b a été invalidé (W ou KO). L’abondance relative des différents ARN a été mesurée par hybridation compétitive avec des microdamiers contenant 23 574 oligonucléotides. Presque tous (23 455 sur 23 574) ont donné un signal d’hybridation supérieur au bruit de fond et 2 267 (soit 9,7 %) présentaient un signal significativement différent des trois autres conditions. Après élimination des signaux redondants ou peu interprétables, 2 231 signaux ont pu être analysés. Résultats La majorité des gènes étudiés, 1 603 sur 2 231, étaient exprimés différemment chez les mâles et les femelles. Sur ce nombre, 850 prédominaient chez le mâle et 753 prédominaient chez la femelle. La plus grande partie des gènes prédominant chez le mâle était diminuée chez les souris KO mâles où en fait une fraction significative des gènes prédominant chez la femelle étaient augmentés. A l’inverse, il n’existait pas de profil différentiel clair chez les femelles KO. La plupart des gènes exprimés différemment selon le sexe ont été identifiés et annotés. Les cytochromes P450, les sulfotransférases, les inhibiteurs de sérine peptidase et de nombreuses enzymes impliquées dans le transport ou le métabolisme de substances étrangères étaient surreprésentés dans cette population. mt médecine de la reproduction, vol. 8, n°6, novembre-décembre 2006 361 MtmR n°6 2006 29/11/06 13:08 Page 362 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 25/05/2017. Actualités 362 Discussion La technique utilisée ici a permis de compléter les études antérieures par PCR qui avaient déjà montré que l’expression hépatique des cytochromes dépendait du sexe. En fait, 1 603 des 2 231 gènes explorés (soit 72 %) montraient une expression dépendante du sexe chez les animaux sauvages. Ces gènes correspondant à 4 % du génome total de la souris ce qui explique les différences marquées entre mâle et femelle que l’on peut observer pour de nombreuses voies métaboliques telles que le métabolisme des stéroïdes et des xénobiotiques ou les réponses inflammatoires et homéostasiques. Le rapport d’expression entre les sexes peut varier de 0,1 à 12 selon la protéine considérée. Chez le rat mâle, il existe une corrélation très marquée entre l’expression des gènes et le génotype de STAT5b, les gènes mâles étant diminués et beaucoup des gènes femelles étant augmentés. STAT5b apparaît ainsi comme le principal déterminant du dimorphisme sexuel qui caractérise le foie de la souris. Il semble néanmoins peu vraisemblable que STAT5b régule directement l’expression de tous les gènes différentiellement exprimés. Chez les femelles, le facteur transcriptionnel pourrait agir de manière indirecte comme corépresseur des récepteurs de l’acide rétinoïque ou de la thyroxine. Conclusion L’expression des gènes dans le foie de la souris est différente selon le sexe, et la sécrétion pulsatile ou non de la GH, avec ses conséquences sur le niveau du facteur transcriptionnel STAT5b, est un facteur important de cette différence. Jacques Hanoune Clodfelter KH, Holloway MG, Hodor P, Park SH, Ray WJ, Waxman DJ. Sex-dependent liver gene expression is extensive and largly dependent upon signal transducer and activator of transcription 5b (STAT5b) : STAT5bdependent activation of male genes and repression of female genes revealed by microarray analysis. Mol Endocrinol 2006 ; 20 : 1333-51. 1. Jansson Jo, et al. Endocr Rev 1985 ; 6 : 12850. 2. Wiwi CA, et al. Growth Factors 2004 ; 22 : 79-88. 3. Waxman DJ, et al. Mol Endocrinol 2006 ; Juillet, (sous-presse). 4. Waxman DJ, et al. J Biol Chem 1995 ; 270 : 13262-70. 5. Sueyoshi T, et al. Mol Pharmacol 1999 ; 56 : 473-7. 6. Holloway MG, et al. Mol Endocrinol 2006 ; 20 : 647-60. La production précoce de cortisol assure le développement sexuel de la femme ans l’espèce humaine, le dimorphisme sexuel des organes génitaux externes s’établit pendant une période critique du premier trimestre en réponse à la sécrétion d’hormones mâles par le testicule fœtal. Chez le fœtus femelle, l’exposition aux androgènes entraîne une virilisation à la naissance. C’est ce qui survient communément lors de l’hyperplasie surrénalienne congénitale liée au déficit en cytochrome P450 21-hydroxylase (CYP21), enzyme importante dans la voie de biosynthèse du cortisol [1]. Le défaut de CYP21 et donc de cortisol n’exerce plus de rétroaction négative sur la sécrétion d’ACTH dont l’excès pousse les précurseurs stéroïdiens vers la biosynthèse d’androgènes. En témoigne l’action de l’administration, à la sixième semaine après la conception, de dexaméthasone, un dérivé D synthétique qui traverse le placenta, pour restaurer le développement féminin normal. Néanmoins, ces constatations cliniques s’appuient sur des données expérimentales limitées. On connaît peu de choses du fonctionnement de la glande surrénale au cours du premier trimestre de la grossesse. En particulier, une enzyme importante pour la biosynthèse du cortisol, la 3βhydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (HSD3B2) n’a été détectée qu’à la fin du deuxième trimestre [2]. Bien que l’ACTH régule au moins partiellement la stéroïdogenèse après la 12e semaine, sa présence précoce, décelée par immunologie dans l’antéhypophyse fœtale, n’a jamais été corrélée avec la fonction surrénalienne. De plus les fœtus anencéphales possèdent des surrénales qui apparaissent normalement au cours du premier trimestre. Les auteurs se sont donc intéressés à la fonction surrénalienne au cours du premier trimestre de la grossesse et en particulier à l’apparition de l’enzyme HSD3B2 et au récepteur orphelin qui dirige son expression, NGFI-B. Résultats Chez l’homme, le cortex surrénalien est distinct de la gonade dès le 33 e jour. Il augmente ensuite rapidement, son poids augmentant de 10 fois entre la 8e et la 10e semaine. Par immunohistochimie, les auteurs démontrent la présence de StAR ( steroid acute regulatory protein ), de CYP11A, CYP17 et CYP21 dès le 50 e jour. La présence de CYP11B1 et CYP11B2 a été mise en évidence par RT-PCR. mt médecine de la reproduction, vol. 8, n°6, novembre-décembre 2006
