Résistance aux antibiotiques - Académie Nationale de Pharmacie

OJ Séance inter-académique VF 2012.10.25 SG 1/9
« Résistance aux antibiotiques : une impasse thérapeutique ?
Implications nationales et internationales »
Séance thématique inter-académique
sous le haut Patronage
de la Ministre des Affaire sociales et de la Santé
de la Ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche
du Ministre de l’Agriculture, de l’Agroalimentaire et de la Forêt
Avec la participation
de l’Académie nationale de Pharmacie,
de l’Académie Nationale de Médecine,
de l’Académie Vétérinaire de France,
de l’Académie d’Agriculture de France
Séance en hommage au Pr René DUBOS
Mercredi 21 novembre 2012
Amphithéâtre Rouvillois du Val de Grâce
Programme
9 h 00 Accueil général et Introduction générale sur le déroulement de la journée
(problématique, état des lieux…)
Pr Jean-Paul CHIRON, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
Pr André-Laurent PARODI, Président de l’Académie Nationale de Médecine
Pr Jeanne BRUGÈRE-PICOUX, Président de l’Académie Vétérinaire de France
Jean-François COLOMER, Président de l’Académie d’Agriculture de France
* * *
9 h 25 « Résistance aux antibiotiques : gènes sans frontières » (30 min + 10 minutes)
Pr Patrice COURVALIN, Directeur de l'Unité des Agents Antibactériens de l'Institut Pasteur de Paris,
membre de l’Académie des technologies
L’évolution des bactéries vers la résistance est inévitable car elle représente un cas particulier de
l’évolution générale des bactéries. Elle résulte de deux étapes indépendantes : l’émergence et la
dissémination, quoique, et comme il sera présenté, le mécanisme de la première peut influencer largement
le succès de la seconde. Par ailleurs les antibiotiques influent sur ces deux évènements. La résistance aux
antibiotiques est secondaire à des mutations dans des gènes résidents de structure ou de régulation ou à
l’acquisition horizontale d’information génétique étrangère.
La survenue de mutations est un mécanisme efficace de résistance. Elles sont considérées comme rares
car surviennent à des fréquences faibles. Cependant, cette limitation est facilement contournée car, au
cours des infections humaines, les populations bactériennes sont très importantes. Il a été montré
récemment que le stress provoqué par de faibles concentrations d’antibiotiques entraînait une
augmentation du taux de mutation. Les antibiotiques se comportent alors comme des mutagènes aléatoires
responsables de la résistance à diverses classes d’antibiotiques alors que la bactérie reste sensible à la
molécule utilisée.
Les antibiotiques peuvent également augmenter le transfert de gènes. De faibles concentrations induisent
la transformation génétique chez Streptococcus pneumoniae, un processus qui permet l’incorporation
ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE
Santé Publique, Médicament, Produits de santé
Biologie, Santé et Environnement

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dans la bactérie réceptrice et l’intégration dans le génome d’ADN exogène ; ce phénomène rend les
mutations chromosomiques transférables. Il a été également montré que de faibles concentrations de
tétracycline augmentaient, d’un facteur 10 à 100, à la fois in vitro au laboratoire et in vivo en modèle
animal murin le transfert de transposons conjugatifs.
Ainsi donc, et par les mécanismes ci-dessus, la résistance, soit par mutation soit par acquisition de gène,
peut être dramatiquement augmentée par la présence de faibles concentrations d’antibiotiques dans
l’environnement des bactéries. Dans la mesure où la dissémination de la résistance est étroitement
corrélée à l’ampleur de la pression de sélection, le seul espoir est d’essayer de retarder cette
dissémination. Ceci laisse une seule recommandation : l’usage des antibiotiques doit être prudent, ciblé et
raisonné.
1ère SESSION
ÉTAT DES LIEUX ET CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES DES RÉSISTANCES
Modérateurs : Pr Philippe THIBAULT et Pr Patrice COURVALIN
(Conférences de 20 minutes par conférencier et 5 minutes de questions - réponses)
Les processus que l’on connaît et ce qui reste à découvrir.
Ce qui se passe dans l’eau, le sol… et selon les circonstances d’usage. Information sur les connaissances
des caractères épidémiques.
Qui consomme quoi, pourquoi, comment ? Les mauvaises pratiques.
Le poids de chaque composante ? Visions de santé publique.
10 h 05 « État des lieux - conséquences de la consommation des antibiotiques sur la résistance
bactérienne dans les :
- populations animales Pascal SANDERS, Directeur du Laboratoire des Médicaments
vétérinaires – Anses
- populations humaines Pr Didier GUILLEMOT, Directeur de l’Unité Pharmacoépidémiologie
et maladies infectieuses, Pasteur/Université Versailles Saint Quentin/Inserm
Le développement d’outils de surveillance de la consommation des antibiotiques dans les populations
animales est confronté à la difficulté d’obtenir des données dans les différentes espèces animales et pour
chaque espèce dans les différents stades des filières de production pour attribuer au mieux leur
contribution aux usages. Plusieurs types d’outils peuvent être utilisés pour décrire les quantités
consommés au niveau national comme les utilisations au niveau du prescripteur ou de l’utilisateur final.
La diversité des espèces animales et des systèmes de production rend toutefois délicat la définition d’une
unité de mesure reconnue au niveau européen et reste le challenge des années à venir pour mettre en place
une surveillance harmonisée. Cependant l’appropriation de démarche d’auto-évaluation par certaines
filières de production animale comme le porc ou le lapin en France est un pas en avant pour la maîtrise de
ces usages par ces filières. A ce jour, le couplage de ces données de surveillance de l’usage avec les
données de surveillance de la résistance chez les animaux producteurs de denrées alimentaires se révèle
un challenge scientifique. De nombreux facteurs, autres que l’utilisation des antibiotiques peuvent jouer
un rôle majeur en matière d’épidémiologie de la résistance, notamment en matière de diffusion clonale de
clones résistants (ex : SARM ST 398) ou de dissémination de gènes de résistance via les éléments
mobiles (ex : BLSE). Ainsi le rôle des modes de production, de transports des animaux, d’organisation
pyramidale de la reproduction diversifie les voies de transmission et le débit de transmission au sein des
populations animales des bactéries résistantes aux antibiotiques.
Concernant des populations humaines, la France faisait partie des pays au sein desquels l’exposition des
populations était parmi les plus importantes des pays développés dans les années 2000. Elle était aussi le
pays rapportant les taux de résistance de S. pneumoniae parmi les plus élevés. De nombreux arguments
convergeant vers la causalité de l’un sur l’autre, un programme national a été mis en oeuvre à l’initiative
du Ministère de la Santé en 2002. Il s’agissait du plan « Pour préserver l’efficacité des antibiotiques ».
Celui ci a été décliné notamment par une campagne de communication dont le message principal était «
Les antibiotiques c’est pas automatique ! » Campagne financée et piloté par l’Assurance Maladie. Au
résultat de ces initiatives, il a pu être observé une diminution tout à fait significative notamment lors des

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premières années. De ce point de vue, ces initiatives compte au nombre des succès des programmes de
santé publique en France. Sans que cela ne soit vraiment coordonné ce programme fut contemporain de
l’introduction puis de l’extension de la population cible du vaccin conjugué antipneumococcique 7 valent
(PCV7). Dans un premier temps une diminution de l’incidence des méningites à pneumocoque fut
observée, mais les résultats récents suggèrent quelques évolutions paradoxales qui pourtant auraient pu
être anticipées. Pour le futur, un dilemme pourrait être à prévoir : d’un coté, une augmentation de
l’incidence des infections invasives sensibles à la pénicilline et aux macrolides dans un scenario de
poursuite des efforts de diminution de l’exposition de la population française à ces molécules, d’un autre
coté une augmentation des infections communautaire à E. coli producteur de BLSE si rien n’est fait dans
ce sens. C’est peut être à cela que doivent se préparer les décideurs de santé publique.
10 h 50 « Impact des activités humaines sur l'occurence, la diversité et la mobilisation des gènes de
résistance aux antibiotiques au sein des communautés bactériennes de l'environnement »
Dr Pascal SIMONET, Directeur de Recherche au CNRS, Responsable de l'équipe "Génomique
Microbienne Environnementale", Laboratoire Ampère, UMR CNRS 5005, École Centrale de
Lyon
Dr Joseph NESME, équipe "Génomique Microbienne Environnementale", Laboratoire Ampère,
UMR CNRS 5005, École Centrale de Lyon
Des quantités considérables d’antibiotiques provenant du recyclage des eaux usées et des déjections des
animaux de ferme sont quotidiennement rejetées dans l’environnement. L’impact exact de ces polluants
sur la résistance à des antibiotiques des bactéries du sol et notamment la dissémination de leurs gènes
reste encore largement à démontrer mais le problème est d’autant plus sérieux qu’environ la moitié (tant
qualitativement que quantitativement) de tous les antimicrobiens disponibles sur le marché ont un usage
vétérinaire, ces antibiotiques ayant un mode d’action similaire à ceux utilisés en médecine humaine.
Tout aussi controversé est l’impact de l’utilisation des antibiotiques dans le monde agricole sur les
souches pathogènes ainsi rendues résistantes impliquées dans les infections chez l’homme. Pour certains
auteurs, la détection de gènes codant la résistance à un large spectre de bêta-lactamines ou d’autres gènes
conférant la résistance au ceftiofur (céphalosporines de troisième génération) présentant des séquences
identiques chez des souches isolées de volailles et celles d’environnements clinique démontre clairement
le lien entre ces écosystèmes. En tout état de cause, de nombreux indices et preuves indirectes indiquent
les possibles conséquences sur la santé humaine et sur l’environnement de ce type de pollutions.
Notre présentation dans le cadre de ce colloque fera le point sur les différents travaux réalisés soit en
conditions de laboratoire (microcosmes ou mésocosmes) soit à partir d’échantillons prélevés directement
sur le terrain. En ce qui concerne les sols, nous étaierons notre propos à partir des travaux réalisés dans
notre laboratoire alors que l’impact sur les communautés microbiennes des milieux aquatiques sera
illustré d’après les résultats obtenus au Laboratoire M2C à l’Université de Rouen (Pr. F. Petit). Nous
montrerons comment des questions sociétales joignant environnement et santé bénéficient des avancées
de la microbiologie environnementale moléculaire combinant approches classiques en microbiologie
basées sur l’isolement in vitro et nouvelles technologies de métagénomique faisant appel au séquençage
massif de l’ADN, à la PCR quantitative, aux puces à ADN taxonomiques. Des activités humaines aussi
différentes que le recyclage des eaux usées, l’épandage de fumiers provenant de fermes faisant usage
d’antibiotiques ou la culture de plantes transgéniques peuvent ainsi être étudiées à des niveaux de
sensibilité très élevés pour en définir l’impact sur la charge en gènes de résistance (aspect quantitatif),
leur diversité et leurs potentialités à être transférées du fait de leur présence sur des éléments génétiques
mobiles.
Les conclusions sur l’impact respectif de ces différentes activités humaines sur ces deux types
d’environnement (sol et eau) seront discutées et des recommandations seront proposées afin de limiter le
transfert de ces gènes de résistance entre bactéries saprophytes du sol et bactéries pathogènes.

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2ème SESSION
QUESTIONS D'ACTUALITÉ : LES IMPASSES THÉRAPEUTIQUES
Modérateurs : Pr Patrice COURVALIN et Pr Philippe THIBAULT
(Conférences de 15 minutes par conférencier et 5 minutes de questions - réponses)
Des exemples : la raison des exemples choisis sera exposé par les modérateurs et indiquera que la tuberculose ne
sera pas traitée.
11 h 30 « Diffusion mondiale de clones d'Escherichia coli mulirésistant aux antibiotiques »
Pr Marie-Hélène NICOLAS-CHANOINE, PU-PH de microbiologie à la Faculté de Médecine D.
Diderot, membre de l'U773, Université Paris VII, Chef du service de Microbiologie de L'Hôpital
Beaujon, Clichy
Escherichia coli est la principale bactérie aérobie du microbiote intestinal des hommes et des animaux à
sang chaud. Elle est aussi la première espèce d’entérobactérie responsable d’infections extra-digestives
chez ces hôtes. Ces caractéristiques éco-épidémiologiques font d’E. coli une espèce constamment exposée
aux antibiotiques utilisés chez l’homme et l’animal. Le corollaire de cette exposition est l’émergence et la
dissémination de souches multirésistantes aux antibiotiques.
Depuis le début des années 2000, des souches résistantes à plusieurs familles d’antibiotiques et, au sein de
ces différentes familles, aux molécules à spectre large (céphalosporines de 3ème génération et
fluoroquinolones, par exemple) ont émergé dans le monde entier d’une part chez l’homme et l’animal, et
d’autre part, en ville et à l’hôpital.
Depuis 2008, il a été mis en évidence que le succès mondial de souches humaines d’E. coli productrices
de bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) de type CTX-M (notamment CTX-M-15) et résistantes aux
fluoroquinolones est lié à la diffusion de quelques clones qui ont été caractérisés par leur « Sequence
Type » (ST) : ST10, ST405 et ST131.
Depuis sa 1ère description en janvier 2008, le clone ST131 multirésistant aux antibiotiques a fait l’objet de
multiples études, car il possède, à la différence des autres clones mondiaux, les deux principales
caractéristiques des E. coli pathogènes extra-intestinaux : appartenance au groupe phylogénétique B2 et
présence de facteurs de virulence. Aussi, la diffusion mondiale d’un clone d’E. coli associant virulence et
multirésistance constitue un véritable problème de santé publique.
Ce que nous savons à ce jour d’E. coli ST131 :
- il est majoritaire au sein des souches d’E. coli résistantes aux fluoroquinolones et non productrices
de BLSE,
- il constitue la population dominante d’E coli chez environ 10% des sujets sains vivant en région
parisienne,
- il est quasiment le seul clone du group B2 capable d’héberger les BLSE CTX-M,
- en son sein sont identifiés différents pulsotypes et différents pathovars significativement associés à
différents traits épidémiologiques (source, période d’isolement, origine géographique),
- il est rarement identifié chez les animaux et quand il l’est, il correspond à certains pathovars.
Toutes ces données suggèrent que le clone ST131 est un clone particulièrement bien adapté à l’homme et
que combattre sa dissémination mondiale passe par le respect en ville et à l’hôpital de l’hygiène de base
(lavage des mains, non partage des serviettes de toilette etc ) et bon usage des antibiotiques
11 h 50 « Autres exemples de multirésistance : staphylocoques et salmonelles »
Pr Alain PHILIPPON, Membre de l’Académie Vétérinaire de France
La multirésistance aux antibiotiques (MDR) peut revêtir divers aspects selon les écosystèmes. A titre
d’exemples seront choisies une espèce bactérienne à Gram-positif, Staphylococcus aureus méticillino-
résistant (SARM ou MRSA pour les anglo-saxons) et une espèce à Gram-négatif, Salmonella enterica.
Pour le SARM, divers types d’infections sont clairement identifiées : celles d’origine hospitalière (HA-
MRSA, Hospital-Acquired), celles d’origine communautaire avec la possible émergence de souches
productrices de la toxine de Penton-Valentine (CA-MRSA, Community-Acquired) et enfin celles

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d’origine animale (LA-MRSA, Livestock-Associated). En France chez l’homme, la méticillino-résistance
est de prévalence non négligeable, par exemple de 21,9 % en 2010, par ailleurs associée à la résistance à
d’autres antibiotiques (aminosides, fluoroquinolones/FQ)....) alors que chez les carnivores (chien, chat), la
prévalence est beaucoup plus faible, de l’ordre de 2%. L’identification des clônes (Géraldine, Lyon,
USA300....) suggère une contamination d’origine humaine d’autant que l’espèce pathogène pour les
carnivores est Staphylococcus pseudintermedius. Chez le réservoir porcin, pourvoyeur habituel de S.
aureus CC398, la prévalence du SARM est faible en France (< 2 % en 2008) contrairement à d’autres
pays européens (> 30-40 %). La résistance à d’autres antibiotiques est constante pour les tétracyclines et
insconstante pour les macrolides (50 %) mais faible pour les autres antibiotiques comme les
fluoroquinolones.
S. enterica est une bactérie zoonotique majeure, responsable majoritairement d’infections digestives
aigues (TIAC). La diversité des sérovars recouvre celle de la résistance aux antibiotiques, par exemple
chez S. Enteritidis et S. Typhimurium (STM). Chez STM, la MDR à certains antibiotiques (ASCTSu) est
liée à un déterminant génétique en situation chromosomique donc stable: intégron complexe de 13 kb au
sein d’un ilôt génomique SGI1 de 43 kb (Salmonella Genomic Island). Celui-ci a été récemment identifié
chez des souches de S. Kentucky résistantes aux FQ, voire aux C3G chez des touristes en provenance
d’Afrique. L’origine aquatique est suggérée. Enfin l’isolement d’un variant monophasique 1, 4, [5], 12:i: -
panrésistant aux antibiotiques chez un poulet ou encore de sérovars MDR inhabituels (Babelsberg,
Concord, Havana...) dans l’entourage d’enfants africains adoptés en France illustre un autre aspect
épidémiologique, la contamination par l’homme en relation probable avec une mauvaise prescription des
C3G pour le dernier exemple.
12 h 10 « Impact des perturbations du microbiote sur l'incidence de certaines pathologies »
Pr Patrick BERCHE Doyen de la Faculté de Médecine Paris Descartes, Membre de l’Académie
Nationale de Médecine
La flore du tube digestif humain est un « microbiote » très complexe, constitué de1014 bactéries,
répartis en 500 à 1000 espèces, à forte prédominance d’anaérobies et de germes non cultivables.
Son analyse génomique révèle l’existence de 3,3 millions de gènes, témoignant de son
extraordinaire diversité. Le microbiote vit en symbiose avec l’hôte et remplit plusieurs fonctions.
Il forme une barrière microbiologique contre l’implantation de germes pathogènes. Il contribue
aussi à la maturation de la barrière intestinale et des organes lymphoïdes. Il se comporte comme
un véritable organe du fait de son énorme capacité métabolique, équivalente à celle du foie. Des
arguments cliniques et expérimentaux accréditent l’idée que des perturbations du microbiote
engendrées par des antibiothérapies itératives ou des régimes hypercaloriques, pourraient être à
l’origine de nombreuses pathologies. Un déséquilibre des espèces bactériennes peut accroitre la
récolte d’énergie à partir des aliments consommés, favorisant des maladies métaboliques comme
le diabète ou l’obésité morbide. De même, des altérations du microbiote joueraient un rôle dans
l’augmentation d’incidence de certaines maladies intestinales inflammatoires (maladie de Crohn,
rectocolite) et du cancer du côlon. Enfin, des arguments expérimentaux suggèrent un rôle du
microbiote dans certaines pathologies mentales. Ces observations soulignent le danger des
antibiothérapies intempestives perturbant le microbiote sur l’incidence de certaines pathologies à
long terme.
12 h 30 Pause déjeuner
3ème SESSION
FACE À LA SITUATION : LES RÉPONSES SCIENTIFIQUES ET PISTES DU FUTUR
Modératrices : Pascale BRIAND et Pascale PARISOT
(Conférences de 20 minutes par conférencier et 5 minutes de questions - réponses)
Le renouveau :
- maîtrise des utilisations, homme, animal et végétal, « de l’irraisonné au raisonnable »
- devoir impérieux de la recherche
Entre autres : notion de territoire, phénomène et prise de conscience mondiale