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Caractérisation tumorale L’expérience d’ R&D Unicancer Christian Cailliot , Directeur de la recherche et du développement , R&D Unicancer R&D UNICANCER c’est : La première structure nationale académique de recherche clinique en cancérologie en France Appuyée sur 20 centres de lutte contre le cancer Soins /Recherche/Enseignement + de 70 personnes (projection : > 100 fin 2014) 165 centres investigateurs (CHU/CH, Privés, CLCC, Internationaux) 61 essais en cours 35 essais cliniques ouverts aux inclusions 4438 patients inclus en 2013 ( projection : > 5000 en 2014) ~ 12 nouveaux essais cliniques par an Un axe majeur : le développement de la médecine « personnalisée » ~ Toutes pathologies (Tumeurs Solides ) Sein +++ 2 Caractérisation tumorale : Définition : Clinique taille, localisation, TNM, extension, imagerie … Histologique Grade SBR, récepteurs hormonaux … Biologique anomalies moléculaires, génomique … Identification des caractéristiques propres de la tumeur. Meilleure connaissance de la biologie des cellules cancéreuses. Ce qui a permis de découvrir des biomarqueurs spécifiques et des « cibles » et d'y répondre par des traitements dits « ciblés ». Objectif : Offrir une thérapeutique spécifique ciblée et adaptée à chaque patient et à chaque tumeur = Médecine « personnalisée » 3 Cancérogénèse : Schématiquement ,deux grands types d’événements différents Activation d’un Oncogène Inhibition d’un « Anti-Oncogène » Caractérisation tumorale = Identifier ces anomalies au sein de la cellule 4 Les thérapies ciblées imposent d’ identifier (Caractériser) les cibles cellulaires Récepteurs 1 Voies intracellulaires 2 3 Thérapies ciblées 4 Noyau de la cellule et ADN 6 5 Une cellule Schéma très simplifié! Des mécanismes intracellulaires impliqués dans la tumorogenèse Cancer du sein: classification par sous types de plus en plus nombreux Maladie hétérogène en tenant compte des altérations moléculaires, du phénotype cellulaire et de l’évolution clinique Basal-Like Breast Cancer (10%) TNBC (15-20%) • Expression of markers expressed in normal basal/myoepithelial cells • Associated with ER-, PR-, HER2- , CK5/6 +, EGFR+ • BUT can infrequently express ER, PR and HER2 • A majority of BLBC are mutated BRCA1 Overlap • ER-, PR- and HER2• Generally ERmeans ERα α- BUT can be ERβ β+ • CXCL8+ HER2+ Luminal A (11%) • HER2+++, ER-, PR- Luminal B (73%) • ER+, PR+ HER2- • ER+, PR+ HER2+ • Low Ki67 • FoxA1++++ Ki67+, CCNB1+, MYBL2 + • PARP-1+++ • Associated with BRCA1 and BRCA2 deficiency - 11% Classification en constante évolution Epidémiologie moléculaire de la maladie métastatique : Segmentation de la maladie de plus en plus fine Triple negative Her2-/ER+/AKT mutated Her2-/ER+/PI3KCA mutated Her2-/ER+/FGFR1 amplification Luminal Her2-/ER+/BRCA2 mutation Her2 Her2-/ER+/others Her2+/PI3KCA mutated Her2+/others Her2 + Her2-/ER-/BRCA1 mutated Her2-/ER-/FGFR2 amplified Her2-/ER-/PTEN loss Her2-/ER-/EGFR amplified Her2-/ER-/other Luminal Triple negative Avant : le même traitement pour tous Larges essais randomisés avec tous les types de patients Question : Traitement A > B ? • Toutes les populations en retirent-elles bénéfices? • Une population en retire un bénéfice réel et une autre plus modeste? • Une population avec une bénéfice significatif et une autre en subit même des effets négatifs (A<B)? = « L’addition de choux et de carottes »! Les essais doivent donc être dirigés sur les soustypes de cancer du sein pour le bénéfice de chaque patient. Unicancer en médecine personnalisée Promoteur Etude pilote Premiers essais Pas de NGS NGS SAFIR01 Unicancer (André, ASCO 2013) Gustave preSAFIR Roussy / WIN (Arnedos, EJC, 2012) L Berard Lyon Institut Curie AcSé Crizo MOSCATO (Hollebecque, ASCO 2013) Etudes randomisées AcSé SAFIR02 SAFIR02 Vemu Sein Poumon Database: Identifier les cibles WINTHER Profiler MOST SHIVA Deuxième génération Algorithmes (Letourneau AACR 2013) En tout : >3 000 patients (toutes tumeurs ), >1000 déjà inclus Cancer du sein : > 1 000 prévus,) Générer des algorithmes 10 Stratégies Unicancer Plusieurs approches Plusieurs molécules ciblées Plusieurs cancers différents MOST – SHIVA… Un type de cancer Plusieurs molécules ciblées : SAFIR-01, SAFIR-02 Sein, SAFIR-02 Poumon … Quel traitement ciblé induira un effet thérapeutique ? Découverte de nouvelles cibles, description des anomalies moléculaires, intérêt des thérapies ciblées versus traitement standard Une molécule ciblée Plusieurs cancers différents : Acsé crizotinib, Acsé vemurafenib… Molécules avec AMM dans des indications autres mais partageant la même anomalie moléculaire Accès pour les patients/Encadrement évitant l’Hors AMM Programme National en collaboration avec l’INCa et l’ ANSM et les 28 plateformes de biologie moléculaire. 11 SAFIR 01 Utilisation de la génomique à haut débit comme outil de décision pour guider les patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique vers des essais de thérapie ciblée sur les anomalies moléculaires identifiées sur leur tumeur Coordonnateur : Dr Fabrice André – Institut Gustave Roussy - Villejuif • Objectif : évaluer dans la pratique de tous les jours la possibilité d’effectuer une identification moléculaire à grande échelle, des différents types de cancer du sein pour proposer aux patientes un essai clinique de traitement personnalisé • Matériel : ADN cellules tumorales prélevées par biopsie Approche inverse : caractériser les patientes puis envisager une inclusion dans un essai spécifique Populations prédéfinit Essai A FGFR1 FGFR2 FGF4 amp Essai B NOTCH amp Analyse à haut débit : CGH array Statut mutationnel Analyse spécifiques IHC FISH PIK3CA / AKT / PTEN alteration Essai C Genetic instability Essai D VEGFA amplification Essai E PAK1 ampli Comité multidisciplinaire Target discovery Essai F Essai X,Y… Andre et al. J Clin Oncol, 2011 SAFIR 01 : >3 Million views on internet 15 Altérations génomiques « d’intérêt » dans le cancer du sein 35 % de tumeurs primitives 30 25 1. 10-20 gènes candidats 2. la plupart d'entre eux < 10 % des patients 20 15 TNBC 10 TNBC TNBC 5 0 Stephens et al, Nature, 2012, TCGA, Nature, 2012, Gewinner, Cancer Cell, 2009, Andre, Clin Cancer Res, 2009, Turner, Oncogene, 2010 Suite = SAFIR02 Partenariat Astra Zeneca Biopsie site metastatique: Next generation sequencing CGH Array 8-10 thérapies ciblées en fonction des anomalies du génome R Cancer du sein Métastatique Her2 négatif Cancer du poumon Métastatique EGFRn / ALKn 2 essais randomisés 450 et 600 patients Présence d’une anomalie chimiothérapie 6-8 cycles Traitement standard Continue la même chimiothérapie comme traitement de maintenance Pas en Progression Pas d’anomalie Autre traitement Pas inclus Sponsor : UNICANCER Partenaire: IFCT pour la partie poumon Financement : ARC (a valider CA 23 avril) Concept Médecine Personnalisée: Identifier et bloquer le mécanisme de progression tumorale propre à chaque patient Quel est le meilleur panel de médicaments ? Blocage de l’anomalie par thérapie ciblée Quelle est la meilleure technologie ? Profil moléculaire pangénomique Quel est le meilleur algorithme d’identification de cibles ?de Identification L’anomalie responsable Programme AcSé Accès Sécurisé aux Innovations Thérapeutiques Deux études pilotes AcSé crizotinib et AcSé vémurafenib G Vassal, JY Blay, C Cailliot, N Hoog-Labouret, F Denjean, M Jimenez, AL Martin, F Nowak, Fabien Calvo, Agnès Buzyn 19 Raison d’être • Les thérapies ciblées nécessitent un diagnostic moléculaire ( 28 plateformes INCA) • Des pathologies autres que celle de l’indication d’une thérapie ciblée (AMM) présentent les mêmes altérations moléculaires – Tentation de tester si échec thérapeutique (= Hors AMM) • ATU nominatives complexes et réduite en nombre • Les traitements sont souvent prescrits hors- AMM: = traitement individuel sous la responsabilité du médecin = absence de collecte d’information et risque patient Un produit dans d’autres pathologies que l’ AMM mais avec la même anomalie moléculaire. Objectif : Intérêt de la molécule ? => essai clinique ouvert national pour patients en échec thérapeutique 20 cancers différents pour Crizotinib et 11 pour Vemurafenib 20 Programme Accès Sécurisé Comité Stratégique Projet Drug X 1 Promoteur2 Projet Crizotinib Diagnostic Moléculaire des cibles de X Essai Clinique Phase 2 Plateformes INCA Groupe de travail Comité Pilotage IDMC Diagnostic Moléculaire ALK, MET, ROS Essai Clinique Phase 2 Plateformes INCA Groupe de travail fournie par le laboratoire pharmaceutique académique 2 promoteur Diagnostic Moléculaire B-RAF Projet Drug Y Essai Clinique Phase 2 Plateformes INCA Comité Pilotage IDMC 1 Projet Vemurafenib Juillet 2013 Groupe de travail Comité Pilotage IDMC Septembre 2014 21 Stratégie en médecine personnalisée poursuivie par Unicancer (= 20 centres + R&D Unicancer ) Intérêt d’une décision thérapeutique basée sur la signature moléculaire versus une décision basée sur les critères « standards » Caractérisation moléculaire de la maladie et compréhension mécanistique (analyse de l’ADN tumoral et des protéines ) Profil moléculaire tumoral individuel par patient Valider d’autres anomalies moléculaires comme cibles potentielles Définir des algorithmes de décision thérapeutique en fonction du profil moléculaire du patient Valider l’intérêt thérapeutique de cibles identifiées ainsi que la ou les pathologies concernées et de nouvelles molécules Développer des bases de données et banques tissulaires accessibles 22 IGF1-R/HER2 Interaction Tyrosine Kinase HER2 truncated HER1-HER1 HER2– HER3+++ src IRS1 src p110 CYTOPLASM p85 PI3K mutations Ligand overexpression GRP SOS RAS RAF MEK1/2 PTEN (deletion or mutation) PTEN MAP Kinase AKT activation AKT p27 p27 cdk2 NUCLEUS Apoptosis P p27 Cyclin Proliferation p27 degradation p27 degradation Angiogenesis Dieras V, et al. Bull Cancer 2007; 94:259–266; Diéras V & Bachelot T. Target Oncol 2013; ePub ahead of print. Anti IGF1-R T-DM1 Tyrosine Kinase Lapatinib Neratinib Afatinib IRS1 CYTOPLASM src Pertuzumab src p110 p85 PI3K inhibitors GRP SOS RAS RAF HSP90 inhibitors MEK1/2 PTEN MAP Kinase mTOR AKT inhibitors everolimus mTOR AKT p27 p27 cdk2 NUCLEUS P p27 Cyclin p27 degradation HDAC inhibitors Apoptosis Proliferation Angiogenesis Dieras V, et al. Bull Cancer 2007; 94:259–266; Nahta R & Esteva FJ. Oncogene 2007; 26:3637–3643; Gajria D & Chandarlapaty S. Expert Rev Anticancer Ther 2011; 11:263–275; Huang X, et al. Cancer Lett 2011; 307:72–79; Puglisi F, et al. Drugs 2012; 72:1175–1193; Zardavas D, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013; 2013:2-11. Jamais autant de raisons d’ espérer : • Connaissance de la biologie du cancer (caractérisation des types de tumeurs) • Identification de cibles nouvelles potentielles • Génome entier en routine ( CGH array et NGS ) • Test génomiques prédictifs : désescalade ou au contraire identification des patientes à risque (score de récurrence) • Immunothérapie des cancers ++ ..PD1, PDL1, CAR-T ….etc • Associations de produits (double blocage) et schémas thérapeutiques séquentiels • Prise en charge multi disciplinaire • Innovation en recherche (Industriels comme académiques ) • Très Nombreux nouveaux produits en développement : Anticorps , inhibiteurs de TK , PI3k/AKT , mTOR, HDAC, HSP, autres approches … • ….et de multiples essais cliniques : à Unicancer SAFIR mTOR , autres AcSé , Canto , ESMé etc .. et de par le monde aussi 25 Caractérisation tumorale et thérapies ciblées à ce jour Merci ! « Notre vision actuelle des thérapies ciblées n’est encore que dans sa prime enfance » Philippe Jeanteur, Institut de génétique moléculaire, Montpellier, collection thérapies ciblées du cancer, Axel Kahn Back up 27
