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Université de Sherbrooke
Rôle du récepteur opioïde delta dans un modèle de douleur cancéreuse
Par
Valérie Otis
Département de Physiologie et Biophysique
Mémoire présenté
à la Faculté de médecine et des sciences de la santé
en vue de l’obtention du grade de
maître ès sciences (M.Sc.) en physiologie
Sherbrooke, Québec, Canada
Mai, 2012
Membres du jury d’évaluation
Pr Louis Gendron,
Programmes de physiologie, Département de physiologie et biophysique
Pr Jean-Luc Ardilouze,
Programmes de physiologie, Département de médecine (service d’endocrinologie)
Pr Caroline Saucier,
Programmes de biologie cellulaire, Département d’anatomie et de biologie cellulaire
© Valérie Otis, 2012

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Rôle du récepteur opioïde delta dans un modèle de douleur cancéreuse
Par
Valérie Otis
Département de Physiologie et Biophysique
Mémoire présenté à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de
l’obtention du diplôme de maître ès sciences (M.Sc.) en Physiologie, Faculté de
médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke,
Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
A ce jour, on estime que 60% des cancers, tous types confondus, formeront des
métastases qui vont se loger dans les os. Bien que des avancées majeures aient été
réalisées dans la détection et le traitement du cancer, dans le cas du cancer des os les
soins ne sont habituellement que palliatifs et la douleur toujours grandissante. Parmi les
douleurs cancéreuses, celle causée par le cancer des os est la plus commune mais
aussi la plus difficile à traiter. À ce jour, les antalgiques de la famille des alcaloïdes (i.e.
la morphine et ses dérivés) demeurent la meilleure thérapie pour combattre la douleur due
au cancer des os, et ce même si leur utilisation prolongée entraîne des épisodes de
tolérance analgésique. Cependant, dans le cas d’un cancer avancé la dose de
narcotiques requise pour lutter adéquatement contre la douleur intense est
généralement limitée par l’apparition d’effets indésirables qui, s’ils ne sont pas
contrôlés adéquatement, poussent plusieurs patients à abandonner leurs traitements. La
majorité des analgésiques opioïdergiques utilisés en clinique ont pour cible le récepteur
opioïde mu, MOPR. Ce récepteur est aussi responsable de la majorité des effets
indésirables associés à la prise de narcotiques. Plusieurs données importantes recueillies
au cours des dernières années indiquent que l’activation du récepteur opioïde delta,
DOPR, ne semble pas entraîner les effets secondaires qu’on associe habituellement aux
narcotiques. Nous pensons ainsi que DOPR, pourrait être une cible thérapeutique
intéressante pour réduire la douleur due au cancer, plus particulièrement celle due au
cancer des os. Ce projet a donc pour but de déterminer si les agonistes sélectifs du
récepteur DOPR peuvent représenter une avenue intéressante pour le traitement de
la douleur cancéreuse dans un modèle animal de douleur cancéreuse. La douleur
provoquée par le cancer des os a été induite chez le rat Sprague-Dawley par l’injection de
cellules cancéreuses originaires d’une tumeur mammaire de rat (MRMT-1) dans la cavité
médullaire du fémur. Quartorze jours après l’implantation des cellules cancéreuses dans
le fémur, l’administration intrathécale de l’agoniste delta, deltorphine II, a renversé
significativement l’allodynie. De plus, nous avons démontré que la deltorphine II
soulageait la douleur inflammatoire et cancéreuse de façon comparable. Dans cette étude,
nous avons confirmé les effets analgésiques d'un agoniste sélectif des récepteurs opioïdes
delta, delorphine II, administré par la voie intrathécale. Les résultats de cette étude
montrent, pour la première fois, l’effet analgésique spinale de la deltorphine II dans un
modèle de douleur osseuse chez le rat.
Mots clés : Récepteur opioïde delta, cancer des os, allodynie, douleur, analgésie, cellules
MRMT-1, adjuvant complet de Freund.

TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ..................................................................................................................................... n
TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................... m
LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................... V
LISTE DES FIGURES ......................................................................................................... VI
LISTE DES ABRÉVIATIONS ......................................................................................... VH
1 INTRODUCTION ............................................................................................................. 1
1.1 LE CANCER DES O S ............................................................................................... 1
1.1.1 Épidémiologie ........................................................................................................ 1
1.1.2 Pathophysiologie
................................................................................................... 2
1.1.3 Douleur due au cancer des o s .............................................................................. 6
1.1.3.1 Mécanisme neuropathique ............................................................................. 8
1.1.3.2 Mécanisme inflammatoire ........................................................................... 11
1.1.4 Modifications neurochimiques du SNC ............................................................ 13
1.2 TRAITEMENTS DU CANCER DES O S ........................................................... 17
1.2.1 Gestion de la douleur .......................................................................................... 17
1.2.2 La tolérance aux opioïdes .................................................................................. 24
1.2.3 Les effets secondaires des opioïdes .................................................................. 25
1.2.4 MOPR et le cancer des o s .................................................................................. 27
1.3 LE RÉCEPTEUR OPIOÏDE DELTA .................................................................. 29
1.3.1 Historique ............................................................................................................. 29
1.3.2 Localisation .......................................................................................................... 30
1.3.3 Fonctions physiologiques .................................................................................. 33
1.3.4 Les ligands
........................................................................................................... 33
1.3.4.1 Les ligands delta ........................................................................................... 33
1.3.4.2 Les ligands endogènes ................................................................................. 35
1.3.5 Modulation de la douleur ................................................................................... 37
1.3.5.1 Effets antinociceptifs de la deltorphine ..................................................... 38
1.3.5.2 Signalisation & trafic cellulaire de DOPR ............................................... 41
1.4 LE RÉCEPTEUR OPIOÏDE DELTA & LE CANCER DES OS .................. 42
1.4.1 Études pré-cliniques ............................................................................................ 42
1.4.2 Études cliniques .................................................................................................. 43
2 OBJECTIFS DU PROJET ........................................................................................... 45

IV
3 AVANT-PROPOS DE L’ARTICLE ........................................................................ 47
4 RÉSUMÉ DE L’ARTICLE ......................................................................................... 48
5 ARTICLE ......................................................................................................................... 49
6 DISCUSSION .................................................................................................................. 74
6.1 RETOUR SUR L ’ARTICLE ................................................................................... 74
6.2 IMPLICATION DE DOPR DANS LA DOULEUR CANCÉREUSE ............ 74
6.2.1 Rôle de DOPR au niveau spinal ......................................................................... 74
6.2.2 Localisation de DOPR ......................................................................................... 78
6.3 EFFICACITÉ DES MODÈLES ANIMAUX ....................................................... 81
6.3.1 Comparaison des modèles animaux .................................................................... 81
6.3.2 Représentativité de la douleur cancéreuse hum aine ......................................... 88
7 CONCLUSION ET PERSPECTIVES ..................................................................... 90
8 REM ERCIEMENTS .................................................................................................... 93
9 RÉFÉRENCES ............................................................................................................... 95
10 ANNEXE ......................................................................................................................... 118
ANNEXE 1 ............................................................................................................ 118