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© Véronique WITKO-SARSAT
1. La proteinase 3 (en rouge) exprimée sur le neutrophile apoptotique est au coeur du processus inflammatoire
2. Macrophages (en gris) ingérant des cellules apoptotiques (en rouge) exprimant PR3.
3. Neutrophiles, macrophages et cellules dendritiques plasmacytoïdes dans une lésion granulomateuse chez un patients
L'agent double des vascularites autoimmunes
La granulomatose avec polyangéite (granulomatose de Wegener) est une vascularite nécrosante caractérisée par une
atteinte pulmonaire et rénale. C’est une maladie rare qui peut être mortelle en l’absence de traitement.
Un chercheur de la faculté, Véronique WITKO-SARSAT (Institut Cochin), vient de publier
une étude qui met en avant, pour la première fois, une double composante auto-
inflammatoire et auto-immune dans cette maladie.
Le traitement repose aujourd’hui sur une association de corticothérapie et d’immunosuppresseurs. Plus récemment est
apparue une thérapie ciblant les lymphocytes B. Les neutrophiles sont les acteurs « clés » dans cette pathologie car ils
produisent la protéinase 3 qui est la cible des autoanticorps que l’on détecte dans le serum des patients. De plus leurs
fonctions sont également altérées chez les patients.
L’étude met en avant une nouvelle voie d’activation de la réaction inflammatoire par l’autoantigène lui-même, ouvrant la voie à
de nouvelles stratégies thérapeutiques plus ciblées.
L’équipe
Véronique WITKO-SARSAT, chercheur de la faculté, vient de publier ses résultats dans la prestigieuse revue Journal of
Clinical Investigation en novembre 2015.
Le travail a été réalisé avec son équipe Neutrophiles et vascularites de l’Institut Cochin, Université Paris Descartes, INSERM
U1016, CNRS 8104. en collaboration avec l’Hôpital Cochin :
Service de Médecine Interne
Centre de Référence des Vascularites
L’étude
Les patients atteints de cette maladie possèdent des auto-anticorps dirigés contre la protéinase 3 localisée dans les
neutrophiles. Ces cellules recrutées au site de l’inflammation lors d’un dommage tissulaire ou d’une infection ont un rôle
crucial dans la défense contre les microbes. Cependant, ils peuvent détruire les tissus lorsqu’ils persistent au site de
l’inflammation.
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Explication du chercheur dans une video sur le site du Journal of Clinical Investigation (Author’s take)
L’équipe a découvert que l’autoantigène protéinase 3 exprimé à la membrane des neutrophiles apoptotiques perturbait leur
élimination par les macrophages.
Alors que la phagocytose d’une cellule apoptotique en condition physiologique a un effet anti-inflammatoire, la protéinase 3
est perçue comme un signal de danger par le macrophage. Cela déclenche une réponse d’alerte au système immunitaire et
favorise une réponse auto-immune. Cet effet subversif de la protéinase 3 favorise alors la mise en place d’une réponse auto-
immune. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont alertées et abolissent totalement la génération de lymphocytes
CD4+ dits régulateurs. Ils font au contraire émerger des lymphocytes actives ayant un profil Th9/Th2. L’équipe a montré que
la voie du récepteur de l’IL-1 est impliquée, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Rôle de la proteinase 3 exprimée par les neutrophiles apoptotiques dans l’inflammation et l’autoimmunité
© Véronique WITKO-SARSAT
Lors de la phagocytose, la PR3 exprimée à la surface des neutrophiles apoptotiques active les macrophages créant alors un
microenvironnement favorable à la stimulation des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Ces cellules ont un rôle pivot dans
les mécanismes de tolérance immunitaire après phagocytose de cellules apoptotiques. En l’occurrence, la PR3 diminue
considérablement la génération de lymphocytes T régulateurs et promeut celle de lymphocytes Th9 et Th2, favorisant ainsi
l’autoimmunité. De plus, la présence d’autoanticorps ANCA anti-PR3 stimule la génération de lymphocytes Th17, amplifiant
le recrutement des neutrophiles.
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LIEN
Article original en anglais
Cette découverte propose un changement radical dans la façon d’appréhender la physiopathologie de cette vascularite : la
proteinase 3, autoantigène cible des ANCA, qui n’avait qu’un role passif, apparaît maintenant comme une pièce maitresse,
initiatrice de cette dysrégulation immunitaire.
Le double-jeu de la protéinase 3 met en avant, pour la première fois, une double composante auto-inflammatoire et auto-
immune dans la physiopathologie de la granulomatose avec polyangéite. Cette dualité fonctionnelle pourrait s’appliquer à
d’autres maladies inflammatoires systémiques.
Source
Article
Titre : Proteinase 3 on apoptotic cells disrupts immune silencing in autoimmune
vasculitis
Revue : Journal of Clinical Investigation novembre 2015
Auteurs : Millet A, Martin KR, Bonnefoy F, Saas P, Mocek J, Alkan M, Terrier B, Kerstein A, Tamassia N, Satyanarayanan
SK, Ariel A, Ribeil JA, Guillevin L, Cassatella MA, Mueller A, Thieblemont N, Lamprecht P, Mouthon L, Perruche S,
Witko-Sarsat V.
Contacts
Site internet : page du laboratoire sur le site de Cochin / Inserm.
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