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CHAPITRE 3
ADME du Médicament
Department of Pharmacy
La pharmacologie
=
Étude des interactions entre le
médicament et le patient
Department of Pharmacy
La pharmacologie
- pharmacodynamie : étude du mécanisme d ’action du médicament
- pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme
-
Department of Pharmacy
Absorption : résorption
Distribution : répartition dans les tissus
Métabolisme : transformation chimique par l ’organisme
Elimination (excrétion) : élimination hors de l ’organisme
Absorption
Administré par voie orale, le médicament solide devra se déliter
(= se disperser), puis le principe actif devra se dissoudre dans le
fluide gastrique.
Ce n’est que sous forme soluble que le principe actif pourra
franchir la membrane (paroi de l’estomac, de l’intestin,
membrane cellulaire…).
La solubilité aqueuse du principe actif favorisera sa résorption.
Déposé sur la peau, le principe actif devra franchir la peau
avant d’être résorbé.
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Absorption intestinale
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Franchissement des membranes
Les cellules humaines possèdent une membrane plasmique qui est la barrière principale que rencontre le médicament. Celle-ci
est composée d’une bicouche lipidique caractérisée par des chaînes hydrocarbonées orientées à l’intérieur formant une phase
hydrophobe continue et de têtes hydrophiles orientées vers l’extérieur. Le mouvement des molécules lipidiques individuelles
dans la bicouche assure à la membrane sa fluidité, sa flexibilité, sa haute résistance électrique, et une imperméabilité relative
aux molécules hautement polaires. Les protéines membranaires enfoncées dans la bicouche servent de récepteurs pour les
différents signaux électriques et chimiques. Elles fournissent des cibles sélectives pour l’action du principe actif. La membrane
cellulaire est pratiquement imperméable. Les principes actifs seront donc résorbés…
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Franchissement des membranes
Diffusion passive :
Transport actif:
- selon le gradient de concentration
- contre le gradient de concentration
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Diffusion passive
- surface membranaire
- petites molécules (PM < 500 Da)
- solubilité
- lipophilie (coefficient de partage (P) lipide/H2O)
- ionisation du principe actif
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Diffusion passive
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Transport actif
- Le transfert a lieu selon le gradient de concentration, et sans dépense d’énergie.
- Dans ce cas, une protéine de transport membranaire va reconnaitre spécifiquement le
principe actif comme étant structurellement proche de son substrat endogène, le prendre en
charge et lui faire traverser la membrane.
- Exemples :
- L-dopa (Aldomet®), un anti-Parkinsonien, dont la lipophilie est médiocre. Par analogie
de structure avec certains acides aminés aromatiques, il est pris en charge par le même
transporteur.
- Fluorouracile (Fluroblastine®, Fluracedyl®), un anti-cancéreux, dont la structure est
proche de l’uracile, base purique intervenant dans la synthèse de l’ARN
- Ce processus spécifique semble jouer un rôle mineur dans le transport du médicament.
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Diffusion active
- opère contre le gradient de concentration
- nécessite un transporteur avec coût énergétique
ATP
ADP + P 8 kcal/mole
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Biodisponibilité
La biodisponibilité d’un médicament est définie comme étant la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation
systémique et la vitesse à laquelle cela se produit.
Elle est représentée par l’aire sus la courbe (AUC = Area Under the Curve) qui donne la quantité ou la concentration
circulante du médicament par rapport au temps)
La biodisponibilité est influencées par :
- les propriétés physico-chimiques des médicaments telles que la
nature chimique, le poids moléculaire, la solubilité, le coefficient de
partage interviennent dans l’absorption des médicaments.
- de nombreuses variables physiologiques, telles que la motilité
gastrique et intestinale, le pH au site d’absorption, la surface
absorbante, la circulation sanguine, l’ingestion avec ou sans
aliments, entrent également en ligne de compte.
- par le mode d’administration choisi. Il est donc intéressant
d’aborder les différentes voies d’administration.
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Administration entérale (orale)
- Site d ’absorption :
- sub-lingual
- buccale
- gastrique
- duodénale
- intestinale
- Pour être résorbé, le principe actif doit être dispersé, puis dissous.
- La forme non ionisée est plus facilement résorbée (! pH)
- Attention aux vomissements et aux diarrhées !
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Tractus gastrointestinal
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Tractus gastro-intestinal
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Administration orale
Désavantages :
- mauvaise résorption en cas de vomissements, diarrhées
- résorption parfois irrégulière avec la nourriture
- masquer le goût, l ’odeur
- transport vers le foie « effet de premier passage »
(first-pass effect), cas du Nitrolingual®)
- destructions de certains principes actifs (estomac p. ex)
- patient doit être conscient
Avantages :
administration sure, rapide, économique
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Administration parentérale
administration intraveineuse
administration sous-cutanée
administration intramusculaire
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Administration parentérale
AVANTAGES
- administration à un patient inconscient
- amélioration de la biodisponibilité
- action plus rapide que par voie orale
- pas de dégradation dans le tractus gastro-intestinal (acidité, enzymes,…)
- mesure et adaptation de la dose aisément
- pas d’effet de premier passage
DÉSAVANTAGES
- pas de retrait possible
- nécessité d’un médicament stérile
- asepsie nécessaire lors de l’injection
- douleur
- nombreuses limitations galéniques
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Administration intraveineuse
AVANTAGES
- très grande rapidité pour atteindre la concentration désirée
- ajustement rapide de la dose en fonction de la réponse
DÉSAVANTAGES
- limitations galéniques : pH, particules, émulsions
- pas d’auto-injection possible
- lenteur de l’injection
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Administration intra-musculaire
AVANTAGES
- rapidité pour atteindre la concentration sanguine désirée
- possibilité d’injecter des solutions huileuses
DÉSAVANTAGES
- pas d’auto-injection possible
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Administration sous-cutanée
AVANTAGES
- distribution rapide
- auto-injection possible
- multiplicité des sites d’injection
- administration de suspension
DÉSAVANTAGES
- risque d’irritation cutanée
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Voie trans-muqueuse
Administration rectale
Administration pulmonaire
Administration oculaire
Administration vaginale
Administration auriculaire
Administration nasale
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Administration rectale
Résorption rapide via le système hémorroïdaire
Peu d’effet de premier passage
Patient non-coopératif (enfants, inconscients…)
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Administration pulmonaire
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Administration oculaire
- pH
- stérilité
- Pression osmotique
Administration cutanée
- action locale
- action systémique
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Distribution
La vitesse et l ’étendue de la distribution dépend :
- de l’endroit et de la voie d’administration
- du débit sanguin local
- de la lipophilie (franchissement des membranes)
- de la liaison aux protéines plasmatiques
sang = plasma (55%) + cellules sanguines (RBC, PLT, WBC)
hématocrite
protéines (70 g/l) (albumine - a1-glycoprotéine acide)
minéraux (Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-, HPO4=)
glucose...
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Distribution
- Interactions pharmacocinétiques
- Accumulation
os (métaux lourds, tétracyclines….)
tissus adipeux
- Passage placentaire, dans le lait maternel
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Métabolisme
=
Biotransformation
=
transformation de la structure chimique
du principe actif par l ’organisme
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Métabolisme
- produit de transformation = métabolite
- le métabolite est - plus actif
- moins actif
- inactif
- le métabolisme peut être nécessaire (prodrogue)
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Prodrogue
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Prodrogue
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Métabolisme
La métabolisation se déroule essentiellement dans :
- le foie (cytochrome P450)
- le plasma
- l ’estomac
- l ’intestin
- le poumon
- le rein
- la peau….
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Métabolisme
- La métabolisation a pour objectif d’éliminer le
principe actif. Elle le rendra plus hydrophile.
- Selon la voie d’administration, le métabolisme
peut être différent.
- Selon l’espèce, le métabolisme peut être différent.
- Les réactions sont dites de phase I ou de phase II
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Métabolisme
- Réactions de phase I
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
- Réactions de phase II
- conjugaison
avec l ’acide glucuronique
avec un sulfate
avec un acétyle
avec le glutathion
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Phase I : Oxydation
- Par le cytochrome P450
- huit familles (CYP1, CYP2, CYP3…)
RCH2CHO
RCH2CH2OH
Hydrolylation aliphatique
RCH2CH3
RCHOH-CH3
R
RCOCH3
R
R
Hydroxylation aromatique
O
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OH
N - Déalkylation
RNHCH3
RNH2
+
O - Déalkylation
ROCH3
ROH
+
S -Oxydation
R1
S
R2
R1
S O
R2
H2O
CH2O
RCH2COOH
Phase I : Réduction
- Réactions peu courantes
- Réalisées par la flore intestinale
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Phase I : Hydrolyse
- Au niveau du foie, du plasma.
O
estérase
O R2
R1
O
R1
amidases
N R2
H
R1COOH + R2OH
R1COOH + R2NH2
Les métabolites issus de la phase I sont éliminés ou
conjugués lors de la phase II
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Phase II : Conjugaison
- Nécessitent un apport énergétique (ATP)
- Fixent un groupement fonctionnel hydrophile
- Élimination par le rein
- Élimination par la bile (cycle entéro-hépatique)
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Phase II : Glucurono-conjugaison
COOH
+
OH
OH
COOH
OO R
OH
UDP glucuronyltransférase
O
R OH
O UDP
OH
+
UDP
OH
OH
acide UDP-glucuronique
activé
O
R
O
OH
R
O GLU
OH
R1
GLU
R1
R SH
R S GLU
L'acide  glucuronique est activé par sa combinaison avec l'uridine diphosphate (UDP). L'acide UDPglucuronique activé est ensuite transféré sur le médicament (alcools aliphatiques, aromatiques, acides
carboxyliques, amines) pour former des conjugués O, N, S-glucuronides. Ce transfert est catalysé par l’UDP
glucuronyltransférase. Cette enzyme est une enzyme microsomale.
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Phase II : Sulfo-conjugaison
R Nu H
O
HO S O P
O
O
N
OH
H2O3PO
NH2
N
O
N
N
sulfotransférase
HO P
O
N
OH
N
+ R Nu SO H
3
N
OH
H2O3PO
NH2
N
O
OH
3'- phosphoadenosine 5'phosphosulfate (PAPS)
Les sulfotransférases cytosoliques catalysent le transfert d'un soufre inorganique de la molécule 3'-phosphoadénosine-5'-phosphate (PAPS) au
groupement –OH de l'alcool aliphatique ou aromatique ou au groupement –NH.
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Phase II : Acétylation
O
O
CoAS
+
CH3
RNH2
RNH
CH3
+
CoA
SH
acétyl-coenzyme A
NH2
R
NHCOCH3
R
R1
R1
N H
R2
N COCH3
R2
NHOH
R
NHOCOCH3
R
Ces réactions d'une amine, d’une hydrazine, ou d’un sulfonamide avec un groupement acétyle sont
réalisées avec l'aide d'un cofacteur, l'acétyle coenzyme A (acyl-S-CoA) pour donner un amide. Ces
réactions mènent souvent à la formation de métabolites dont la solubilité aqueuse est inférieure à celle
du précurseur non conjugué.
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Phase II : Glutathion-conjugaison
O
O
HO
NH2
N
H
SH
H
N
O
OH
O
G lutathione
E n z ym e : gluta th ion -S-tra n sféra se
OH
O
SG
R C X
H2
R C SG
H2
O
R
O
Cl
R
SG
Les réactions de conjugaison avec le glutathion
sont catalysées par les glutathion-S-transférases.
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Métabolisation
Induction enzymatique
- autoinduction : stimule sa propre biotransformation
- hétéroinduction : stimule le métabolisme d ’une autre molécule
Inducteur : Ritonavir (Norvir®)
Substrat : AINS
Interactions médicamenteuses
Adapter la posologie et le traitement
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Métabolisation
Inhibition enzymatique
- blocage de l ’enzyme responsable de la biotransformation
Inhibiteur : miconazole (Daktarin®)
Substrat : AINS
Interactions médicamenteuses
Adapter la posologie et le traitement
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Métabolisation
Facteurs influençant le métabolisme :
- âge
- sexe
- race
- insuffisance hépatique
- insuffisance rénale
….
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Élimination
Le principe actif non-métabolisé et ses métabolites sont éliminés par :
- les fèces via la bile
- voie rénale dans les urines
- voie pulmonaire (principes actifs volatils)
- voie cutanée (sueur)
- les glandes lacrymales….
- le lait maternel
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La filtration glomérulaire
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Excrétion rénale
Filtration glomérulaire
- petites molécules (médicaments, métabolites,sucres, H2O...)
- ions (Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-, HPO4=)
- ne sont pas filtrés : les cellules, les macromolécules (protéines, enzymes…)
La fonction rénale est mesurée par le débit de filtration glomérulaire (DFG). Il s’agit du volume de plasma
virtuel débarrassé de la créatinine en une minute (CLCR, mL/min). La créatinine est une substance totalement
filtrée au niveau du glomérule, qui est non résorbée, et pratiquement pas excrétée. Le DFG est exprimé selon la
formule de Cockroft :
CLCR = ((140 – âge)/[CR] ) x poids x k
dans laquelle l’âge est exprimé en kg, la créatininémie ([CR]) en µmol/L, le poids en kilo, et k vaut 1.23 chez
l’homme et 1.04 chez la femme.
> 60 ml / min : pas d'insuffisance rénale
30 - 60 ml / min : insuffisance rénale modérée
< 30 ml / min : insuffisance rénale sévère
< 10 ml / min :insuffisance rénale terminale
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Excrétion rénale
Sécrétion tubulaire active
- système anioniques (acides organiques: indométhacine,
pénicilline,…)
- système cationique (morphine,…)
- systèmes bidirectionnels
Réabsorption tubulaire
- active ou passive
- ions, eau, sucres…;
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Excrétion hépato-biliaire
De nombreux métabolites conjugués sont éliminés
dans la bile par le canal cholédoque vers l ’intestin.
Les conjugués peuvent y être hydrolysés, et le
métabolite réabsorbé. C’est le cycle entéro-hépatique
Le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité de
principe actif administré soit éliminée est appelée : “ t1/2 ”.
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