Nouvelles formes galéniques pour la voie ophtalmique

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NOUVELLES FORMES
GALÉNIQUES POUR LA
VOIE OPHTALMIQUE
Dr Véronique ANDRIEU
Maître de Conférences Universitaire
Faculté de Pharmacie
Aix-Marseille Université
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Introduction
• 90% formulations ophtalmiques = formes conventionnelles.
• 1-5% des substances actives dans tissus intraoculaires après
instillation:
•
•
•
•
•
fixation aux protéines,
métabolisme enzymatique,
absorption conjonctivale (voie systémique),
larmes, drainage,
cornée peu perméable.
• Challenge pharmaceutique:
• Augmenter le temps de résidence
• Modifier la cinétique de libération
• Augmenter perméabilité memb.
• Facile d’utilisation
• Stable en conditions d’utilisation
• Biodégradable et biocompatible.
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Améliorer la biodisponibilité oculaire
• Pro-drogues:
• augmenter la lipophilie de la SA → augmenter le passage à travers
la cornée
• Améliorer la solubilité de la SA
• Exemple:
Propine 0,1%®, contenant la dipivefrine, ester de l’épinephrine:
• 600 fois plus lipophile
• Perméabilité à travers la cornée augmentée 17 fois
• Concentration intracornéenne 10 fois supérieure par rapport à la
molécule mère.
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Améliorer la biodisponibilité oculaire
• Utilisation des cyclodextrines (CD): augmentation de la
solubilité, de la stabilité, et diminution de l’irritation locale.
• Exemple: Chloramphénicol Clorocil® Edol
Diclofenac Voltarene Ophtalmic® Novartis
Indométhacine Indocid® Merck Sharp &Dohme Chibret
• Quantité optimale de CD: quantité suffisante pour obtenir
une SA dissoute, mais quantité minimale pour obtenir une
absorption au niveau des membranes.
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Améliorer la biodisponibilité oculaire
• Facilitateurs d’absorption: augmentent la perméabilité
membranaire.
• Exemple: acide éthylène diamine tétraacétique EDTA,
chlorure de benzalkonium BAC
• Amélioration de la biodisponibilité, mais risque d’irritation
locale ou de cytotoxicité.
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Nouvelles formes galéniques ophtalmiques
• Gels polymériques: augmentation du temps de résidence
oculaire et augmentation de la diffusion intracornéale par
augmentation de la viscosité de la solution.
• Gel classique préformé
• Gel formé in situ, gel visco-élastique formé dans le cul-de-sac
• Hydrogels bioadhésifs:
• Dérivés de la cellulose: MC, HPMC
• Dérivés polyacryliques: carbomère, povidone, poly(vinyl)alcool
• Hyaluronate de sodium
• Alginate de sodium
• Utilisés pour syndrome de l’œil sec, améliorent la biodisponibilité
en augmentant le temps de résidence (1→20min) , mais vision
trouble.
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Nouvelles formes galéniques ophtalmiques
• Gels polymériques:
• Hydrogels bioadhésifs
• Hydrogels in situ:
• Gels thermosensibles:
• Poloxamer, type Pluronic ®F127 ± MC, Alginate de Na →libération prolongée
• Gels pH-dépendants:
• Carbomer (pH>5.5): mucoadhésif et non Newtonien (viscosité ↘, lorsque
•
•
•
•
•
vitesse cisaillement↗)
Gels osmotiques:
Gomme gellane, Gelrite® forme un gel en présence de Na+, Ca2+, Mg2+.
Timoptol XE®: la présence de Gelrite permet une administration par jour.
(augmentation de la biodisponibilité)
Combinaison de polymères
Carbomer + Pluronic; CD + HPMC; alginate + HPMC → libération sur 8h (in
vivo chez le lapin)
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Nouvelles formes ophtalmiques
• Systèmes colloïdaux:
• Liposomes: intérêt des liposomes chargés positivement à cause de
la mucine chargée négativement → libération prolongée; action
pharmacologique ↗, car viscosité ↗et solubilité lipidique↗.
• Liposomes dans hydrogels ↗Concentration SA au site d’action et ↗durée
d’action (6h au lieu de 2).
• Mais stabilité et % d’encapsulation faibles.
• Niosomes composés de surfactants non ioniques; biodisponibilité
améliorée (x2) pour acétazolamide dans niosomes comparée à une
suspension. Absence d’irritation locale et ↘nombre d’administrations.
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Nouvelles formes ophtalmiques
• Systèmes colloïdaux:
• Cubosomes nanoparticules composées d’une phase cristalline liquide,
selon une symétrie cubique, par association de molécules de surfactant
(monoglycéride glycérol monooléine); phase cubique est bioadhésive,
facilitateur d’absorption.
Testés avec AINS;
amélioration de la
perméabilité à travers la
cornée.
SA hydrophiles ou lipophiles
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Nouvelles formes ophtalmiques
• Systèmes colloïdaux:
• Microémulsions (et Nanoémulsions)
• Dispersion eau – huile – surfactant – co-surfactant. + stables que
émulsions.10 à 150 nm, souvent chargées positivement. Ainsi,
amélioration de concentration en Indométacine au niveau de
humeur aqueuse et sclera-retina.
• Nanoémulsions: résultats in vivo démontrent une libération
prolongée de la SA (ex: dorzolamide), avec une biodisponibilité
améliorée.
• Nanoparticules
• Diamètre < 1 µm, excipients biodégradables
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Nouvelles formes ophtalmiques
• Systèmes colloïdaux:
• Nanoparticules:
• Utilisation de poly(εcaprolactone) pour des nanocapsules de
Betaxolol: amélioration du passage intra-oculaire, par résidence
dans sac conjonctival augmentée et forme non ionisée de la SA.
• Essais avec nanoparticules de chitosan pour propriétés
mucoadhésives, absence de toxicité démontrée chez le lapin.
• Gentamycine dans nanoparticules : Ocusolin™ des laboratoires
Alpha Rx (en cours de développement). Administration 2 fois/ j
au lieu de 4/j.
• Non traité: formes injectables intravitréennes, implants
oculaires (inserts ophtalmiques).
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Nouvelles formes ophtalmiques
Conclusion:
• Nombreuses avancées dans la composition des formes
oculaires, en particulier formes liquides ou colloïdales
pour administration locale:
• Amélioration de la biodisponibilité locale
• Augmentation de la pénétration au niveau de la cornée
• Interaction avec membranes
• Faible toxicité expérimentale
• Efficacité clinique.
• Toutefois, progrès sur modèles animaux nécessaires et
l’innovation galénique a un rôle majeur à jouer.
• La forme pharmaceutique, permettant de traiter les
pathologies ophtalmiques, reste à inventer.