1 NOUVELLES FORMES GALÉNIQUES POUR LA VOIE OPHTALMIQUE Dr Véronique ANDRIEU Maître de Conférences Universitaire Faculté de Pharmacie Aix-Marseille Université 2 Introduction • 90% formulations ophtalmiques = formes conventionnelles. • 1-5% des substances actives dans tissus intraoculaires après instillation: • • • • • fixation aux protéines, métabolisme enzymatique, absorption conjonctivale (voie systémique), larmes, drainage, cornée peu perméable. • Challenge pharmaceutique: • Augmenter le temps de résidence • Modifier la cinétique de libération • Augmenter perméabilité memb. • Facile d’utilisation • Stable en conditions d’utilisation • Biodégradable et biocompatible. 3 Améliorer la biodisponibilité oculaire • Pro-drogues: • augmenter la lipophilie de la SA → augmenter le passage à travers la cornée • Améliorer la solubilité de la SA • Exemple: Propine 0,1%®, contenant la dipivefrine, ester de l’épinephrine: • 600 fois plus lipophile • Perméabilité à travers la cornée augmentée 17 fois • Concentration intracornéenne 10 fois supérieure par rapport à la molécule mère. 4 Améliorer la biodisponibilité oculaire • Utilisation des cyclodextrines (CD): augmentation de la solubilité, de la stabilité, et diminution de l’irritation locale. • Exemple: Chloramphénicol Clorocil® Edol Diclofenac Voltarene Ophtalmic® Novartis Indométhacine Indocid® Merck Sharp &Dohme Chibret • Quantité optimale de CD: quantité suffisante pour obtenir une SA dissoute, mais quantité minimale pour obtenir une absorption au niveau des membranes. 5 Améliorer la biodisponibilité oculaire • Facilitateurs d’absorption: augmentent la perméabilité membranaire. • Exemple: acide éthylène diamine tétraacétique EDTA, chlorure de benzalkonium BAC • Amélioration de la biodisponibilité, mais risque d’irritation locale ou de cytotoxicité. 6 Nouvelles formes galéniques ophtalmiques • Gels polymériques: augmentation du temps de résidence oculaire et augmentation de la diffusion intracornéale par augmentation de la viscosité de la solution. • Gel classique préformé • Gel formé in situ, gel visco-élastique formé dans le cul-de-sac • Hydrogels bioadhésifs: • Dérivés de la cellulose: MC, HPMC • Dérivés polyacryliques: carbomère, povidone, poly(vinyl)alcool • Hyaluronate de sodium • Alginate de sodium • Utilisés pour syndrome de l’œil sec, améliorent la biodisponibilité en augmentant le temps de résidence (1→20min) , mais vision trouble. 7 Nouvelles formes galéniques ophtalmiques • Gels polymériques: • Hydrogels bioadhésifs • Hydrogels in situ: • Gels thermosensibles: • Poloxamer, type Pluronic ®F127 ± MC, Alginate de Na →libération prolongée • Gels pH-dépendants: • Carbomer (pH>5.5): mucoadhésif et non Newtonien (viscosité ↘, lorsque • • • • • vitesse cisaillement↗) Gels osmotiques: Gomme gellane, Gelrite® forme un gel en présence de Na+, Ca2+, Mg2+. Timoptol XE®: la présence de Gelrite permet une administration par jour. (augmentation de la biodisponibilité) Combinaison de polymères Carbomer + Pluronic; CD + HPMC; alginate + HPMC → libération sur 8h (in vivo chez le lapin) 8 Nouvelles formes ophtalmiques • Systèmes colloïdaux: • Liposomes: intérêt des liposomes chargés positivement à cause de la mucine chargée négativement → libération prolongée; action pharmacologique ↗, car viscosité ↗et solubilité lipidique↗. • Liposomes dans hydrogels ↗Concentration SA au site d’action et ↗durée d’action (6h au lieu de 2). • Mais stabilité et % d’encapsulation faibles. • Niosomes composés de surfactants non ioniques; biodisponibilité améliorée (x2) pour acétazolamide dans niosomes comparée à une suspension. Absence d’irritation locale et ↘nombre d’administrations. 9 Nouvelles formes ophtalmiques • Systèmes colloïdaux: • Cubosomes nanoparticules composées d’une phase cristalline liquide, selon une symétrie cubique, par association de molécules de surfactant (monoglycéride glycérol monooléine); phase cubique est bioadhésive, facilitateur d’absorption. Testés avec AINS; amélioration de la perméabilité à travers la cornée. SA hydrophiles ou lipophiles 10 Nouvelles formes ophtalmiques • Systèmes colloïdaux: • Microémulsions (et Nanoémulsions) • Dispersion eau – huile – surfactant – co-surfactant. + stables que émulsions.10 à 150 nm, souvent chargées positivement. Ainsi, amélioration de concentration en Indométacine au niveau de humeur aqueuse et sclera-retina. • Nanoémulsions: résultats in vivo démontrent une libération prolongée de la SA (ex: dorzolamide), avec une biodisponibilité améliorée. • Nanoparticules • Diamètre < 1 µm, excipients biodégradables 11 Nouvelles formes ophtalmiques • Systèmes colloïdaux: • Nanoparticules: • Utilisation de poly(εcaprolactone) pour des nanocapsules de Betaxolol: amélioration du passage intra-oculaire, par résidence dans sac conjonctival augmentée et forme non ionisée de la SA. • Essais avec nanoparticules de chitosan pour propriétés mucoadhésives, absence de toxicité démontrée chez le lapin. • Gentamycine dans nanoparticules : Ocusolin™ des laboratoires Alpha Rx (en cours de développement). Administration 2 fois/ j au lieu de 4/j. • Non traité: formes injectables intravitréennes, implants oculaires (inserts ophtalmiques). 12 Nouvelles formes ophtalmiques Conclusion: • Nombreuses avancées dans la composition des formes oculaires, en particulier formes liquides ou colloïdales pour administration locale: • Amélioration de la biodisponibilité locale • Augmentation de la pénétration au niveau de la cornée • Interaction avec membranes • Faible toxicité expérimentale • Efficacité clinique. • Toutefois, progrès sur modèles animaux nécessaires et l’innovation galénique a un rôle majeur à jouer. • La forme pharmaceutique, permettant de traiter les pathologies ophtalmiques, reste à inventer.