– UE 11 : Pharmacie galénique et biopharmaceutique

2015-2016 Les formes ophtalmiques
Les formes vectorisées
– UE 11 : Pharmacie galénique et biopharmaceutique
Les formes ophtalmiques
Diapos disponible sur moodle
Semaine : n°2 (du 01/02/16 au
05/02/16)
Date : 04/02/2016
Heure : de 16h00 à
17h00 Professeur : Pr. ODOU
Binôme : n°70 Correcteur : n°48
Remarques du professeur
•Clé moodle : L2GALE2016
PLAN DU COURS
I) Généralités
A) Histoire
B) Les formes galéniques des infections oculaires
C) Catégories
D) La cinétique post administration des collyres
II) Facteurs influençant l'absorption
A) Tenant au PA
1) Structure moléculaire
2) État de dissolution du PA
3) Caractère ionique du PA
B) Tenant au véhicule
1) La viscosité
2) Tension superficielle
3) L'osmolarité
4) PH
5) Concentration en PA
6) Taille des gouttes.
7) Hydromiscibilité.
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2015-2016 Les formes ophtalmiques
Introduction :
Les formes ophtalmiques sont stériles. L’œil est la seule partie du corps pour laquelle il n'existe pas de défense au
niveau immunitaire. Ce qui fait que si un germe rentre dans l’œil, il va pulluler par un effet infectieux important et
un risque de fonte purulente de l’œil c'est à dire que l’œil se trou et se vide de son contenu.
On a vu arriver cela avec l'arrivée des lentilles. Des gens qui n'étaient pas suffisamment propre avec leur lentilles
ont développés des infections de ce type.
I) Généralités
Qu'est ce qui va nécessiter une utilisation de ces collyres ?
A) Histoire
On s'est rapidement rendu compte qu'il fallait traiter localement l’œil car il fallait essayer d’amener des quantités
importante du PA. Il faut attendre la deuxième partie du 20e siècle, pour voir ce traitement se démocratiser.
C'est une voie utilisé pour une indication sur deux : soit
–Effet antiseptique qui est recherché,
–Effet anti-glaucomateux...
–Effet anti-bactérien
–Effet anti-inflammatoire
–Produits de contactologie
–Produits de suppléance lacrymale
Les indication antiseptique et anti-glocaumateux sont les deux plus importantes dans le commerce.
Ceci est vrai au niveau du commerce donc des pharmacie d’officine.
Depuis une 10aines d'années, les hôpitaux se sont mis a développer des collyres mais qui n'ont rien à voir avec
ceux que l'on vient de voir. L'idée est de développer essentiellement à l’hôpital, des anti-bactériens, des
antifongiques avec des concentrations en moyenne entre 10 et 50 fois plus élevé que ce qu'on peut trouver dans
les spécialités. C'est ce qui a relancé les collyres.
Pourquoi ? Il y a une 20aines années on a perdu des œils dûe à des infections. On s'est rendu compte dans certaines
pathologies, que des infections au niveau oculaire devenaient dramatique quand on n'arrivait pas à soigner. Donc
on utilisait les collyres pour essayer de les traiter.
On observe une cinétique d’élimination rapide pour les collyres. Si on veut qu'une grande quantité de PA arrive
dans les liquides notamment intra-vitréens, il faut mettre des quantités importante pour que cela passe en un temps
très court. D’où les multiplications des concentrations par 10 etc. Il y a un risque de passage dans la circulation
générale notamment par le tube digestif à cause du canal lacrymal.
B) Les formes galéniques des infections oculaires
Il existe de très nombreuses manières de traiter des affections oculaires :
–les formes systémiques intraveineuses et orales
–les formes ophtalmiques
–les formes intra-vitréennes
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C) Catégories
Plusieurs catégories de préparations ophtalmiques peuvent être distinguées :
•Les collyres
•Les solutions pour lavage ophtalmiques : de moins en moins utilisés
•Les poudres pour collyres : quand ce ne sont pas stable en milieu liquide.
•Les préparations ophtalmiques semi-solide = les pâteux
•Les inserts ophtalmiques : (pas traité dans le cours car 1 seul pays de l'est a commercialisé un insert et il
est très mal supporté. C'est comme si on mettait dans le sac conjonctivale, un objet d'1 cm et une épaisseur
de 2 – 3 mm. Une fois qu'on l'a, on va se gratter en permanence, du coup cela irrite et on gratte encore plus
et c'est mal supporter. On arrive pas encore à miniaturiser suffisamment ce type de produit.)
Ce sont des préparations liquides, semi solides ou solides,stériles, destinées à être appliqués sur le globe oculaire
et/ou sur les conjonctives, ou a être introduites dans le sac conjonctival.
Cette définition exclu les préparations destinées à la voie intra-vitréale (= intra-camérulaire). Ce formes sont
considérés comme des formes parentérales. Dans la voie intra-vitréale, l'œil piqué directement dans la cornée.
C'est un traitement utilisé de plus en plus quand on a vraiment pas le choix.
D) La cinétique post administration des collyres
Quand on va mettre quelque chose dans l’œil, on va avoir des réflexes, la paupières qui se ferme, un larmoiement
quand on a un mis une goutte ou une poussière dans l’œil. Si on a une plaie à l’œil, on a une réaction de douleur
important et une rougeur de la conjonctive.
La larme a pour fonction quand on met quelque chose, d'éliminer le corps étranger ou encore le PA, le plus vite
possible. En plus, on ajoute le mouvement palpépal (paupière). Tout cela va partir dans le canal lacrymal, puis les
fosses nasales puis être éliminé dans le tube digestif.
1. Après 2 minutes : 60 % du PA est éliminé par :
–Clignement des paupières
–Hypersécrétion lacrymale
–Drainage des fosses nasales
–Fixation du PA aux protéines lacyrmales
–Dégradation du PA par les enzymes lacrymales
2. Après 8 minutes : le PA est dilué au 1/1000eme
3. Après 15 -25min : tout PA est éliminé
On comprend que la cinétique est très rapide. Plus on va mettre du temps à mettre la goutte de collyre, plus
l'organisme va avoir à secréter car il va se rendre compte qu'il y a quelque chose.
Cette voie d’élimination par les canaux lacrymaux explique qu'il existe une possibilité de passage par voie
systémique.
Chez les personnes qui sont traités pour un glaucome à angles fermés, on va utiliser les bêtabloquants. Ce sont
des médicaments hypotenseurs et qui abaisse le rythme cardiaque. Les gens qui se traite pour un glaucome ont un
rythme cardiaque beaucoup plus faible que la moyenne car le bêtabloquant passe par les fosses nasales, arrive dans
le tube digestifs et comme ce sont des médicaments absorbables par le tube digestifs, ils passent dans la circulation
sanguine passivement au cours du temps. Les petites quantités s'accumulent et font que l'on a un effet
thérapeutique qui va progressivement ralentir le cœur de ces patients et quelques fois qui va leur poser des
problèmes.
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Pour retarder l'élimination, il existe deux techniques :
–Les formes semi-solides (un pâteux): C'est une pâte jaunâtre qu'on met le soir. Aujourd'hui, le pâteux est
peu utilisé car les patients ne l'utilise pas car c'est long à enlever le matin et ont l’œil collé. Le collyre est
beaucoup plus utilisé.
–Les implants :
II) Facteurs influençant l'absorption
Dans les collyres, on va systématiquement essayer d'aider le PA à passer à travers la cornée pour pouvoir pénétrer
dans l’œil. On a des facteurs qui vont tenir compte du PA. C'est le principe actif qui va être responsable.
A) Tenant au PA
Il existe 3 paramètres dépendants uniquement du PA :
–La structure moléculaire
–L'état de dissolution du PA
–Le caractère ionique du PA
1) Structure moléculaire
Les grosses molécules ne passe pas. Aujourd’hui, on utilise plus trop les pâteux mais on utilises des excipients
liquides car quand on les met en goutte sur l’œil, le mélange avec les larmes va entraîner une polymérisation de
ces molécules et former des grosses molécules, du coup cela va avoir tendance à rester sur l’œil. De ce fait on
obtient un remplaçant du pâteux avec des molécules qui collent moins et sont mieux toléré.
2) État de dissolution du PA
–Les solutions sont utilisées pour une action immédiate/rapide.
–Les suspensions sont utilisée pour une action retardée. Il faut que la dissolution soit réalisée au préalable.
Une suspension pour collyre est très particulière car si les grains sont trop gros, avec l'effet de la paupière
on peut rayer l’œil et c'est irréversible.
3) Caractère ionique du PA
Seul la fraction liposoluble non ionisé est absorbable. Ca passe en forme passive a travers l’œil.
Il va falloir qu'on regarde qu'un produit très lipophile ne va pas passer. Il faut qu'il garde une certaine hydrophilie.
Le coefficient de partage est donc très important. C'est à dire qu'il existe une balance entre la capacité hydrophile
et la capacité lipophile de la molécule. Quand on aura un juste équilibre, la molécule sera absorbable, sinon, elle
n'est pas absorbable.
La molécule ne peut pas être ionisé. Exemple : alcaloïdes
B) Tenant au véhicule
1) La viscosité
Plus on a un collyre visqueux, plus il va retarder son élimination, plus on a une action lente et progressive.
Moins vite il sera dilué par les larmes, plus l'action sera augmentée dans le temps.
–Pour les formes ophtalmiques à libération prolongée : on utilise le polyvinylpyrolidone ou des dérivés de
la cellulose. Ce sont des grosse molécules qui sont capable d'être visqueuse quand elles sont avec l'eau, a
ce moment, on aura une action prolongé.
Attention : Tout est raison d'équilibre, si on fait quelque chose de trop visqueux, cela entraîne une augmentation de
la sécrétion des larmes et si la sécrétion des larmes est trop important par rapport à l’excès de viscosité qu'on
obtient, on aura élimination plus rapide. Donc il y a un maximum a atteindre, mais si on le dépasse, on est trop
visqueux par rapport à l'effet du médicament, on est a nouveau en train de baisser l'efficacité. Donc il faut trouver
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la bonne concentration de la viscosité.
Plus c'est visqueux et plus cela entraîne une augmentation de la sécrétion des larmes. Si la sécrétion de larmes est
très importante, on aura une élimination plus rapide. On a le maximum a atteindre mais pas trop.
2) Tension superficielle
Elle a une importance car c'est elle qui est responsable ou non du passage du produit. La tension superficiel va
être diminuer par la tensioactif. Ces tensioactifs vont permettre à la molécule d’adhérer à la cornée puis passer à
travers grâce au fait que cela va faciliter le mouillage. Plus on favorise le mouillage d'une particule, plus vite elle
sera dissous, plus vite elle sera absorbable.
On considère souvent que ce sont des promoteurs d’absorption, c'est à dire que comme cela favorise la
dissolution et le passage, cela augmente la quantité absorbée d’où ce terme de promoteur d'absorption.
Pendant très longtemps, on a utilisé des ammoniums quaternaires NH4+, on s'est rendu compte que ces
ammoniums quaternaires utilisés pour baisser la tension superficielle étaient des produits toxiques pour la cornée
qui au long cours, détérioraient la cornée, entraînaient un effet épaississement de la cornée. On essaye d'éviter de
les utiliser aujourd’hui, pour éviter ces problématiques. Ils étaient aussi responsable des yeux rendus plus rouge.
Attention certains promoteurs comme les dérivés d’ammonium NH4+ peuvent détériorer la cornée au long cours
(de – en - utilisés)
3) L'osmolarité
L'hypotonicité améliore la perméabilité cornéenne. Si on met un liquide hypotonique, cela va pénétrer plus
rapidement mais ça fait mal, c'est mal toléré. Il faut donc trouver un compromis, c’est pour cette raison qu'en
général, quand l'absorption est suffisante, on va favoriser l'isotonie aux larmes, avec un liquide isotonique aux
larmes pour diminuer ce choc au niveau de la cornée et qui sera plus confortable pour le patient
Exemple : NaCl à 0,9%, glucose à 5%
Quand on met du glucose sur les paupières, cela colle et donc de ce fait, essaye de remplacer le glucose. Mais dans
certains cas, on ne peut pas, le PA est incompatible avec le NaCl de ce fait, on est obligés de mettre du glucose.
Le problème du glucose est qu'il est souvent mis avec des antibactérien car c'est un bon milieu de culture pour la
bactérie et on a un risque de contaminer les paupières et l’œil.
4) pH
Il doit être le plus prêt possible de la neutralité (pH = 7,4), c'est la où on le tolère le mieux (ça fait le moins mal).
Mais ce pH va forcément modifier le degrés d'ionisation des PA.
Hors seul les produits non ionisés sont absorbable, donc quelques fois on doit baisser le pH pour permettre
l’absorption. C'est comme cela qu'on a des pH à 5 dans certains collyres qui feront un peu plus mal.
Dans certains cas, on mettras un tampon pour que cela ne se modifie pas en fonction du temps
5) Concentration en PA
C'est à dire la capacité des excipients à diluer. On sait que plus il sera concentré, plus il sera actif car on est sur
quelque chose qui sera moins dilué rapidement que si on été sur quelque chose de plus dilué.
Le PA est toujours concentré dans le véhicule afin d'éviter la problématique liés à la dilution par les larmes.
6) Taille des gouttes.
Aujourd’hui, pour les collyres, souvent on coupe le bout. Il faut le couper au bon endroit, pas trop bas sinon on va
faire une grosse goutte. Elle doit faire entre 30 et 50 microL. Si la goutte est plus grosse, elle sera éliminé
directement, elle ne passera pas dans la paupière car elle ne peut pas la retenir et on a donc une efficacité réduite.
Aujourd’hui on développe des systèmes dans lesquels on pourra couper à un seul endroit afin d'avoir le bon
volume de goutte.
Il faut faire des petites gouttes.
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