2015-2016 Les formes ophtalmiques Les formes vectorisées – UE 11 : Pharmacie galénique et biopharmaceutique Les formes ophtalmiques Diapos disponible sur moodle Semaine : n°2 (du 01/02/16 au 05/02/16) Date : 04/02/2016 Heure : de 16h00 à 17h00 Binôme : n°70 Professeur : Pr. ODOU Correcteur : n°48 Remarques du professeur • Clé moodle : L2GALE2016 PLAN DU COURS I) Généralités A) Histoire B) Les formes galéniques des infections oculaires C) Catégories D) La cinétique post administration des collyres II) Facteurs influençant l'absorption A) Tenant au PA 1) Structure moléculaire 2) État de dissolution du PA 3) Caractère ionique du PA B) Tenant au véhicule 1) La viscosité 2) Tension superficielle 3) L'osmolarité 4) PH 5) Concentration en PA 6) Taille des gouttes. 7) Hydromiscibilité. 1/6 2015-2016 Les formes ophtalmiques Introduction : Les formes ophtalmiques sont stériles. L’œil est la seule partie du corps pour laquelle il n'existe pas de défense au niveau immunitaire. Ce qui fait que si un germe rentre dans l’œil, il va pulluler par un effet infectieux important et un risque de fonte purulente de l’œil c'est à dire que l’œil se trou et se vide de son contenu. On a vu arriver cela avec l'arrivée des lentilles. Des gens qui n'étaient pas suffisamment propre avec leur lentilles ont développés des infections de ce type. I) Généralités Qu'est ce qui va nécessiter une utilisation de ces collyres ? A) Histoire On s'est rapidement rendu compte qu'il fallait traiter localement l’œil car il fallait essayer d’amener des quantités importante du PA. Il faut attendre la deuxième partie du 20e siècle, pour voir ce traitement se démocratiser. C'est une voie utilisé pour une indication sur deux : soit – Effet antiseptique qui est recherché, – Effet anti-glaucomateux... – Effet anti-bactérien – Effet anti-inflammatoire – Produits de contactologie – Produits de suppléance lacrymale Les indication antiseptique et anti-glocaumateux sont les deux plus importantes dans le commerce. Ceci est vrai au niveau du commerce donc des pharmacie d’officine. Depuis une 10aines d'années, les hôpitaux se sont mis a développer des collyres mais qui n'ont rien à voir avec ceux que l'on vient de voir. L'idée est de développer essentiellement à l’hôpital, des anti-bactériens, des antifongiques avec des concentrations en moyenne entre 10 et 50 fois plus élevé que ce qu'on peut trouver dans les spécialités. C'est ce qui a relancé les collyres. Pourquoi ? Il y a une 20aines années on a perdu des œils dûe à des infections. On s'est rendu compte dans certaines pathologies, que des infections au niveau oculaire devenaient dramatique quand on n'arrivait pas à soigner. Donc on utilisait les collyres pour essayer de les traiter. On observe une cinétique d’élimination rapide pour les collyres. Si on veut qu'une grande quantité de PA arrive dans les liquides notamment intra-vitréens, il faut mettre des quantités importante pour que cela passe en un temps très court. D’où les multiplications des concentrations par 10 etc. Il y a un risque de passage dans la circulation générale notamment par le tube digestif à cause du canal lacrymal. B) Les formes galéniques des infections oculaires Il existe de très nombreuses manières de traiter des affections oculaires : – les formes systémiques intraveineuses et orales – les formes ophtalmiques – les formes intra-vitréennes 2/6 2015-2016 C) Les formes ophtalmiques Catégories Plusieurs catégories de préparations ophtalmiques peuvent être distinguées : • Les collyres • Les solutions pour lavage ophtalmiques : de moins en moins utilisés • Les poudres pour collyres : quand ce ne sont pas stable en milieu liquide. • Les préparations ophtalmiques semi-solide = les pâteux • Les inserts ophtalmiques : (pas traité dans le cours car 1 seul pays de l'est a commercialisé un insert et il est très mal supporté. C'est comme si on mettait dans le sac conjonctivale, un objet d'1 cm et une épaisseur de 2 – 3 mm. Une fois qu'on l'a, on va se gratter en permanence, du coup cela irrite et on gratte encore plus et c'est mal supporter. On arrive pas encore à miniaturiser suffisamment ce type de produit.) Ce sont des préparations liquides, semi solides ou solides, stériles, destinées à être appliqués sur le globe oculaire et/ou sur les conjonctives, ou a être introduites dans le sac conjonctival. Cette définition exclu les préparations destinées à la voie intra-vitréale (= intra-camérulaire). Ce formes sont considérés comme des formes parentérales. Dans la voie intra-vitréale, l'œil piqué directement dans la cornée. C'est un traitement utilisé de plus en plus quand on a vraiment pas le choix. D) La cinétique post administration des collyres Quand on va mettre quelque chose dans l’œil, on va avoir des réflexes, la paupières qui se ferme, un larmoiement quand on a un mis une goutte ou une poussière dans l’œil. Si on a une plaie à l’œil, on a une réaction de douleur important et une rougeur de la conjonctive. La larme a pour fonction quand on met quelque chose, d'éliminer le corps étranger ou encore le PA, le plus vite possible. En plus, on ajoute le mouvement palpépal (paupière). Tout cela va partir dans le canal lacrymal, puis les fosses nasales puis être éliminé dans le tube digestif. 1. Après 2 minutes : 60 % du PA est éliminé par : – Clignement des paupières – Hypersécrétion lacrymale – Drainage des fosses nasales – Fixation du PA aux protéines lacyrmales – Dégradation du PA par les enzymes lacrymales 2. Après 8 minutes : le PA est dilué au 1/1000eme 3. Après 15 -25min : tout PA est éliminé On comprend que la cinétique est très rapide. Plus on va mettre du temps à mettre la goutte de collyre, plus l'organisme va avoir à secréter car il va se rendre compte qu'il y a quelque chose. Cette voie d’élimination par les canaux lacrymaux explique qu'il existe une possibilité de passage par voie systémique. Chez les personnes qui sont traités pour un glaucome à angles fermés, on va utiliser les bêtabloquants. Ce sont des médicaments hypotenseurs et qui abaisse le rythme cardiaque. Les gens qui se traite pour un glaucome ont un rythme cardiaque beaucoup plus faible que la moyenne car le bêtabloquant passe par les fosses nasales, arrive dans le tube digestifs et comme ce sont des médicaments absorbables par le tube digestifs, ils passent dans la circulation sanguine passivement au cours du temps. Les petites quantités s'accumulent et font que l'on a un effet thérapeutique qui va progressivement ralentir le cœur de ces patients et quelques fois qui va leur poser des problèmes. 3/6 2015-2016 Les formes ophtalmiques Pour retarder l'élimination, il existe deux techniques : – Les formes semi-solides (un pâteux): C'est une pâte jaunâtre qu'on met le soir. Aujourd'hui, le pâteux est peu utilisé car les patients ne l'utilise pas car c'est long à enlever le matin et ont l’œil collé. Le collyre est beaucoup plus utilisé. – Les implants : II) Facteurs influençant l'absorption Dans les collyres, on va systématiquement essayer d'aider le PA à passer à travers la cornée pour pouvoir pénétrer dans l’œil. On a des facteurs qui vont tenir compte du PA. C'est le principe actif qui va être responsable. A) Tenant au PA Il existe 3 paramètres dépendants uniquement du PA : – La structure moléculaire – L'état de dissolution du PA – Le caractère ionique du PA 1) Structure moléculaire Les grosses molécules ne passe pas. Aujourd’hui, on utilise plus trop les pâteux mais on utilises des excipients liquides car quand on les met en goutte sur l’œil, le mélange avec les larmes va entraîner une polymérisation de ces molécules et former des grosses molécules, du coup cela va avoir tendance à rester sur l’œil. De ce fait on obtient un remplaçant du pâteux avec des molécules qui collent moins et sont mieux toléré. 2) – – État de dissolution du PA Les solutions sont utilisées pour une action immédiate/rapide. Les suspensions sont utilisée pour une action retardée. Il faut que la dissolution soit réalisée au préalable. Une suspension pour collyre est très particulière car si les grains sont trop gros, avec l'effet de la paupière on peut rayer l’œil et c'est irréversible. 3) Caractère ionique du PA Seul la fraction liposoluble non ionisé est absorbable. Ca passe en forme passive a travers l’œil. Il va falloir qu'on regarde qu'un produit très lipophile ne va pas passer. Il faut qu'il garde une certaine hydrophilie. Le coefficient de partage est donc très important. C'est à dire qu'il existe une balance entre la capacité hydrophile et la capacité lipophile de la molécule. Quand on aura un juste équilibre, la molécule sera absorbable, sinon, elle n'est pas absorbable. La molécule ne peut pas être ionisé. Exemple : alcaloïdes B) 1) Tenant au véhicule La viscosité Plus on a un collyre visqueux, plus il va retarder son élimination, plus on a une action lente et progressive. Moins vite il sera dilué par les larmes, plus l'action sera augmentée dans le temps. – Pour les formes ophtalmiques à libération prolongée : on utilise le polyvinylpyrolidone ou des dérivés de la cellulose. Ce sont des grosse molécules qui sont capable d'être visqueuse quand elles sont avec l'eau, a ce moment, on aura une action prolongé. Attention : Tout est raison d'équilibre, si on fait quelque chose de trop visqueux, cela entraîne une augmentation de la sécrétion des larmes et si la sécrétion des larmes est trop important par rapport à l’excès de viscosité qu'on obtient, on aura élimination plus rapide. Donc il y a un maximum a atteindre, mais si on le dépasse, on est trop visqueux par rapport à l'effet du médicament, on est a nouveau en train de baisser l'efficacité. Donc il faut trouver 4/6 2015-2016 Les formes ophtalmiques la bonne concentration de la viscosité. Plus c'est visqueux et plus cela entraîne une augmentation de la sécrétion des larmes. Si la sécrétion de larmes est très importante, on aura une élimination plus rapide. On a le maximum a atteindre mais pas trop. 2) Tension superficielle Elle a une importance car c'est elle qui est responsable ou non du passage du produit. La tension superficiel va être diminuer par la tensioactif. Ces tensioactifs vont permettre à la molécule d’adhérer à la cornée puis passer à travers grâce au fait que cela va faciliter le mouillage. Plus on favorise le mouillage d'une particule, plus vite elle sera dissous, plus vite elle sera absorbable. On considère souvent que ce sont des promoteurs d’absorption, c'est à dire que comme cela favorise la dissolution et le passage, cela augmente la quantité absorbée d’où ce terme de promoteur d'absorption. Pendant très longtemps, on a utilisé des ammoniums quaternaires NH4+, on s'est rendu compte que ces ammoniums quaternaires utilisés pour baisser la tension superficielle étaient des produits toxiques pour la cornée qui au long cours, détérioraient la cornée, entraînaient un effet épaississement de la cornée. On essaye d'éviter de les utiliser aujourd’hui, pour éviter ces problématiques. Ils étaient aussi responsable des yeux rendus plus rouge. Attention certains promoteurs comme les dérivés d’ammonium NH4+ peuvent détériorer la cornée au long cours (de – en - utilisés) 3) L'osmolarité L'hypotonicité améliore la perméabilité cornéenne. Si on met un liquide hypotonique, cela va pénétrer plus rapidement mais ça fait mal, c'est mal toléré. Il faut donc trouver un compromis, c’est pour cette raison qu'en général, quand l'absorption est suffisante, on va favoriser l'isotonie aux larmes, avec un liquide isotonique aux larmes pour diminuer ce choc au niveau de la cornée et qui sera plus confortable pour le patient Exemple : NaCl à 0,9%, glucose à 5% Quand on met du glucose sur les paupières, cela colle et donc de ce fait, essaye de remplacer le glucose. Mais dans certains cas, on ne peut pas, le PA est incompatible avec le NaCl de ce fait, on est obligés de mettre du glucose. Le problème du glucose est qu'il est souvent mis avec des antibactérien car c'est un bon milieu de culture pour la bactérie et on a un risque de contaminer les paupières et l’œil. 4) pH Il doit être le plus prêt possible de la neutralité (pH = 7,4), c'est la où on le tolère le mieux (ça fait le moins mal). Mais ce pH va forcément modifier le degrés d'ionisation des PA. Hors seul les produits non ionisés sont absorbable, donc quelques fois on doit baisser le pH pour permettre l’absorption. C'est comme cela qu'on a des pH à 5 dans certains collyres qui feront un peu plus mal. Dans certains cas, on mettras un tampon pour que cela ne se modifie pas en fonction du temps 5) Concentration en PA C'est à dire la capacité des excipients à diluer. On sait que plus il sera concentré, plus il sera actif car on est sur quelque chose qui sera moins dilué rapidement que si on été sur quelque chose de plus dilué. Le PA est toujours concentré dans le véhicule afin d'éviter la problématique liés à la dilution par les larmes. 6) Taille des gouttes. Aujourd’hui, pour les collyres, souvent on coupe le bout. Il faut le couper au bon endroit, pas trop bas sinon on va faire une grosse goutte. Elle doit faire entre 30 et 50 microL. Si la goutte est plus grosse, elle sera éliminé directement, elle ne passera pas dans la paupière car elle ne peut pas la retenir et on a donc une efficacité réduite. Aujourd’hui on développe des systèmes dans lesquels on pourra couper à un seul endroit afin d'avoir le bon volume de goutte. Il faut faire des petites gouttes. 5/6 2015-2016 7) Les formes ophtalmiques Hydromiscibilité. Dans les collyres huileux, ce sont ceux qui se mélangent le moins bien aux larmes, ils ont donc un action plus longue. L’œil se retrouve avec une pellicule de graisse devant la vision et on ne voit plus correctement. Attention, il entraîne une vision trouble pendant 2 à 3H. Il y a donc un problème de confort. Après une intervention chez l'ophtalmo, on doit se faire accompagner car on verra dans flou . Les formes seront aqueuses. Si ce n'est pas aqueux, c'est le soir qu'on utilisera ces produits. 6/6