CARACTÉRISATION MOLÉCULAIRE DE TUMEURS

UNIVERSITÉ PARIS XI
FACULTÉ DE MÉDECINE PARIS-SUD
Ecole doctorale de Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé
Année 2008 Thèse n°
THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE PARIS XI
Spécialité : Radiobiologie
Présentée et soutenue publiquement par
Kristell GUILLET BASTIDE
Le 13 novembre 2008
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Directeur de thèse : Pr Jean-François BERNAUDIN
JURY
Pr Christian BRAMBILLA Président
Dr Xavier GIDROL Rapporteur
Dr Marc BENDERITTER Rapporteur
Pr Philippe GAULARD Examinateur
Dr Sylvie CHEVILLARD Examinateur
Pr Jean-François BERNAUDIN Directeur de thèse
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Remerciements
Je remercie vivement Monsieur Gidrol et Monsieur Benderitter d’avoir accepté d’être les
rapporteurs de cette thèse. Merci à Monsieur Gaulard pour son travail d’examinateur et à Monsieur
Brambilla qui a accepté de présider le jury.
Merci également au professeur Bernaudin, directeur de thèse auprès de l’Université, qui m’a
soutenue et m’a apportée une aide précieuse pour ce travail.
Je tiens à remercier Sylvie Chevillard de m’avoir intégrée dans son laboratoire de Cancérologie
Expérimentale au CEA de Fontenay-aux-Roses et de m’avoir encadrée pour préparer cette thèse. Sa
rigueur scientifique et ses précieux conseils ont été des plus formateurs.
Mes remerciements vont également à Monsieur Bernard Malfoy de l’Institut Curie dont la
disponibilité et l’écoute ont contribué de façon significative à la progression de ce travail de thèse.
Tous mes remerciements vont aussi à mes collègues de travail du laboratoire de Cancérologie
Expérimentale qui ont suivi de près ou de loin l’évolution de cette thèse. Merci à Céline Levalois et
Sandrine Morel-Altmeyer pour leurs informations techniques précieuses. Un merci tout particulier à
Bruno Lectard pour les manips conséquentes qu’il a exécutées avec zèle et intérêt. Merci à Jérôme
Lebeau et Cathy Ory pour leur disponibilité et leurs conseils et Nicolas Ugolin pour son expertise
dans l’analyse des données de puces à ADN. J’exprime toute ma reconnaissance à Marie-Noelle
Guilly qui a été témoin de mes espoirs et de mes doutes, et qui m’a encouragée toutes ces années.
Enfin, merci à vous, Sandrine Roch et Audrey Dubecq, collègues temporaires de cette période de
thèse, pour votre franche amitié.
Merci à mes parents et à Jiji qui ont réussi à suivre les avancées de ma thèse avec calme et intérêt en
trouvant les mots pour me soutenir. Je leur dédie cet ouvrage qui clôt le chapitre de mes études.
Avec toute ma reconnaissance.
Merci à toi, Laurent, pour ta patience grandement mise à l’épreuve et ton soutien quotidien au
cours de ces dernières années. J’espère être digne de ta confiance et pouvoir te rendre la pareil « tout
au long de notre vie » !
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TABLE DES MATIÈRES
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TABLE DES MATIÈRES
TABLE DES MATIÈRES 3
LISTE DES ABRÉVIATIONS 7
AVANT-PROPOS 10
INTRODUCTION 12
I. LES RAYONNEMENTS IONISANTS ET LEURS EFFETS SUR LE VIVANT 12
1. CARACTERISTIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS 12
A/ Les différents types de rayonnements ionisants 12
B/ Les doses 13
a) Dose absorbée 13
b) Dose équivalente 13
c) Dose efficace 13
2. EFFET DES RADIATIONS AU NIVEAU CELLULAIRE 14
A/ Interactions des rayonnements ionisants avec la cellule 14
B/ Réparation des dommages de l’ADN 15
a) Réparation par excision de base 15
b) Réparation par excision de nucléotide 17
c) Réparation des cassures double brin 18
i. Jonction des extrémités non homologues 19
ii. La recombinaison homologue 19
iii. Réparation fautive par « Single Strand Annealing » 19
C/ Arrêt du cycle cellulaire 21
a) Les gènes majeurs du cycle cellulaire 21
i. Le gène RB1 21
ii. Le gène TP53 22
iii. Les gènes p16INK4a et p14ARF 23
b) Arrêt du cycle radio-induit en phase G1 23
c) Arrêt du cycle radio-induit en phase S et G2/M 24
D/ Apoptose radio-induite par p53 25
a) Voie mitochondriale 27
b) Voie des récepteurs de mort 27
c) Inhibition des inhibiteurs de caspases 27
E/ Instabilité génomique radio-induite 27
a) Mutations radio-induites 28
b) Instabilité chromosomique 29
3. EFFETS DES RADIATIONS AU NIVEAU DE L’ORGANISME 29
A/ Les effets déterministes 30
B/ Les effets stochastiques 30
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4. LES CANCERS RADIO-INDUITS CHEZ L’HOMME : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES 31
A/ Les expositions militaires ou accidentelles 32
a) Les survivants d’Hiroshima et de Nagasaki 32
b) L’accident de Tchernobyl 33
B/ L’exposition industrielle 35
C/ L’exposition professionnelle et domestique au radon 36
a) Données sur le radon 36
b) Etudes de cohortes de mineurs 39
c) Etudes cas-témoins dans la population générale 39
D/ Limites des études épidémiologiques 40
5. APPORT DE L’EXPERIMENTATION ANIMALE POUR L’EVALUATION DU RISQUE DE CANCER DU
POUMON APRES INHALATION DE PARTICULES α 41
II. NATURE HISTOLOGIQUE DES CANCERS PULMONAIRES 43
1. CANCERS DU POUMON CHEZ L’HOMME 43
A/ Les carcinomes bronchiques à petites cellules 44
B/ Les cancers bronchiques non à petites cellules 45
a) Le carcinome épidermoïde (Sq) 45
b) L’adénocarcinome (AC) 46
c) Le carcinome à grandes cellules (CPGC) 46
d) Le carcinome adénosquameux (ASq) 47
2. TUMEURS PULMONAIRES CHEZ LE RAT 47
III. EVOLUTION HISTOLOGIQUE ET GENETIQUE DES PRINCIPAUX TYPES DE
CBNPC 49
1. DEVELOPPEMENT DES CARCINOMES EPIDERMOÏDES 50
2. DEVELOPPEMENT DES ADENOCARCINOMES 50
3. CAS PARTICULIER DES CARCINOMES ADENOSQUAMEUX 51
IV. LES GENES MAJEURS DE LA CARCINOGENESE PULMONAIRE 52
1. LE GENE TP53 52
A/ Dérégulation de TP53 dans les tumeurs pulmonaires humaines 52
B/ Dérégulation de Tp53 dans les cancers pulmonaires chez le rat 53
C/ Dérégulation de la protéine p53 par MDM2 54
2. LE LOCUS CDKN2A 54
A/ Dérégulation de p16INK4a dans les cancers pulmonaires humains 54
B/ Dérégulation de p16Ink4a dans les cancers pulmonaires chez le rat 55
C/ Dérégulation du transcrit alternatif p14ARF/p19Arf 56
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