Endocrinologie pédiatrique - saem: société algérienne d
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Le must de l’ESPE Paris 10-12 Septembre 2016 55° congrès de la société Européenne d ’endocrinologie pédiatrique M.Bensalah,S.Ould-Kablia Service d’endocrinologie Hôpital central de l’armée La thyroïde Gènes impliqués dans la dysgénésie thyroïdienne Pr Michel Polak.Paris Gènes impliqués dans la DT peu nombreux Formes monogéniques <5% NKX1 NKX2 Thyroïde Pax 8 FOX1-GLIS3 Borealine Molécule impliquée dans l’adhésion et la migration cellulaire Boréaline et dysgénésie thyroïdienne Buts Recherche de mutation de la boréaline dans la DT Méthode Séquençage des gènes d’une famille consanguine avec HC puis chez une cohorte de 136 avec DT Résultats Mutation faux sens homozygote p.S148F (sœur avec ectopie T et une autre avec hémi agénésie) Mutation hétérozygote p.R114W (ectopie thyroïdienne) et p.L177W(athyréose) Pas d’altération des mitoses des cellules thyroïdiennes Mais une diminution significative de la migration et de l’adhésion des cellules thyroïdiennes Détermination de l’expression mono allélique autosomique dans le tissu thyroidien : role dans la dysgénésie thyroidienne , l’autoimmunité et les cancers. Pr. Johnny Deladoey Montréal. Canada • La DT :sporadique 98% des cas • Discordance chez les jumeaux monozygotes 92% • <3% sont expliquées par les mutations des gènes associés au développement thyroïdien (NKX2-NKX1-PAX8-FOXE1-GLIS3) • Formes sporadiques: expression mono allélique des gènes (MAE) • Les gènes exprimés de façon mono alléliques sont plus vulnérables aux mutations génétiques et épi génétiques Détermination de expression monoallélique autosomique dans le tissu thyroidien : le role dans la dysgénésie thyroidienne , l’autoimmunité et les cancers. Buts Méthode Résultats Conclusion Recherche de transmission monoallelique (AME) : thyroides dysgénésiques et thyroides normales Séquençage de l’exome et du RNA au niveau de 2 thyroides ectopiques,’ thyroids normales. L’expression monoallelique représente 22 (range 16– 32) des genes informatifs pour chaque prélèvement AME pourrait expliquer la discordance observée chez les JMZ et la nature sporadique de l’HC par DT .Implications possible dans les cancers de la thyroidie = auto immunité. FCGBP, ZNF331, USP10, BCLAF1 et gènes HLA (impliqués dans la migration et la transition cellulaire). Environnement et thyroïde fœtale B.Domeneix • Polluants dans le sang maternel et le liquide amniotique • Rôle délétère • Rôle des HT SNC • Migration ,différenciation, synaptogénèse, myélinisation Pesticides BPA Benzopheniles 4-4’DDE Di ethyl-Ftalates Thiocyanates Nitrates Perchlorates Diptaphates PCB-153 Mercure Environnement et thyroïde fœtale Exposition prénatale Aux polluants Autisme Diminution du QI Détérioration de la fonction thyroïdienne La croissance Le syndrome de Silver Russel • Anomalie de la croissance fœtale et post natale • Petit poids de naissance • Facies particulier • Asymétrie corporelle • Prémature adrénarche,insulinorésistance. • Diagnostic :perte de méthylation en 11p15 • Disomie maternelle Le syndrome de Silver Russel • Score de Netchine –Harbison (SNH-CSS) • Score clinique • Simple • Revue de 600 articles • Meilleure sensibilité et spécificité que les autres scores • (confirmation génétique) Le syndrome de Silver Russel Critères cliniques Définitions SGA (poids de naissance et /ou taille de naissance) ≤-2DS pour l’âge gestationnel Altération de la croissance post -natale Taille à 24 mois ±1mois<-2DS ou taille <-2DS Taille cible Score de Netchine –Harbison (SNH-CSS) Périmètre crânien >1,5 DS à la naissance >4 éléments clinques Relative macrocéphalie à la naissance Bosses frontales proéminentes Bosses frontales projetées en avant du massif facial de profil Asymétrie corporelle Asymétrie jambes >0,5 cm ou <0,5cm avec asymétrie de 2 d’autres parties du corps ou asymétrie des bras. Difficultés alimentaires et/ou BMI bas <-2DS à 24 mois ,alimentation parentérale ou cyproheptadine Le syndrome de Silver Russel Séquençage NGS dans l’identification moléculaire des syndromes de croissance excessive. R.Semple Voie de signalisation +++ croissance cellulaire et le métabolisme Gain de fonction AKT1-2-3 Perte de fonction Séquençage NGS dans l’identification moléculaire des syndromes de croissance excessive.R.Semple Mutation p.Glu542Lys du gène PIK3CA La mutation PIK3CA c.3140A>T (p.His1047Leu) identifiée dans la culture cellulaire des fibroblastes provenant de la jambe gauche mais non du bras droit et présente à des niveaux variables au niveau de la jambe droite. Nature Genetics August 2012 Mosaïcisme Mutations somatique De la voie PI3K-AKT Séquençage NGS dans l’identification moléculaire des syndromes de croissance excessive. R.Semple Mosaïcisme Mutations somatique De la voie PI3K-AKT Traitement orthopédiques Syndromes de croissance excessive segmentaire Thérapies ciblées Rapamycine Déficit en PTEN Le Role du GPR101 dans la croissance . Constantine Stratakis, Fabio Faucz & Giampaolo Trivellin Le Role du GPR101 dans la croissance . Constantine Stratakis, Fabio Faucz & Giampaolo Trivellin Antagonistes de ce R ? GPR100 GHRH GHRH R Prot Gsα XLAG Carney AIP ATP cAMP r r C C Surexpression Microduplicartion = Gigantisme XLAG SSTR DPE4A4 noyau PKA Code pour un récepteur orphelin couplé à la protéine G Cerveau+++ Hypophyse fœtaleAdolescent creb Rôle dans la régulation de croissance ,puberté ,l’apport alimentaire La surrénale Hyperplasie congénitale des surrénales Essais thérapeutiques. Richard Ross.RU Traitement HCS/ Déficit en 21 OH ase Substituer l’insuffisance surrénalienne Freiner l’hyperandrogénie Exposition nocturne Doses supra physiologiques PEAU METABOLISME OS MORTALITE OBESITE Hypothalamus Antagonistes du CRF CRH Hypophyse Blocage de la synthèse des androgènes Surrénale Androgènes Essai thérapeutique Essai 1 Six femmes HCS forme classique Delta 4>1,5 N Inhibiteurs CYP17 A1 abiraterone acetate (AA) Durée : 6 jours Dose : TrT séquentiel 100-250 mg Essai 2 Huit femmes avec HCS Dose fixe séquentielle de 300 ou 600 mg d’antagoniste du CRF type 1. Résultats de l’essai thérapeutique Essai 1 Essai 2 Normalisation de Le la D4 chez Baisse de l ’ACTH et de la 17 OHP 5f/6 à J6 et normalisation chez chez la moitié des femmes toutes les femmes J7 Concept àd’association de l’HC à des thérapies qui visent à réduire l’hyperandrogénie et ses effets délétères Essais thérapeutiques au long cours sont nécessaires Baisse des taux de testo pour prouver la > HC seul Abs d’HTA ,abs d’hypokaliémie Nouvelles thérapeutiques de l’HCS Richard Achus.USA Chalanges du TrT de l’HCS Respecter le cycle nycthéméral Prescrire la dose correcte Eviter les conséqueces délétères d’un surdosage TrT Forme retard et contunu 0,5-1-2 -5 mg Forme sous cutanée Infacort Chronocort Meilleur équilibre thérapeutique Freination des androgènes Devenir à long terme des patients atteints d ’HCS.Anna Evangela.Suède HCS forme classique Non traitée Traitée Létale Risque de morbi -mortalité cardiovasculaire Evaluation du devenir à long terme Registre suédois 588 patients atteints de forme sévère (80%) 335 femmes 253 hommes Comparaison 100 sujets contrôles Appariés Age et le sexe Morbidité ,mortalité ,statut psycho-social Etude de sous groupes en fonction du phénotype, sévérité et du sexe Evaluation du devenir à long terme Registre suédois Paramètres étudiés Pourcentage dans la population HCS/OR Mortalité Age de Dc plus bas Décompensation surrénalienne42% Retentissement important sur la mortalité ,emploi, le Cardiovascualire 32% statuts marital ,la fertilité Cancers dépendant 16% du sexe et de la Suicide 10% forme d’HCS. Suicides Taux plus élevé Les mécanismes de ces retentissement doivent être établi Absentéisme travail la prise en charge Taux plus élevé pour au améliore médicale et psychologique. Nombre. d’enfants OR:0,3 (moins d’enfants) Mariage 0R:0,7(femmes) Troubles psychiatriques Plus importants Avancées récentes en génétique des tumeurs surrénaliennes et états d’hyperfonctionnement surrénalien. J.Bertherat Avant la puberté ZNRF3 zinc and ring finger 3 Mutation P53 CTNNB1 β catenin Corticosurrénalome Surexpression IGF2 Avancées récentes en génétique des tumeurs surrénaliennes et états d’hyperfonctionnement surrénalien *ARMC5=gène suppresseur de Tm Mutation =(-) apoptose=Tm *Armadillo-repeat containing 5 European Journal of Endocrinology (2015) 173, M121–M131 Les parathyroides Récepteur senseur du calcium physiopathologie Pr.V.Thakker. Royaume Uni. Phénotype clinique Ca sanguin Ca urinaire Hypercalcémie hypercalciurique familiale Hyperparathyroidie priamaire néonatale Hyperparathyroidie primaire de l’adulte Hypocalcémie hypocalciurique AD Syndrome de Barter type V Hypercalcémie hypocalciurique AI Hypoparathyroidie AI ? Récepteur senseur du calcium physiopathologie 3q21.1 AR-D Perte de fonction CaSR Gain de fonction CaCR Hypercalcémie hypercalciurique familiale FHH Hyperparathyroïdie primaire néonatale >25 mutations Prot tronquée Hypocalcémie Hypocalciurique AD Syndrome de Barter V Hyperparathyroïdie de l’adulte Récepteur senseur du calcium physiopathologie Calcimimétiques Miment ou améliorent l’action du ca au niveau du CaSR Type1 Type2 ligands Modulateurs allostériques Barter V NSHPT HTZ Calcilytiques Modulateurs allostériques négatifs Inhibent le CaSR Obésité Génétique et obésité (commune et monogénique) .Philpippe Froguel Augmentation croissante de l’obésité dans le monde « L’épidémie de l’obésité est en rapport avec le changement de l’environnement alors que les différences individuelles sont en rapport avec les différences génétiques entre les individus » Pourquoi ne sommes nous pas tous obèses ? Génétique et obésité (commune et monogénique).Philpippe Froguel Environnement Gènes Dysfonction de l’appétit et de la satiété Polyphagie Faim excessive Obésités monogéniques Obésité polygéniques Obésités syndromiques Forme commune La plus fréquente MC4R + MSH NPY Neurones orexigènes + Ghreline GHRR POMC Neurones anorexigènes AgRP LEPR - LEPR + + Insuline PPY Leptine Génétique et obésité (commune et monogénique).Philpippe Froguel Gènes Position du chromosome Mode de transmission Phénotype Leptine 7q32.1 Autosomique récessif Obésité sévère et précoce-HyperphagieHyperinsulinisme Ice thyréotrope-Ice gonadotrope Récepteur de la leptine 1p31.3 Autosomique récessif Obésité sévère-hyperphagie-Reatrd pubertaire Anomalies de la croissance Pro opiomélanocortine 2p.23.3 Autosomique récessif Obésité sévère-Hyperphagie-Cheveux roux ,peau pale Proprotein convertase 5q15 Autosomique récessif Obésité sévère-Taux d’insuline basElévation de la pro-insuline-Ice gonadotrope et corticotrope Melanocortine 4 R 18q.21.32 Autosomique dominant Autosomique récessif Obésité sévère-hyperphagie Elévation insuline-BMI élevé Single minded homolog 1 6q16.3 Autosomique récessif Obésité précoce-hypotonie Retard de développement Petites extrémités Familles pakistanaises obèses et consanguines 30% d’obésités monogéniques Setmelanotide Obésité commune Gènes Environnement Gène 1 Gène 2 Gène n Obésité Gène 8 Gène 3 Gène 4 Gène 7 Gène 5 Gène 6 Expression des gènes de l’obésité commune dans l’organisme Addiction SN Hypocampe Cerveau Ingula Tissu adipeux Comportement Foie Os Poumon Cœur Pancréas Rein 0 1 2 3 4 5 6 • 56 °ESPE 2017 • Deadline : 07 Mars 2017 www.endocrinologie-enfant .net Inscription gratuite
