Titre du document

BISCHOFF Laurent
Professeur à l’IUT de Rouen, département de Chimie (Université de Rouen)
Courriel : [email protected]
tel : 02-35-52-29-03
Mots-clés : Méthodologie de synthèse, hétérocycles
Parcours
1988-1991 :
E.N.S.C.P. + D.E.A. Paris 6 (1991)
1991-1994
Thèse à l’E.N.S.C.P. – Paris 6 sous la direction du Pr. J.-P. GENET
1994-1995 :
Stage post-doctoral (labo. Pr. J.-E. BALDWIN, OXFORD, U.K.)
1995-2003 :
Maître de Conférences (Pr. B.-P. ROQUES, Faculté de Pharmacie, Université Paris 5)
Depuis 2003 : Professeur à l’IUT de Rouen (affectation recherche : UMR 6014 COBRA)
Activités d’Enseignement
Cours, TD, TP chimie organique en 2ème année au DUT Chimie (IUT de Rouen)
Cours, TD en chimie organique industrielle au DUT Génie Chimique
Cours, TD en rétrosynthèse en licence professionnelle Chimie Fine et Analytique
Cours, module « activation », au Master 2 recherche Chimie
Cours du soir (CNAM), cours dans l’industrie (Jansen), en fonction des demandes
Encadrements divers : stages, projets tuteurés, etc
Activités Administartives
Responsable du Master 2 recherche, avec le Dr. Isabelle Chataigner
Membre de la Commission Consultative de Spécialistes d’Etablissement (CCSE Section 32, Université de Rouen).
Responsable de la chimiothèque de l’UMR
5 Publications les plus marquantes
1) Joyard, Y.; Papamicaël, C.; Bohn, P.; Bischoff, L. “Synthesis of Sulfonic Acid Derivatives Derivatives by
Oxidative Deprotection of Thiols Using t-Butyl Hypochlorite” Org. Lett. 2013, ASAP
2) Petit, S., Fruit, C., Bischoff, L. “ New family of peptidomimetics based on the imidazole motif” Org. Lett.
2010, 12, 4928-4931
3) Bohn, Pierre; Deyine, Abdallah; Azzouz, Rabah; Bailly, Laetitia; Fiol-Petit, Catherine; Bischoff, Laurent;
Fruit, Corinne; Marsais, Francis; Vera, Pierre “Design of silicon-based misonidazole analogues and 18Fradiolabelling” Nuclear Medicine and Biology 2009, 36(8), 895-905
4) Azzouz, R.; Fruit, C.; Bischoff, L.; Marsais, F. “A concise synthesis of lentiginosine derivatives using a
pyridinium formation via the Mitsunobu reaction.” J. Org. Chem. 2008, 73(3), 1154-1157
5) Deguest, G.; Bischoff, L.; Fruit, C.; Marsais, F. “Anionic, in situ generation of formaldehyde : a very useful
and versatile tool in synthesis Org. Lett. 2007, 9(6), 1165-1167”
1
Activité de recherche en quelques chiffres
Nommé en 2003, j’ai été rejoint par le Dr. Corinne Fruit en 2005, jusqu’en 2010. Actuellement, une restructuration
récente du groupe a permis de mettre en commun les activités de recherche avec le Pr. Christophe Hoarau, Pr. Yvan
Ramondenc, Dr. Christine Baudequin.
Depuis ma nomination en 2003, j’ai encadré/co-encadré 6 thèses (3 terminées), 4 post-docs, ainsi que 5 contrats
industriels (sociétés Phyteurop, Roquette (2 contrats différents), Adisseo, Véolia).
La production scientifique pour cette période est de 20 publications, 1 chapitre d’ouvrage (38 pages), 1 chapitre
d’encyclopédie électronique e-EROS.
Thématiques de recherche
Axe 1 : Génération in situ d’électrophiles instables
Réaction d’aminométhylation
L’objectif de départ émanait d’une demande ponctuelle d’industriels pour des structures de type
pyrido-lactame. Le faible coût et la disponibilité des dérivés de l’acide nicotinique nous ont conduit à
proposer une voie de synthèse, qui s’est immédiatement avérée efficace :
R
N
Li
N
NR'2
NR'2
O
R
N
O
O
N
N
R
NH
LiTMP
NC
Cette réaction est rendue possible par la génération in situ de deux espéces très instables : la formimine
qui trimérise rapidement et le lithien d’amide tertiaire qui dimérise en dicétone. L’avantage présenté par les
conditions expérimentales mises au point consiste en l’utilisation de la même base (LiTMP) pour former les
deux espèces réactives. Nous avons montré que la réaction était applicable à des alkyl-formimines portant
des groupes « inertes » mais aussi des fonctions protégées.
D’autre part, il est possible, dans le cas d’un nicotinamide encombré, de s’arrêter au stade de
l’aminométhylation seule. Nous avons aussi observé que la lactamisation ultérieure, libérant un ion amidure
très basique, permet de redéprotoner la position benzylique ce qui a conduit à des dérivés diméthylés sur ce
carbone.
Réaction d’hydroxyméthylation
Nous avons ensuite élargi le champ d’application de ce concept à la génération in situ de
formaldéhyde, réactif instable et toxique. Pour des questions d’accessibilité au réactif et de sécurité, le
groupe partant cyanure a été remplacé par le benzotriazole ou le phtalimide, les deux réactifs correspondant
étant commerciaux et bon marché. La finalité de cet outil de synthèse étant très générale, nous l’avons
appliqué à des nucléophiles très variés.
N
N
N
ou
OH
Nu-H
O
base
Nu CH2OH
N
OH
O
2
Axe 2 : Réaction de Mitsunobu – applications originales
Quaternarisation de pyridiniums et imidazoliums
De façon très surprenante, la réaction de Mitsunobu a été utilisée très majoritairement comme
méthode d’estérification, alors que de très nombreux nucléophiles satisfont les critères d’acidité (en général
pKa < 13) de cette réaction.
Nous avions déjà utilisé la réaction de Mitsunobu pour former des acétals (groupe THP) sur des
phénols et pyridinols très désactivés puis utiliser cette fonction comme groupe protecteur et orthodirecteur.
Nous avons ensuite employé cette réaction comme méthode d’alkylation de pyridiniums et d’imidazoliums,
ce qui nous a menés aux résultats suivants :
N+
BF4R-OH, PPh3, DIAD
R
CH3CN, RT
or
72-100%
R
N+
H3C N
NH+ BF4-
N
H+ BF4
or
H3C N
BF4-
- le pKa des pyridiniums, imidazoliums et ammoniums (résultats non publiés) est tout à fait
compatible avec cette réaction
- dans le cas d’un polyol, la sélectivité pour l’alcool primaire permet de s’affranchir des étapes de
protection des alcools
- dans le cas d’une réaction intermoléculaire, le contre-ion doit être non nucléophile
- ce contre-ion étant choisi lors de la formation du sel, l’application à la synthèse de liquide ioniques
permet d’économiser une étape d’échange d’anion
- la méthode présente en tant qu’outil un énorme avantage technique, les sels étant extraits dans l’eau
les sous-produits sont éliminés facilement
Applications en synthèse
O
O
N
OH
aq. HCl
95%
OH
N
Cl H
OH
PPh3, DIAD
OH
OH
N
92%
OH
Cl
H2 / PtO2.H2O
93%, 95% d.e.
H OH
H OH
KOH cc
N
OH
NH
95%
1-epi-lentiginosine
OH
Cl
Quelques illustrations ont été proposées en synthèse, se concrétisant par la préparation de la
lentiginosine, de dihydroxy-pyrolizidines et d’analogues de swainsonine.
Cette dernière synthèse repose sur un point particulièrement intéressant, à savoir la sélectivité liée au
pKa des deux fonctions acides. Le pyridinium étant plus acide que le phénol, la cyclisation est en faveur du
précurseur d’un épimère de la swainsonine :
OH
OH OH
OH
PPh3, DIAD
Cl-
N
H
OH
92%
N
OH
OH
Cl
3
Outre divers recherches ayant été conduites sur l’utilisation d’acide aspartique ou glutamique comme
synthons, un autre axe développé dans le groupe est consacré à la formation de peptidomimétiques construits
sur le motif imidazole.
Certaines de ces molécules sont en outre développées dans le cadre d’une collaboration avec le Pr.
Ganesan (School of Pharmacy, Norwich, U.K.), et se sont avérées être des inhibiteurs d’histone-déacétylases
HDAC de sélectivités très intéressantes.
4