Qualité de vie liée à l’état de santé et autres “mesures patients” (Patient-Reported Outcomes – PRO) Pourquoi, quand et comment ? Pr Olivier Chassany EA 7334 REMES, Université Paris-Diderot & Unité de Recherche Clinique URC-ECO, hôpital Hotel-Dieu, AP-HP [email protected] Définition de la qualité de vie liée à l’état de santé (Health-Related Quality of Life: HRQL, HRQoL, QoL) Health : "A state of complete physical, mental, and social well-being not merely the absence of disease” (World Health Organization (WHO) 1948) La mesure de la qualité de vie est : • Subjective (perception du patient) • Auto-questionnaire dans la plupart des situations • Multidimensionnelle Quelle est la place règlementaire des PROs dans l’évaluation des nouveaux traitements (médicaments) Du rejet à la reconnaissance REFLECTION PAPER ON THE REGULATORY GUIDANCE FOR THE USE OF HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE (HRQL) MEASURES IN THE EVALUATION OF MEDICINAL PRODUCTS EunetHTA Guideline Clinical Endpoints European Network HTA Joint Action WP5 - Update on Methodology guidelines February 2013 Pourquoi doit-on prendre en compte la perception des patients dans les essais cliniques ? • Changement des objectifs thérapeutiques dans le contexte croissant des maladies chroniques et du vieillissement de la population • Cancer • Bénéfices thérapeutiques actuels : • HIV/AIDS • Rarement curatifs ou prolongeant • Viral hepatitis la survie • Heart failure • Mais améliorent les symptômes et • Parkinson’s disease l’état fonctionnel: donc préservant • Alzheimer’s disease ou améliorant la QdV • Asthma • Disponibilité de questionnaires PRO • COPD validés et traduits dans de • Osteoarthritis nombreuses pathologies • Diabetes … Quel est l’agrément entre différentes perspectives ? 1. Critères « objectifs » versus questionnaires PROs 2. Critères rapportés par le médecin versus questionnaires PROs 3. Entre des questionnaires PROs qui mesurent différents concepts Critères « objectifs » versus questionnaires PROs Faible corrélation entre les critères physiologiques et les questionnaires PROs BPQ CRQ (symptoms) (HRQL) 6-min walk test 0.17 0.07 Pre SaO2 0.14 0.17 (n = 96) r BPQ : Breathing Problems Questionnaire CRQ : Chronic Respiratory Disease Questionnaire Mesure “objective” Mesure “subjective” © Pr Ingela Wiklund Corrélation modérée (r=0,4) entre l’épreuve d’effort standardisée et le ressenti du patient Wiklund I, et al. The relationship between exercise tolerance and quality of life in angina pectoris. Clin Cardiol 1991; 14: 204-8. Yohannes AM, et al. Quality of life in elderly patients with COPD: measurement and predictive factors. Resp Med 1998. Les médecins sous-estiment la douleur de leurs patients (Syndrome de l’intestin irritable) Patients Toutes les valeurs sous la droite de régression indiquent une sous-estimation de la douleur par les médecins 39.0 ± 24.9 (n=232) Médecins 30.4 ± 21.0 (n=307) Difference 8.6 (28%) Correlation Kw = 0.31 (n=232) Le score de douleur va de 0 (pas de douleur) à 100 (douleur maximale) Chassany O, Duracinsky M, et al. Discrepancies between PROs and Clinician-Reported Outcomes in chronic venous disease, irritable bowel syndrome, and peripheral arterial occlusive disease. Value in Health 2006. Le niveau de qualité de vie d’un patient n’est pas forcément prévisible better HRQL lower HRQL Group health enrollees Et n’est pas systématiquement en lien avec la sévérité de la maladie telle que perçue par la communauté médicale Cardiac arrest General population Moderate obesity Ulcerative colitis Myocardial infarct Angina Crohn's Hypothyroidism End-stage hemodialysis Rheumatoid arthritis Non-oxygen dependent COPD Physically disabled adults Back pain Chronic low back pain Oxygen dependent COPD Chronic pain non-responders Amyotrophic lateral sclerosis 0 5 10 15 20 25 30 Overall Sickness Impact Profile score 35 Mauvaise qualité de vie Niveau d’agrément entre la qualité de vie des adolescents et telle que perçue par leurs parents 24 adolescents ayant une mucoviscidose 24 adolescents (1118 yrs) with CF, their mothers, and their fathers completed the Child Health Questionnaire during routine CF clinic visits at 2 urban hospitals. Health Scale General health Physical functioning Role/social-physical Bodily pain Role/social-emotional Role/social-behavior Mental health Family activities Self-esteem Behavior problems Mothers 0.66 0.69 0.62 0.69 -0.12 0.48 0.33 0.45 0.41 0.71 Fathers 0.57 0.31 0.49 0.37 0.24 0.17 0.48 -0.09 0.65 0.66 Adolescents with cystic fibrosis: family reports of adolescent quality of life and forced expiratory volume in one second. Powers PM et al. Pediatrics 2001; 107: E70. Qui doit remplir le questionnaire ? Études dans l’hypertension artérielle, évaluant les effets indésirables sur la dysfonction sexuelle chez les patients masculins Taux de dysfonction sexuelle Interview par des infirmières Faible Patients seuls (questionnaire papier) Modéré Patients seuls (palm pilot) Plus élevé Très élevé Epouses Le choix de ceux qui doivent répondre dépend du contexte, de la pathologie, de la population, des concepts mesurés… La sévérité perçue de la douleur ne reflète que partiellement la qualité de vie (syndrome de l’intestin irritable) Meilleure qualité de vie La QdV s’aggrave avec la sévérité perçue de la douleur (r=0.71). Mais les scores de QdV varient grandement pour un niveau donné de douleur. Douleur plus sévère Échelle de douleur : de 0 (pas de douleur à 100 (douleur maximale) Score de qualité de vie : de 0 (mauvaise QdV) à 100 (bonne QdV) Chassany O, Duracinsky M, et al. Discrepancies between PROs and Clinician-Reported Outcomes in chronic venous disease, irritable bowel syndrome, and peripheral arterial occlusive disease. Value in Health 2006. Psoriasis : EMA Note for Guidance CPMP/EWP/2454/02 (Nov. 2003) 4.1.2. Patient’s assessed outcome measures Efficacy of a new drug evaluated by patient is important when … even relatively limited extent of skin psoriasis may severely socially and psychologically disable the patient. The assessment of HRQL scales specific for psoriasis may represent an added value for a new drug in comparative clinical trials, in addition to classical efficacy/safety measures. Patient-assessed drug efficacy may be a secondary or tertiary endpoint in pivotal clinical trial. Quality of life and clinical severity of psoriasis often do not correlate and focus on different type of information. … Ideally, trials assessing psoriasis-specific HRQL should be designed to assess patient’s perspective in the evaluation of drug-effect in order to understand better the clinical significance… Qu’est ce un “auto-questionnaire patient” ? • Questions (avec des réponses verbales, numériques ou EVA) • regroupées en dimensions (scores), chacune explorant un aspect du concept Questionnaire SF-36 (Short form 36 Health Survey) En pratique, comment choisir un autoquestionnaire de qualité de vie ? • Prendre un questionnaire déjà existant et validé dans la population étudiée : générique ou spécifique ? – Bien vérifier que tous les aspects pertinents pour le patient sont bien mesurés par le questionnaire • Développer un nouveau questionnaire : long et rigoureux • Une question globale ne peut pas mesurer tous les aspects de la qualité de vie, ou plusieurs symptômes : « Globally, how do rate your quality of life at this moment ? » Validité de contenu d’une question unique d’évaluation globale des changements des symtômes (syndrome de l’intestin irritable - IBS) ? Global assessment of change “Compared to the way you usually felt during the 3 months before you entered the study, are your IBS symptoms over the past 4 weeks substantially”: – Worse, moderately worse, slightly worse – Non change – Slightly better, moderately better*, better* (*responder) Comment le patient peut se remémorrer une période de 3 mois tous les symptômes de l’IBS ? Substantially = - to a great or significant extent (considérablement) - for the most part; essentially (en gros) Lembo et al. Alosetron in IBS with diarrhea. Am J Gastroenterol 2001 Faut-il choisir un questionnaire générique ou spécifique de qualité de vie ? Importance de la validité de contenu (content validity) Questionnaire générique SF-36 - Fonction physique - Limitations physiques - Douleur - Santé générale - Vitalité - Fonction sociale - Etat émotionnel - Santé mentale 36 items (8 dimensions) Cohorte (n = 1032 patients) ayant une colopathie fonctionnelle Sommeil perturbé: 83% Prise d’hypnotiques : 65% Restrictions alimentaires : 83% Très gênantes : 65% Functional Digestive Disorders Quality of Life (FDDQL) - Activités quotidiennes - Anxiété - Sommeil - Alimentation - Inconfort digestif - Réaction face à la maladie - Contrôle de la maladie - Impact du stress 43 items (8 dimensions) Chassany O, et al. Validation of a specific quality of life questionnaire in functional digestive disorders (FDDQL). Gut 1999; 44: 527-533. Comment est développé un questionnaire ? Avant Maintenant 1. Recherche qualitative : interviews de patients ou « focus groups » pour générer les concepts importants à mesurer (quelques dizaines) 2. Étude de validation psychométrique (statistique) sur un plus grand nombre de patients (plusieurs centaines) From Pr Ingela Wiklund Mean ABCD score Processus méthodologique rigoureux de développement et de validation des auto-questionnaires ABCD score vs nb of lipodystrophy regions 90 ABCD 20 items a 1 ,723 2 ,084 3 ,284 4 ,177 b ,529 ,067 ,427 ,293 c ,696 ,359 ,152 ,290 d ,580 ,488 ,149 ,318 e ,625 ,143 ,471 ,096 f ,684 ,118 ,347 -,105 g ,609 ,195 ,381 ,125 h ,767 ,417 -,050 ,089 i ,181 ,323 ,728 ,132 j ,387 ,697 ,369 ,104 k ,110 ,293 ,740 ,119 l ,174 ,732 ,317 ,000 m ,181 ,775 ,298 ,121 n ,542 ,611 -,078 ,358 o ,195 ,731 ,265 ,249 p ,378 ,490 ,123 ,478 q ,778 ,412 -,101 ,290 r ,149 ,136 ,505 ,221 20 s ,241 ,247 ,339 ,662 10 t ,100 ,089 ,166 ,821 85 80 70 71 64 60 56 50 54 45 40 42 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Number of lipodystrophy regions Score résumé mental du SF-12 (MCS) Factorial analysis ABCD Score 100 ABCD vs Mental Component Summary (MCS) SF-12, r=0.65 70 60 50 40 • Item generation • Scaling • Item reduction • Reproductibility • Content validity • Construct validity • Discriminant validity • Convergent validity • Responsiveness • Cultural adaptation 30 0 20 40 60 80 100 Score de qualité de vie ABCD Scientific Advisory Committee of the Medical Outcomes Trust. Assessing health status and quality-of-life instruments: attributes and review criteria. Qual Life Res 2002 Factor La compréhension des questions (items) et la capacité à y répondre doivent être vérifiée auprès des patients Fatigue Symptom Inventory - FSI Combien de temps dans la journée, en moyenne, vous êtes vous senti(e) fatigué(e) durant la dernière semaine ? Rate how much of the day, on average, you felt fatigued in the past week? St-George Respiratory Questionnaire (50 items) - SGRQ Sur l’année dernière, en moyenne sur une semaine, combien de “bons jours” vous avez eu ? Over the last year, in an average week, how many good days (with little chest trouble) have you had? Fatigue symptom inventory Utilisation pratique des questionnaires PRO dans une étude : Temps et fréquence des mesures : au mininum à l’inclusion, en fin d’étude ou en cas de sortie d’essai Période de référence sur laquelle les patients doivent répondre (Recall Period). Plus elle est longue, plus Il est dfficile pour les patients de se remémorer les évènements Symptoms Stull D, Leidy NK, Parasuraman B, Chassany O. Selecting an optimal recall period for Patient-Reported Outcomes: Challenges and Potential Solutions. Current Medical Research & Opinion 2009. APPLICATION À LA MALADIE D’ALCOOL The Effects of as-Needed Nalmefene on Patient-Reported Outcomes and Quality of Life in Relation to a Reduction in Alcohol Consumption in Alcohol-Dependent Patients Posthoc analysis on a pooled subgroup of patients with at least a high drinking risk level (men: >60 g/day; women: >40 g/day) who participated in 6-month studies, ESENSE 1 and ESENSE 2. Scores SF-36 à l’inclusion : Mental Summary Score (MCS) – SF-36 Nalmefene Placebo - MCS = 40,9 ± 12,6 - PCS = 50,2 ± 8,0 Scores : 0-100 (bonne qualité de vie) ∆ = 3.09 ∆ = 2.21 Physical Summary Score (MCS) – SF-36 ∆ = 1.23 ∆ = 1.09 François C, et al. The Effects of as-Needed Nalmefene on Patient-Reported Outcomes and Quality of Life in Relation to a Reduction in Alcohol Consumption in Alcohol-Dependent Patients. PLoS One 2015; 10: e0129289. Interprétation des résultats : Différence minimale importante Minimal Important Difference (MID) Questionnaire PGWB SGRQ AQLQ (4) CRQ 4) I-QOL (4) SF-36 Dyspnoea index (5) VAS pain (4) MID 3 8 4 0.5 0.5 6 13 10 1 2 (2) group level, (3) individual level (4) values obtained by correlation with a global rating (GR) (5) Baseline and transitional dyspnoea index (BDI/TDI) [range of the scale] [0-110] (2) [0-110] (3) [0-100] [1-7] [0-6] [0-100] (Global rating : little better) [0-100] (Global rating : much better) [0-100] [-3, +3] [0-10] Questionnaire générique de qualité de vie SF-36 (Short form 36 Health Survey) Domaine physique Domaine mental Développement d’un nouveau questionnaire de qualité de vie pour les personnes en difficulté avec l’alcool (AQoLS) Characteristics of the focus groups (n = 38) UK (n=17) France (n=21) 42 48 Male 71% 67% Married or living as 18% 48% Not married or living as 82% 52% Working 29% 52% MINI Dependence score* 4à7 3à7 Alcohol Use disorder current 47% 57% Number of drinks on a typical occasion (>6) 70% 62% Frequency of having 6 or more drinks on one occasion over last year (daily or almost daily) 76% 67% Age (median) Domaines explorés : 1. Activities 2. Relationships 3. Self-esteem 4. Negative emotions 5. Living conditions 6. Control 7. Sleep * MINI : 0-7, minimum of 3 required for a alcohol dependence Luquiens A, et al. Development of the Alcohol Quality of Life Scale (AQoLS): a new patient-reported outcome instrument of health-related quality of life specific in alcohol use disorder. Quality of Life Scale (AQoLS). Qual Life Res 2015; 24: 1471-81. Échelle de Qualité de Vie Alcool (AQoLS) 34 items, 7 domaines Validation d’un nouveau questionnaire de qualité de vie pour les personnes en difficulté avec l’alcool (AQoLS) Étude transversale chez 285 patients Corrélation entre AQoLS/SF-36 r Physical functioning -0,5 Role physical -0,5 Role emotional -0,5 Energy/fatigue -0,6 Emotional well-being -0,4 Social functioning -0,2 Pain -0,5 General health 0,3 Mental Summary Score (MCS) -0,7 Physical Summary Score (PCS) -0,1 Luquiens A, et al. Validation of a new patient-reported outcome instrument of health-related quality of life specific to patients with alcohol use disorder: the Alcohol. Quality of Life Scale (AQoLS). Qual Life Res 2015. L’observance est bien meilleure avec des outils électroniques (ePRO) qu’avec des questionnaires papiers Endpoint Un outil électronique (ePRO) versus le questionnaire papier diminue la variabilité des résultats ( augmente la puissance de l’essai) Paper diary SD e-diary SD Incontinence episodes 2.55 1.71 Voluntary voids 3.30 2.30 Decrease by 30% of standard deviation (SD) Stone A, et al. Patient non-compliance with paper diaries. BMJ 2002. Halling K. How Getting the Right Data in the Right Way Supports the Risk-Benefit Equation across the Product Lifecycle. 2013 Remplissage des questionnaires En pratique • Expliquer au patient comment remplir le questionnaire • Le patient doit remplir le patient, seul au calme, sans l’aide du personnel soignant (sauf si incapacité du patient) • Si rempli au domicile, remplissage seul sans la famille • Remplissage du questionnaire avant la consultation ou examen • Le patient doit être assuré de la confidentialité de ses réponses aux questions : – Si version papier : mettre le questionnaire rempli dans une enveloppe cachetée à remettre au personnel soignant ou à envoyer à une structure de saisie des données par voie postale – Mieux : version électronique dont les données sont exportées directement vers une base de données