Cannabis et cancer du poumon : analyse rétrospective d`une
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DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) http://portaildoc.univ-lyon1.fr Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0) http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/fr DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) UFR de médecine LYON-EST Cannabis et cancer du poumon : analyse rétrospective d’une cohorte de 85 patients âgés de ≤ 50 ans. THESE D’EXERCICE EN MEDECINE Sarah DEMIR Composition du jury Président : Monsieur le Professeur Nicolas GIRARD Membres assesseurs : Monsieur le Professeur Gilles DEVOUASSOUX Monsieur le Professeur Pierre-Jean SOUQUET Directeur : Monsieur le Docteur Maurice PEROL Madame le Docteur Bénédicte ETIENNE-MASTROIANNI DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1 Président : François-Noël GILLY Président du Comité de Coordination des Etudes Médicales : François-Noël GILLY Directeur Général des Services : Alain HELLEU Secteur Santé UFR de Médecine Lyon Est ; Doyen : Jérôme ETIENNE UFR de Médecine Lyon Sud-Charles Mérieux ; Doyen : Carole BURILLON Institut des Sciences Pharmaceutiques ; Directrice : Christine VINCIGUERRA Et Biologiques (ISPB) UFR d’Odontologie ; Directeur : Denis BOURGEOIS Institut des Sciences et Techniques de Réadaptation (ISTR) ; Directeur : Yves MATILLON Département de Biologie Humaine ; Directrice : Anne-Marie SCHOTT Secteur Sciences et Technologies UFR de Sciences et Technologies ; Directeur : Fabien de MARCHI UFR de Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives (STAPS) ; Directeur : Yannick VANPOULLE Polytechnique Lyon ; Directeur : Emmanuel PERRIN I.U.T. Lyon1 ; Directeur : Christophe VITON Institut des Sciences Financières et Assurances (ISFA) ; Directeur : Nicolas LEBOISNE Observatoire de Lyon ; Directrice : Isabelle DANIEL Ecole Supérieure du Professorat et de l’Education (ESPE) ; Directeur : Alain MOUGNIOTTE DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Faculté de Médecine Lyon Est Liste des enseignants 2015/2016 Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 2 BLAY Jean-Yves COCHAT Pierre CORDIER Jean-François ETIENNE Jérôme GOUILLAT Christian GUERIN Jean-François MORNEX Jean-François NINET Jacques PHILIP Thierry PONCHON Thierry REVEL Didier RUDIGOZ René-Charles THIVOLET-BEJUI Françoise VANDENESCH François Cancérologie ; radiothérapie Pédiatrie Pneumologie ; addictologie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Chirurgie digestive Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale Pneumologie Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; médecine générale ; addictologie Cancérologie ; radiothérapie Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Radiologie et imagerie médicale Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Anatomie et cytologie pathologiques Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 1 BORSON-CHAZOT Françoise CHASSARD Dominique CLARIS Olivier D’AMATO Thierry DELAHAYE François DENIS Philippe DISANT François DOUEK Philippe DUCERF Christian FINET Gérard GAUCHERAND Pascal GUERIN Claude HERZBERG Guillaume HONNORAT Jérôme LACHAUX Alain LEHOT Jean-Jacques LERMUSIAUX Patrick LINA Bruno MARTIN Xavier Endocrinologie, diabète et maladies métabolitques ;gynécologie médicale Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Pédiatrie Psychiatrie d’adultes ; addictologie Cardiologie Ophtalmologie Oto-rhino-laryngologie Radiologie et imagerie médicale Chirurgie digestive Cardiologie Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Réanimation ; médecine d’urgence Chirurgie orthopédique et traumatologique Neurologie Pédiatrie Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Urologie DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) MELLIER Georges MERTENS Patrick MICHALLET Mauricette MIOSSEC Pierre MOREL Yves MOULIN Philippe NEGRIER Sylvie NEYRET Philippe NIGHOGHIOSSIAN Norbert NINET Jean OBADIA Jean-François OVIZE Michel RODE Gilles Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Anatomie Hématologie ; transfusion Immunologie Biochimie et biologie moléculaire Nutrition Cancérologie ; radiothérapie Chirurgie orthopédique et traumatologique Neurologie Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Physiologie Médecine physique et de réadaptation Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Première classe ANDRE-FOUET Xavier ARGAUD Laurent BADET Lionel BARTH Xavier BESSEREAU Jean-Louis BERTHEZENE Yves BERTRAND Yves BOILLOT Olivier BRAYE Fabienne BRETON Pierre CHEVALIER Philippe COLIN Cyrille COLOMBEL Marc COTTIN Vincent DEVOUASSOUX Mojgan DI FILIPPO Sylvie DUMONTET Charles DURIEU Isabelle EDERY Charles Patrick FAUVEL Jean-Pierre GUENOT Marc GUEYFFIER François GUIBAUD Laurent JAVOUHEY Etienne JUILLIARD Laurent Cardiologie Réanimation ; médecine d’urgence Urologie Chirurgie générale Biologie cellulaire Radiologie et imagerie médicale Radiologie et imagerie médicale Chirurgie digestive Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ; brûlologie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Cardiologie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Urologie Pneumologie ; addictologie Anatomie et cytologie pathologiques Cardiologie Hématologie ; transfusion Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ;médecine générale ; addictologie Génétique Thérapeutique ; médecine d’urgence ; addictologie Neurochirurgie Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie Radiologie et imagerie médicale Pédiatrie Néphrologie DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) JULLIEN Denis KODJIKIAN Laurent KROLAK SALMON LEJEUNE Hervé MARBRUT Jean-Yves MERLE Philippe MION François MORELON Emmanuel MURE Pierre-Yves NEGRIER Claude NICOLINO Marc PICOT Stéphane ROUVIERE Olivier ROY Pascal RYVLIN Philippe SAOUD Mohamed SCHAEFFER Laurent SCHREIBER Christian SCOTT-PETHELAT Anne-Marie TILIKITE Caroline TRUY Eric TURJMAN Francis VALLEE Bernard VANHEMS Philippe VUKUSIC Sandra Dermato-vénéréologie Ophtalmologie Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; Médecine générale ; addictologie Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; Gynécologie médicale Chirurgie générale Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Physiologie Néphrologie Chirurgie infantile Hématologie ; transfusion Pédiatrie Parasitologie et mycologie Radiologie et imagerie médicale Bio statistiques, informatique médicale et technologies de communication Neurologie Psychiatrie d’adultes Biologie cellulaire Biophysique et médecine nucléaire Epidémiologie, économie de la santé et prévention Physiologie Oto-rhino-laryngologie Radiologie et imagerie médicale Anatomie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Neurologie Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Seconde Classe ADER Florence AUBRUN Frédéric BOUSSEL Loîc CALENDER Alain CHAPURLAT Roland CHARBOTEL Barbara CHENE Gautier COTTON François DARGAUD Yesim DAVID Stéphane DI ROCCO Federico DUBERNARD Gil Maladies infectieuses ; maladies tropicales Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Radiologie et imagerie médicale Génétique Rhumatologie Médecine et santé au travail Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Radiologie et imagerie médicale Hématologie ; transfusion Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Neurochirurgie Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) DUCRAY François DUMORTIER Jérôme FANTON Laurent FELLAHI Jean-Luc FERRY Tristan FOURNERET Pierre GILLET Yves GIRARD Nicolas GLEIZAL Arnaud GUYEN Olivier HENAINE Roland HOT Arnaud HUIDDOUD Cyril JACQUIN-COURTOIS Sophie JANIER Marc LESURTEL Mickael MICHEL Philippe MONNEUSE Olivier NATAF Serge PERETTI Noël PIGNAT Jean-Christian PONCET Gilles RAVEROT Gérald RAY-COQUARD Isabelle RHEIMS Sylvain RICHARD Jean-Christophe ROBERT Maud ROSSETTI Yves ROUVIERE Olivier SOUQUET Jean-Christophe THAUNAT Olivier THIBAULT Hélène WATTEL Eric Neurologie Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Médecine légale Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Maladie infectieuses ; maladies tropicales Pédopsychiatrie ; addictologie Pédiatrie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Chirurgie orthopédique et traumatologique Chirurgie orthopédique et traumatologique Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine interne Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Médecine physique et de réadaptation Biophysique et médecine nucléaire Chirurgie générale Epidémiologie, économie de la santé et prévention Chirurgie générale Cytologie et histologie Nutrition Oto-rhino-laryngologie Chirurgie générale Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ; Gynécologie médicale Cancérologie ; radiothérapie Neurologie Réanimation ; médecine d’urgence Chirurgie digestive Physiologie Radiologie et imagerie médicale Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Néphrologie Physiologie Hématologie ; transfusion Professeur des Universités - Médecine Générale FLORI Marie LETRILLIART Laurent MOREAU Alain ZERIB Yves Professeurs associés de Médecine Générale LAINE Xavier DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Professeurs émérites BAULIEUX Jacques BEZIAT Jean-Luc CHAYVIALLE Jean-Alain DALIGAND Liliane DROZ Jean-Pierre FLORET Daniel GHARIB Claude MAUGUIERE François NEIDHART Jean-Pierre PETIT Paul SINDOU Marc TOURAINE Jean-Louis TREPO Christian TROUILLAS Jacqueline VIALE Jean-Paul Cardiologie Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Médecine légale et droit de la santé Cancérologie ; radiothérapie Pédiatrie Physiologie Neurologie Anatomie Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Neurochirurgie Néphrologie Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Cytologie et histologie Réanimation ; médecine d’urgence Maîtres de Conférence – Praticiens Hospitaliers Hors classe BENCHAID Mehdi BRINGHIER Pierre-Paul DUBOURG Laurence GERMAIN Michèle JARRAUD Sophie LE BARS Didier NORMAND Jean-Claude PERSAT Florence PIATON Eric SAPPEY-MARINIER Dominique STREICHENBERGER Nathalie TIMOUR-CHAH Quaditi VOIGLIO Eric Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale Cytologie et histologie Physiologie Physiologie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Biophysique et médecine nucléaire Médecine et santé au travail Parasitologie et mycologie Cytologie et histologie Biophysique et médecine nucléaire Anatomie et cytologie pathologiques Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique ; addictologie Anatomie Maîtres de Conférence – Praticiens Hospitaliers Première classe BARNOUDRaphaëlle BONTEMPS Laurence CHALABREYSSE Lara CHARRIERE Sybil COLLARDEAU Frachon Sophie CONFAVREUX Cyrille Anatomie et cytologie pathologiques Biophysique et médecine nucléaire Anatomie et cytologie pathologiques Nutrition Anatomie et cytologie pathologiques Rhumatologie DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) COZON Grégoire ESCURET Vanessa HERVIEU Valérie KOLOPP-SARDA Marie Nathalie LESCA Gaëtan LUKASZEWICZ Anne-claire MAUCOURT BOULCH Delphine MEYRONT David PINA-JOMIR Géraldine PLOTTON Ingrid RABILLOUD Muriel RIMMELE Thomas RITTER Jacques ROMAN Sabine TARDY GUILLODET Véronique TRISTAN Anne VENET Fabienne VLAEMINCK-GUILLEM Virginie Immunologie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Anatomie et cytologie pathologiques Immunologie Génétique Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication Anatomie et cytologie pathologiques Biophysique et médecine nucléaire Biochimie et biologie moléculaire Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication Anesthésiologie-réanimation ; médecine d'urgence Epidémiologie, économie de la santé et prévention Physiologie Biochimie et biologie moléculaire Bactériologie-virologie ; hygiènes hospitalière Immunologie Biochimie et biologie moléculaire Maîtres de Conférences – Praticiens Hospitaliers Seconde classe CASALEGNO Jean-Sébastien CURIE Aurore DUCLOS Antoine LEMOINE Sandrine MARIGNIER Romain PHAN Alice SCHLUTH-BOLARD Caroline SiIMONET Thomas VASILJEVIC Alexandre Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Pédiatrie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Physiologie Neurologie Dermato-vénéréologie Génétique Biologie cellulaire Anatomie et cytologie pathologiques Maîtres de Conférences associés de Médecine Générale FARGE Thierry PIHACHE Christophe DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Le Serment d'Hippocrate Je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la médecine. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination. J’interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité. J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance. Je donnerai mes soins à l’indigent et je n’exigerai pas un salaire au-dessus de mon travail. Admis dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai délibérément la mort. Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé si j'y manque. HİPOKRAT ANDİ Tıp fakültesinden aldığım bu diplomanın bana kazandırdığı hak ve yetkileri kötüye kullanmayacağıma, hayatımı insanlık hizmetlerine adayacağıma, insan hayatına mutlak surette kullanmayacağıma, saygı göstereceğime mesleğim dolayısıyla ve bilgilerimi öğrendiğim insanlık sırları aleyhinde saklayacağıma, hocalarıma ve meslektaşlarıma saygı göstereceğime din, milliyet, cinsiyet, ırk ve parti farklarının görevimle vicdanım arasına girmesine izin vermeyeceğime, mesleğimi dürüstlük ve onurla yapacağıma, namusum ve şerefim üzerine yemin ederim. DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) REMERCIEMENTS Les membres du Jury Monsieur le Docteur Maurice PEROL Vous m’avez soutenue, guidée, rassurée pendant la préparation de ce travail. Je vous en remercie. J’ai eu également la chance de passer un semestre à vos côtés, de profiter de vos connaissances, de votre sens clinique, et de votre humour. J’espère avoir été à la hauteur de vos espérances. Monsieur le Professeur Nicolas GIRARD Je te remercie de me faire l’honneur de juger et de présider cette thèse. J’espère avoir la rigueur et l’aisance que tu as pendant tes présentations. Monsieur le Professeur Gilles DEVOUASSOUX Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. J’ai fait mes premiers pas dans votre service. Ce fut un semestre très enrichissant pour ma formation théorique, pour mon sens clinique et mon contact avec les patients. J’en garde un souvenir très agréable. Monsieur le Professeur Pierre-Jean SOUQUET Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail. Mon semestre dans votre service m’a permis de nettement progresser en pneumologie. Je vous remercie de votre enseignement et de votre bienveillance. Madame le Docteur Bénédicte ETIENNE-MASTROIANNI Je sais que c’est un sujet qui te tient à cœur. J’espère que j’aurais répondu à tes interrogations. Ton enthousiame et ton soutien dans ce travail m’ont réconforté. Je vous remercie, Nicolas et toi, de m’avoir fait confiance. Je me réjouis de travailler avec vous ces 2 prochaines années. DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Ma famille Mes parents qui ont quitté leur pays et leur famille pour nous offrir, à mes sœurs, mon frère et moi un avenir meilleur, où nous n’aurons ni crainte d’être jugés, ni crainte d’être opprimés pour qui nous sommes. A vous qui nous avez appris que l’Ecole est la clé du succès et du bonheur. Je vous remercie de m’avoir donné toutes ces valeurs, de m’avoir soutenue durant toutes ces années d’études. Melek, tu t’es toujours relevée des épreuves de la vie. J’admire ta force et ton courage. Je te souhaite beaucoup de bonheur dans ta vie future. Anaïs, tu respires la joie de vivre. Je te souhaite pleins de succès dans tes études. Umut, monsieur fatal ;), tu t’es accroché à la vie et depuis tu pimentes notre quotidien. Je vous remercie tous les cinq pour m’avoir soutenue et encouragée pendant toutes ces années. Romain, tu fais désormais partie de moi. Je te remercie d’avoir été ma famille pendant ces quatre années. Tu m’as appris à croquer la vie, tu m’as ouverte aux autres, tu m’as fait voyager. J’ai hâte de voire ce que nous réserve l’avenir… Viviane, Philippe, Etienne et Angèle, vous m’avez accueilli comme votre fille, votre sœur. Je vous remercie de votre gentillesse et votre bienveillance. Mon oncle Nasir, tu me racontes souvent que lorsque tu étais malade une petite fille de 3 ans t’a dit :« Quand je serais grande, je serais médecin et je te soignerais !». DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Mes amis Priya et Mélanie, malgré la distance vous restez mes âmes sœurs. Mélo, Clothilde et Clémence, j’ai eu la chance de vous rencontrer pendant ce semestre difficile chez Ninet. J’espère que l’on passera encore pleins de bons moments ensemble. Adeline, Thomas, Anne et François, j’admire votre sens de l’amitié. Je vous remercie de m’avoir incluse à votre team. J’espère passer encore beaucoup de vacances en famille avec vous. Khemara, ce semestre de collocation, ta zen attitude et ton poulet au curry nous manqueront. Mes co-internes Je vous remercie mes co-internes des premiers jours : Jade, Claire, Clément, Patrick et Martin. Jade tu as été témoin de mes plus intimes désagréments. J’apprécie ton sens de la fête, du style et de l’humour. Clément et Louise, votre sens de la famille me donne envie. Martin et Agathe, ce voyage en Thaïlande à vos côtés était une très belle expérience. Patrick, ton ouverture d’esprit et tes aventures insolites enrichissent ma culture. Claire L , tu restes la plus mystérieuse du groupe. J’ai hâte de travailler avec toi. Les autres avec qui j’ai partagé des semetres : Victor, Cécilia, Louis et Maxou, sans vous ça n’aurait pas été pareil. Je remercie la team des pneumos parce qu’on est les meilleurs : Marie, Marine, Marilyse, Claire MV, Cléa, Judith, Mathilde, Philippe, Eymeric, Arthur, Virginie et les plus jeunes que je connaîs moins. Je remercie les internes des autres spécialités que j’ai rencontré pendant mon internat: Margaux, Marine, Sabine, Andy, Bruno, Hélène, Clémentine, Tristan, Claire, Alice…vous avez embelli mon quotidien d’interne. DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Les chefs Je remercie tous les chefs que j’ai croisé et qui m’ont tout appris : Gaël, Lize, René, Nathalie, Emilie, Laurence, Myriam, Virgine A,Yann, Louis, Julien, Florent, Nader, Agathe, François, Julie, Virgine Z et Anne-Marie. Je remercie l’équipe de Bourg-en-Bresse, les médecins, les manipulateurs, la cadre, les secrétaires et les physiciens, de leur compréhension et leur soutien dans ce semestre pré thèse. Les équipes paramédicales Sans vous le travail à l’hôpital ne serait pas aussi sympa. Ludo, Fatiha et Antoine vous êtes devenus mes amis. Je te remercie Dadou pour tes relectures. Les patients… DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) TABLE DES MATIERES I. II. Contexte en 2015 du cancer du poumon ..................................................... 1 Epidémiologie .......................................................................................................... 1 Facteurs de risques ................................................................................................. 3 Généralités sur le cannabis : épidémiologie, composition ........................ 4 Epidémiologie .......................................................................................................... 4 Composition : cannabis versus tabac .................................................................... 6 Modalités de consommation ................................................................................... 6 Actions sur différents organes : poumon, cardiovasculaire et neuropsychologique ....................................................................................................... 8 III. Etat actuel des connaissances sur la consommation de cannabis et le cancer du poumon ................................................................................................. 10 Actions cellulaires et tissulaires........................................................................... 10 Etudes princeps ..................................................................................................... 12 Action anti tumorale ? ........................................................................................... 16 IV. Connaissances actuelles sur le cancer du poumon du sujet jeune ........ 17 Situation actuelle ................................................................................................... 17 Caractéristiques démographiques : sexe, ethnie, performance status, comorbidités, tabagisme. ............................................................................................. 17 Caractéristiques cliniques et néoplasiques : type histologique, stade, statut mutationnel, traitements reçus et réponses aux traitements ..................................... 19 Facteurs pronostiques et survie dans la population de sujet jeune .................. 20 V. Objectifs de la thèse .................................................................................... 22 VI. Article : « Cannabis et cancer du poumon : analyse rétrospective d’une cohorte de 85 patients âgés de ≤ 50 ans". ........................................................... 23 VII. Discussion .................................................................................................... 55 Caractéristiques cliniques .................................................................................... 55 Caractéristiques néoplasiques ............................................................................. 56 Survie et facteurs pronostiques ........................................................................... 57 Limites de l’étude................................................................................................... 58 VIII. Bibliographie ................................................................................................ 59 IX. Conclusions ................................................................................................. 66 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) LISTE DES TABLEAUX ET DES FIGURES Tableau 1 : Incidence et mortalité par cancer en 2012 en France (6).. ...................... 1 Tableau 2 : Méthodes d'inhalation du cannabis (19).. ................................................ 7 Tableau 3 : Principales études sur l'impact du cannabis dans la survenue du cancer du poumon. ....................................................................................................... 12 Tableau 4 : Effectifs observés de cancers du poumon, chez les 20-44 ans, entre 1982 et 2010 et taux annuel moyen d'évolution (58). ........................................ 17 Tableau 5 : Survie nette (%) à 1, 3 et 5 ans en 2010 selon l'âge et le sexe (75). ..... 21 Figure 1 : Incidence et mortalité du cancer du poumon en France de 1980 à 2012 (6). ............................................................................................................................ 2 Figure 2 : Incidence et mortalité du cancer du poumon par âge en 2012 en France. . 2 Figure 3 : Proportion (%) de consommateurs de cannabis en France au cours de l'année en fonction du sexe et de l'âge en 2014 (17). ......................................... 4 Figure 4 : Evolution de la proportion (%) de consommateurs, âgés de 18 à 64 ans, entre 1992 et 2014 en France (17). ..................................................................... 5 Figure 5 : Effets de l'inhalation de cannabis sur les voies aériennes basses.. ........... 9 Abréviations : CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules CBPC : Cancer bronchique à petites cellules HAP : Hydrocarbures aromatiques polycycliques THC : Delta 9-tetrahydrocannabinol CBD : Canabidiol EFR : Epreuves fonctionnelles respiratoires VEMS : Volume expiratoire maximum seconde VEMS /CVL : Volume expiratoire maximum sur la capacité vitale lente SGAW : Conductance spécifique CPT : Capacité pulmonaire totale DLCO : Diffusion libre du monoxyde de carbone DSM-5: Diagnostic and statistical manual of mental disorders ICD-10 : International classification of disease JA : Joints-année PA : Paquets-année VADS : Voies aérodigestives supérieures BPCO : Bronchopneumopathie chronique obstructive PS : Performance status IFCT : Intergroupe francophone de cancérologie thoracique TKI : Inhibiteur de la thyrosine kinase GFPC : Groupement français de pneumo-cancérologie NLST : National lung screening trial DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) I. Contexte en 2015 du cancer du poumon Epidémiologie Le cancer du poumon est un problème de santé publique majeur puisqu’il reste le premier cancer dans le monde tous sexes confondus. Il est la 5ème cause de mortalité selon l’Organisation Mondiale de la Santé (1). Aux Etats-Unis en 2015, il était le premier cancer avec une incidence de 221 200 cas, tous sexes confondus (2). Il arrive après le cancer du sein chez la femme (231 840 cas) et avant le cancer de la prostate chez l’homme (220 800 cas). Il est le cancer le plus meurtrier avec 158 040 décès en 2015. L’analyse mondiale de la série GLOBOCAN (3), réalisée en 2012, retrouve une incidence mondiale de 1,82 million de cas de cancers du poumon, 1,67 million de cancers du sein et 1,36 million de cas de cancers colorectaux. La mortalité la plus élevée reste liée au cancer du poumon avec 1,6 million de décès devant le cancer du foie (745 000 décès) et le cancer de l’estomac (723 000 décès). La tendance est différente en France (4). En 2012, il y a eu 39 495 nouveaux cas de cancers du poumon. Il est au 4e rang des cancers incidents après le cancer de la prostate, le cancer du sein et le cancer colorectal. Il est de loin la première cause de mortalité par cancer devant le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Ces tendances sont les mêmes dans le reste de l’Europe (5). Tableau 1 : Incidence et mortalité par cancer en 2012 en France (6). 1 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Figure 1 : Incidence et mortalité du cancer du poumon en France de 1980 à 2012 (6). L’incidence du cancer du poumon chez la femme est en forte augmentation. Celle-ci a augmenté de 5,3% de 1980 à 2012. La mortalité évolue dans le même sens. En effet on observe une augmentation de la mortalité annuelle de 4,6% chez la femme alors que chez l’homme elle a diminué de 2,2% de 2005 à 2012. Cette tendance est expliquée par les modifications de consommation du tabac. Figure 2 : Incidence et mortalité du cancer du poumon par âge en 2012 en France (6). 2 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) L’âge médian de survenue du cancer pulmonaire chez la femme est de 65 ans et chez l’homme de 66 ans en 2012. La survie globale à 5 ans, en 2008 et en 2010, était respectivement estimée à 9% et 14% tous sexes confondus. L’étude de Grivaux et al. (7) montre qu’en 10 ans (de 2000 à 2010) dans les centres hospitaliers généraux français, le taux de survie à 1 an des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) passe de 39,3% à 44,8%. Cette amélioration est moins marquée pour les cancers bronchiques à petites cellules (CPC) passant de 33,1% à 35,8%. Malgré une amélioration manifeste, la survie des patients atteints de cancer du poumon reste très médiocre. Facteurs de risques Parmi les facteurs externes on retrouve en chef de file le tabac qui est responsable de 80% des cancers pulmonaires. Il est également en cause dans la survenue de 2 cancers sur 3 selon l’INCA (8). Par ailleurs c’est la première cause de mortalité toutes causes confondues dans le monde. Il a été démontré que le risque de développer un cancer pulmonaire chez un homme fumeur est 10 fois plus important qu’un non fumeur du même âge. Les autres facteurs extrinsèques regroupent les expositions professionnelles telles que l’amiante (risque relatif de 5,17 qui passe à 53,24 en cas d’exposition conjointe au tabac) (9), les hydrocarbures polycycliques (3% des cancers pulmonaires en 2010) et le chrome (2,4% des cancers pulmonaires en 2010) (10). Les expositions au radon, aux irradiations médicales et à la pollution sont aussi des facteurs de risques (11). L’INCA relève le cannabis comme un facteur de risque probable de cancer pulmonaire (8). Le facteur intrinsèque principal est le vieillissement qui est la conjonction du cumul des agressions externes, du défaut des mécanismes de réparation de l’ADN et de la possible réduction des mécanismes d’immuno-surveillance. Le second facteur intrinsèque est l’existence de façon innée d’une susceptibilité individuelle à développer un cancer ; en effet, 80% des fumeurs ne développent pas de cancer pulmonaire. En 2008, il a été identifié des anomalies génétiques en cause dans le cancer du poumon. Ces études montrent qu’il existe des polymorphismes sur des loci du chromosome 15 codant pour les sous-unités (α5, α3 et β4) des récepteurs nicotiniques. Certains variants alléliques de ces sous-unités prédisposent 3 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) au tabagisme et sont associés à un risque plus élevé de développer un cancer du poumon (12–14). II. Généralités sur le cannabis Epidémiologie Le cannabis, aussi appelé marijuana, haschich ou chite est une plante produite en grande quantité dans le monde (2 kilos par seconde, 180 tonnes par jour). Il s’agit de la drogue la plus populaire au monde. On estime qu’il y a 160 millions de personnes soit 4% de la population mondiale, âgées de 15 à 64 ans, qui auraient fumé au moins une fois du cannabis durant l’année précédente. En France, en 2010, on comptait 1,2 million de fumeurs réguliers (plus de 10 joints par mois) (15) . La France est le 5e pays Européen consommateur de cannabis (16). Figure 3 : Proportion (%) de consommateurs de cannabis en France au cours de l'année en fonction du sexe et de l'âge en 2014 (17). 4 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Figure 4 : Evolution de la proportion (%) de consommateurs, âgés de 18 à 64 ans, entre 1992 et 2014 en France (17). Cette tendance à l’augmentation de la consommation s’explique par l’offre grandissante en France notamment par l’auto-culture. En 2013, 140 000 pieds de culture ont été saisis contre 55 000 en 2010. 80 000 consommateurs (2%) de cannabis dans l’année déclarent se procurer le produit par auto-culture (17). Les techniques de culture afin d’augmenter la puissance des cannabinoïdes se multiplient. Une autre raison peut être son coût. Le cannabis reste le stupéfiant le moins cher. Le gramme d’herbe coûte 7 euros et le gramme de résine 5 euros. Aussi la perception de la dangerosité du cannabis par les Français est à la baisse. En 2013, 54% des personnes interrogées estiment qu’il existe un risque dès la consommation expérimentale contre 62% en 2008 mais 52% en 1999. Seulement 30% estiment que le seuil de dangerosité existe à partir d’une consommation quotidienne (18). La quantification de la consommation de cannabis est peu répandue. Il s’agit d’une quantification en joints-année. Par exemple, une personne consommant un joint par jour pendant 10 ans a une consommation de 10 joints-année. 5 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Composition : cannabis versus tabac Le cannabis a une composition qualitative proche du tabac. CANNABIS Phase aqueuse Phase particulaire TABAC Irritants : Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), NO2, acroléine, formaldéhyde… Irritants : HAP, NO2, acroléine, formaldéhyde… Carcinogènes : benzène, nitrosamines Carcinogènes : benzène, nitrosamines Cannabinoïdes Nicotine La concentration en HAP (benzopyrène, benzoanthracène, naphtalène) est 50 à 70% plus importante dans la fumée de cannabis. La concentration en carbone hydroxylase, enzyme qui transforme les HAP en métabolites ayant un potentiel carcinogène supérieur, est également plus importante (19). La teneur en goudron d’un joint est 4 à 5 fois supérieure à celle d’une cigarette. Le cannabis contient 483 composants dont 66 substances cannabinoïdes : le delta 9 tétrahydrocannabinol (THC), à l’origine de l’action euphorisante et analgésiante, et le cannabidiol (CBD), à l’origine de l’action anxiolytique du cannabis. D’autres cannabinoïdes ont une action anti nauséeuse ou orexigène. Les récepteurs des cannabinoïdes : CB1 sont situés sur les neurones du système nerveux central et autonome (notamment des muscles lisses des voies aériennes), et les CB2 sur les cellules du système immunitaire (20) à l’origine de son action sur les voies respiratoires basses (Figure 6). Modalités de consommation La plante de cannabis, Cannabis sativa, espèce la plus répandue, se présente sous trois formes : Plantes séchées : - Feuilles, brindilles, graines (herbes, marijuana, weed, « beuh ») : 5 à 22% de THC. - Résines (haschisch, shit, chichon, « bedo ») : 8 à 12% de THC. 6 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Huiles : 60 à 80% de THC. Les modalités de consommations sont également multiples. La forme inhalée est la plus répandue car la combustion du cannabis permet une meilleure biodisponibilité et rapidité des effets du produit. Tableau 2 : Méthodes d'inhalation du cannabis (19). La consommation sous forme de joint est largement prédominante. En France, le cannabis est majoritairement mélangé à du tabac et fumé sans filtre. Cette association améliore la vaporisation du THC par gramme de cannabis et amplifie alors son effet psychostimulant. Les consommateurs ont tendance à inhaler une bouffée plus importante, plus profondément, plus rapidement et tenir l’apnée plus longtemps que le tabac. Ils réalisent parfois une manœuvre de Valsalva destinée à faciliter l’absorption des cannabinoïdes. Ainsi la biodisponibilité du THC peut varier de 18 à 50% par bouffée selon les modalités d’inhalation (21). Il a été démontré que la rétention des carcinogènes dans les voies aériennes est de 4 à 5 fois plus importante que la fumée de tabac. 7 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Actions sur différents organes : poumon, cardiovasculaire et neuropsychologique Sur le poumon, le cannabis entraine : L’augmentation des sécrétions bronchiques et un défaut de clairance mucociliaire : toux et expectorations. Une bronchodilatation aigue puis une bronchoconstriction : sifflement, dyspnée. Une augmentation du nombre de macrophages intra-alvéolaire pathologiques : diminution de la phagocytose. Ainsi le consommateur régulier de cannabis présente des symptômes proches du patient souffrant d’une bronchique chronique obstructive post tabagique (22). Sur le plan des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR), on observe une diminution du coefficient de Tiffeneau (VEMS/CVL), du volume expiratoire maximal seconde (VEMS), une diminution des conductances bronchiques (sGaw) et de la capacité pulmonaire totale (CPT) (23). L’obstruction bronchique n’est retrouvée que chez les consommateurs réguliers et excessifs (24,25). La membrane alvéolocapillaire (DLCO) est peu altérée chez ces consommateurs contrairement aux tabagiques. On leur retrouve également peu d’emphysème (26). On estime que 1 joint équivaut à 2,5-5 cigarettes de tabac en termes de conséquences respiratoires (26). 8 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Figure 5 : Effets de l'inhalation de cannabis sur les voies aériennes basses. Sur l’appareil cardiovasculaire, le cannabis entraine une stimulation du système nerveux sympathique et une inhibition du système parasympathique. Ces effets s’inversent en cas de consommation chronique. Il existe un lien entre la survenue d’évènements cardiovasculaires et la consommation excessive de ce produit (27). Une équipe française Toulousaine retrouve des complications de cet ordre chez 2% d‘une population de 1979 jeunes consommateurs entre 2006 et 2010 (28). On comptait 6,2% de cas d’infarctus du myocarde, 3% de cas d’artériopathies des membres inférieurs et 1% de cas d’accidents vasculaires cérébraux chez des sujets en moyenne de 34 ans. Ces personnes étaient à 50% consommatrices régulières. 56% des patients présentant ces complications avaient déjà des antécédents 9 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) cardiovasculaires. Les études disponibles sont insuffisantes pour établir un lien de causalité mais cette association est à surveiller. Sur le plan neuropsychologique, le cannabis entraine des modifications de la perception du temps, de l’espace et un relâchement des associations (29). Une revue de la littérature (30) met en évidence que cette consommation est associée à des comportements à risques, des difficultés à mesurer le temps et une altération de la mémoire au travail. Les conséquences sur les fonctions cognitives (mémoire, attention…) sont controversées. Ces troublent semblent exister quand la consommation débute à l’adolescence (31). D’autres études sont en faveur d’une diminution de la maturation de l’hippocampe (32). Il est démontré que le cannabis est responsable d’aggravation clinique chez des patients souffrant de troubles anxieux et de conduites suicidaires. Un sujet vulnérable aurait plus de risque de déclencher une schizophrénie en cas de consommation (33). Par ailleurs il faut savoir que le cannabis est une substance peu addictogène. La dépendance à cette substance fait partie des classifications : Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM-5) et International Classification of Diseases (ICD-10). Seuls 6 à 12% des consommateurs vont devenir dépendants (34). Malheureusement les chiffres de dépendance sont à la hausse avec 20% d’augmentation en 2013 aux Etats- Unis (35) , expliqués par l’accessibilité au produit et l’augmentation de la concentration en THC et CBD avec des techniques de cultures de plus en plus performantes. III. Etat actuel des connaissances sur la consommation de cannabis et le cancer du poumon Actions cellulaires et tissulaires In vitro, il existe de nombreuses conséquences : dommages sur l’ADN, défauts de la division cellulaire, défauts de maturation cellulaire, diminutions de l’apoptose cellulaire et défauts de l’immunité anti tumorale. 10 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) On peut citer : Des anomalies mitotiques plus élevées après exposition à la fumée de cannabis/tabac (36). Une maturation incomplète des monocytes et une augmentation des promonocytes en présence de cannabinoïdes (37). Une inhibition de la production d’IL-10 (cytokine immunosuppressive), un doublement de la production d’IL-8 en présence de cannabinoïdes (38). Une diminution de l’apoptose médiée par Fas et une augmentation de la mort cellulaire par nécrose en présence de fumée de cannabis ou de THC (39). Une accélération de la prolifération cellulaire tumorale dépendant de l’EGFR et des métalloprotéases, en présence de THC (40). Une diminution des fonctions mitochondriales, persistantes 24h après suppression de l’exposition à la fumée de cannabis (41). Un déséquilibre de l’activité des cytokines TH2>>>TH1 (42). In vivo, les constats sont similaires, on retrouve : Une augmentation de la production de cytokines immunosuppressives (IL10 et TGFB) et une diminution des cytokines immunostimulantes (IL2 et INF alpha) (43). Une croissance rapide d’un implant intra péritonéal de cancer bronchique en présence de THC sur un modèle murin (43). Des altérations chromosomiques 8 fois plus fréquentes en présence de fumée de cannabis (44). Une augmentation de la métaplasie malpighienne, du nombre de mitoses, du rapport nucléo-cytoplasmique, de la désorganisation cellulaire et des variations cellulaires. Une augmentation de l’expression des marqueurs de la prolifération cellulaire (GFR et Ki67) (45). Une hyperplasie des cellules caliciformes, un œdème de la muqueuse et une hypervascularisation comme chez les fumeurs de tabac (46). 11 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Etudes princeps Les études sur l’implication du cannabis comme facteur de risque de cancer du poumon sont controversées. Il existe de nombreux biais dans les articles sur cette thématique. Nous pouvons citer les biais de déclaration, de mémoire, de quantification de la consommation et l’action confondante du tabac. Il existe aussi de grandes différences dans les modalités de consommation et de composition des joints. Tableau 3 : Principales études sur l'impact du cannabis dans la survenue du cancer du poumon. 12 Population, localisation Effectif, période d’étude Modalité de recueil et quantification de la consommation Critère de jugement principal Principaux résultats Remarques DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Cas contrôle (45) 403 sujets, ≤ 55 ans, 8 villes de NouvelleZélande 79 cas (registre du cancer et hospitalier), 324 témoins (liste électorale), 2001 à 2005 Questionnaire, quantification en JA et en paquets-année (PA) Risque de cancer du poumon lié à la consommation de cannabis RR ajusté : 1 ,08 (IC95% ; 1,02-1,15) pour la consommation de cannabis RR ajusté : 1,07 (IC95% ; 1,02-1,09) pour la consommation de tabac RR ajusté : 5 ,7 (IC 95% ; 1,5-21,6) pour une consommation supérieur à 10,5 JA Pas de mélange du cannabis et du tabac dans ce pays. 12/ 79 cas > 10,5 JA et 4/324 contrôles. 1 joint équivaut à 20 cigarettes en terme de risque de cancer. Critères d’ajustements : sexe, âge, ethnie, cancer du poumon, cannabis et tabagisme. Etude observationnelle transversale (46) 29 195 cas, 39 à 45 ans, États-Unis 29 195 cas issus, du « National Surveys on Drug use and Health », 2005 à 2007 Questionnaire, pas de quantification de la consommation mais durée d’utilisation ; jamais, ≤ 1an, 2-10 ans, ≥11ans Lien entre la durée de consommation de produit illicite et la survenue d’évènement médicaux OR ajusté : 7,87 (IC 95% ; 1 ,28-48,40) pour une consommation ≥ 11ans Critères d’ajustements : sexe, âge, ethnie, niveaux d’éducation, revenu, assurance maladie et consommation de tabac. Longitudinale observationnelle de suivi d’une cohorte pendant 40 ans (49) 43 321 sujets, âgés de 18 à 20 ans, Suède 43 321 sujets inscrits au service militaire de 1969 à 1970, et de 1969 à 2009 Questionnaire et recueil médical national, cannabis : jamais, 2-4 fois, 5-10 fois, 11-50 fois, ≥ 50 fois sur une vie Evaluer le risque de cancer du poumon parmi des jeunes fumeurs de cannabis HRa= 2,12 (IC95% ; 1,08-4,14) pour une consommation de ≥ 50 fois sur une vie Critères d’ajustements : tabac, alcool, antécédents respiratoires et condition socio économique Poolée de 6 études castémoins (50) 5 144 sujets, USA, UK, Canada, NouvelleZélande 2159 cas de cancer du poumon, 2985 contrôles, 1999 à 2013 Bases de données international de cancer, quantification en JA Lien entre la consommation de cannabis et le cancer du poumon OR poolé : 0.96 (IC95% ; 0.66-1.38) pour une consommation > 1JA versus ≤ 1JA OR poolé pour les adénocarcinomes : 1.74 (IC95% ; 0,85-3,56) pour les consommateurs à 10 JA 15 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) En somme, nous pouvons déduire de l’ensemble de ces données cellulaires, tissulaires et épidémiologiques que la consommation inhalée de cannabis est un facteur de risque de développement d’un cancer du poumon. Il semble exister une composante quantitative dans cette implication, bien que les méthodes de quantification soient différentes dans les études citées ci-dessus. Par ailleurs, il est difficile de ne pas considérer la consommation de tabac concomitante à celle du cannabis puisque dans la grande majorité des cas les joints sont roulés avec du tabac. Ce facteur restera un facteur confondant. Quant aux autres cancers, nous retrouvons dans la littérature des arguments en faveur de l’implication du cannabis dans la survenue de cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), de la langue et du larynx (51), de la prostate, de cancers du col utérin (52) et de cancers des testicules (53). Zhang et al. (51) montrent avec leur étude cas-témoins qu’il existe une association multiplicative du tabac et du cannabis, et additive du cannabis et de l’alcool, dans ces effets pro-néoplasiques au niveau des VADS. Concernant les autres modes de consommation, il n’y a pas d’étude à ce sujet car cette consommation reste très rare. Il semble que les cannabinoïdes jouent également un rôle, comme les composants irritants de la fumée, dans le développement de cancer. Nous pourrions donc être face aux mêmes constats. Action anti-tumorale ? Il existe quelques études en faveur d’un effet protecteur du cannabis chez des animaux et sur des cellules humaines. Munson et al. (54) montrent que le delta9THC, le delta8 et le cannabinol (issus de l’oxydation du THC) limitent la croissance d’adénocarcinome du poumon implanté chez la souris. Galve-Roperh et al. (55), ainsi que Sanchez et al. (56), mettent en évidence que le delta 9-hydrocanabiniol induit l’apoptose de gliome chez des souris. Il n’existe à ce jour aucune étude de cet effet sur l’homme. 16 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) IV. Connaissances actuelles sur le cancer du poumon du sujet jeune Situation actuelle Le cancer du poumon est un cancer du sujet âgé. L’âge moyen de survenue en 2012 en France était de 65 ans pour la femme et de 66 ans pour l’homme (57). Seuls 5 à 10% des CBNPC sont diagnostiqués chez des sujets de moins de 50 ans. La probabilité de développer un cancer pulmonaire est estimée à 0,2% pour les 2 sexes en dessous de 49 ans, de 0,7% et 0,6% entre 50 et 59 ans, de 2% et 1,6% entre 60 et 69 ans, et enfin il est de 6,6% et 4,9% au-dessus de 70 ans chez respectivement l’homme et la femme (2). En France, les taux d’incidence du cancer chez les hommes, âgés de 20 à 44 ans, ont tendance à diminuer tandis que chez les femmes on observe une augmentation entre 1982 et 2010. Tableau 4 : Effectifs observés de cancers du poumon, chez les 20-44 ans, entre 1982 et 2010 et taux annuel moyen d'évolution (58). Caractéristiques démographiques : sexe, ethnie, performance status, comorbidités, tabagisme Le cancer du sujet « jeune » est une situation rare. Il représente 3,8% (âgés de 20 à 44 ans) de l’ensemble des patients atteints de cancers du poumon de 1982 à 2010 (58). Grivaux et al. estimaient qu’il y avait 8,3% de patients de ≤ 50 ans en 2010 (7) dans sa cohorte de 7051 patients issus des 119 services de pneumologie française. Aussi la définition même du patient « jeune » est non universelle et variable d’une étude à l’autre mais la borne supérieure de l’âge de ces sujets semble se placer à 50 17 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) ans. Par opposition les patients âgés comparés à cette population sont également d’âge non analogue et très variable. Les études sur le sujet suggèrent que le cancer de patients jeunes est une entité singulière. Tout d’abord, on observe une prédominance de femmes (40 à 55%), dans cette tranche d’âge, particulièrement dans les populations asiatiques et du Pacifique (59), en comparaison aux groupes des sujets plus âgés (59–61). Dans la population générale des patients atteints de cancers du poumon, les femmes et les hommes représentent respectivement 24% et 76% des patients (7). Les études ethniques, essentiellement américaines, retrouvent une surreprésentation des afro-américains dans le groupe de patients jeunes âgés de moins de 40 ans (60). L’hypothèse émise par Subramian et al. (60), est que ces sujets vivent dans des conditions socio-économiques plus précaires, commencent le tabac plus jeune et ont une prédisposition génétique possible. Ces jeunes patients ont moins de comorbidités et un performance status (PS) également meilleur (61). Il y a moins de patients souffrant de bronchite chronique obstructive post tabagique (BPCO) et d’insuffisance respiratoire (62). Très peu d’études mentionnent les antécédents familiaux de ces jeunes gens (63,64). Radzikowsker et al. (65) montrent que les antécédents familiaux de cancer au premier degré sont plus fréquents dans ce groupe (4,7% versus 3% du côté maternel, et 7,6% versus 4,1% du côté paternel ; p<0,0001). De même leur statut tabagique est peu renseigné dans la littérature. Il semblerait qu’il y ait autant de fumeurs dans les 2 groupes. Les sujets jeunes regroupent de 46 à 90% de fumeurs parmi eux, avec une médiane de consommation de 25-30 paquets année (PA) (66,67). Il n’y a pas d’étude publiée à ce jour concernant leur consommation de cannabis. 18 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Caractéristiques cliniques et néoplasiques : type histologique, stade, statut mutationnel, traitements reçus et réponses aux traitements Les CBNPC représentent plus de 86% des cancers pulmonaires avec les 2 soustypes histologiques prédominants qui sont les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes. Depuis une trentaine d’années les adénocarcinomes bronchopulmonaires sont devenus le type histologique majeur. Ils représentent 50% des cancers du poumon, le carcinome épidermoïde 27% et le carcinome à grandes cellules 13% (7). Nous retrouvons également une nette prédominance d’adénocarcinomes (40 à 75%) chez les jeunes patients (66,68). Les carcinomes épidermoïdes sont le type histologique le plus courant dans le groupe des sujets âgés (60,69). Cela pourrait être expliqué par le fait que ce dernier type de cancer est plus tabagisme dépendant et qu’il requiert plus de lésions génétiques cumulatives que les adénocarcinomes (66). Aussi les cigarettes étant désormais fumées avec des filtres, les petites particules diffusent de manière plus distale dans les bronches et donc entrainent plus de cancers périphériques de type adénocarcinome (67). De plus les cigarettes actuelles contiennent plus de nitrosamines qui sont impliqués dans la genèse des adénocarcinomes. Les mutations/réarrangements recherchées en France selon les recommandations françaises de 2010 de l’INCA sont de 6 types : EGFR, ALK, KRAS, HER2, PIK3CA et BRAF. Sacher et al. (70) ont étudié rétrospectivement, une population de 2237 patients issus du registre de l’institut de cancer de Dana-Farber à Boston, sans limitation d’âge. 90% de ces patients étaient caucasiens, 5% asiatiques, 4% afro-américains et 1% hispaniques. Ils montrent que la proportion de mutations est de 78% en dessous de 50 ans contre 49% après 50 ans. La probabilité d’avoir des mutations génétiques augmente avec le jeune âge (patients ≤ 50 ans versus ≥ 50 ans), surtout pour les mutations d’EGFR (22%), les réarrangements de ALK (27%) et de ROS 1 (12%) (71). En revanche les mutations de KRAS (12%) semblent diminuer avec le jeune âge (72). L‘étude de l’intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) a montré dans une population dont la médiane d’âge était de 65 ans, que l’existence d’un réarrangement ALK (HR à 0,7, IC 95% : 0,5-0,9), d’une mutation EGFR (HR à 0,53, IC 95% : 0,4-0,6), et d’une mutation HER2 (HR 0,6, IC 95% : 0,4-1) étaient des 19 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) facteurs de bon pronostic ; sachant que l’existence d’une mutation améliore la réponse à la première et deuxième ligne (73). Les stades IV sont de loin les plus fréquents dans les 2 groupes mais davantage dans le groupe des jeunes patients (50% à 70% versus 58,3% dans l’étude de Grivaux et al.). Cette situation peut être expliquée par un retard diagnostique car le clinicien estime peu probable le diagnostic de cancer et le patient consulte également tardivement. Gadgeel et al. ont estimé à 7 mois le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic (66). Par ailleurs, ces patients sont plus symptomatiques (86% versus 52%) que les sujets âgés, probablement parce qu’ils ont des cancers plus avancés (62) au diagnostic. Les sites métastatiques les plus fréquents sont le cerveau (60%), les os (49%), le foie (15%) et les surrénales (15%) (66), avec une moyenne de 2,33 sites métastatiques au diagnostic (72). Ces chiffres sont proches de ceux de la population générale : 20 à 40% pour les métastases cérébrales et 30 à 65% pour les métastases osseuses au diagnostic. Les patients jeunes semblent bénéficier de plus de traitements adjuvants et néo adjuvants (74), de chirurgies (lobectomie, pneumonectomie > segmentectomie) (62,68,75) et de traitements combinés (60). Il y a très peu de données quant à la réponse à la chimiothérapie chez ces patients jeunes. Hsu et al. (61), chez des patients de moins de 45 ans, atteints d’un CBNPC, retrouvent 44,4% de réponses partielles, 38,3% de stabilisations tumorales et 17,3% de maladies progressives après une chimiothérapie de première ligne. Facteurs pronostiques et survie dans la population de sujets jeunes Les facteurs de mauvais pronostic les plus souvent relevés dans la littérature sont ; - l’âge avancé (60,65,75) - le sexe masculin (59–61,65,76,77) - la taille importante de la tumeur (62) 20 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) - le stade clinique avancé (III et IV) (61,65,67,77) - un traitement initial non chirurgical (76) - l’anémie, l’hypoalbuminémie, la thrombocytose, la leucocytose (61) - le PS élevé et l’IMC bas (61,65,67) - l’ethnie afro américaine (59,60) - l’existence d’un cancer à petites cellules (65) ou le type histologique non adénocarcinome (59) - une durée des symptômes avant le diagnostic supérieure à 3 mois (67) - les cancers proximaux (59) - des antécédents familiaux de cancer du poumon au premier degré (OR à 3,3%, IC 95% 1,5-7,3) (63). Les résultats sur la survie de ces jeunes patients sont controversés. De nombreuses études sont en faveur d’une meilleure survie (60,65,69,76) que les sujets âgés, notamment chez les patients opérés (62). Arnold et al. (68) mais aussi Thomas et al. (59) retrouvent cette tendance davantage marquée pour les stades localisés (stade I et II) pour une population, respectivement de 20 à 46 ans versus 47 à 89 ans et < 40 ans versus ≥ 40 ans. D'autres études sont en faveur d’une survie identique (67) voire moindre (61). Les chiffres concernant la survie de ces sujets en France sont les suivants ; Tableau 5 : Survie nette (%) à 1, 3 et 5 ans en 2010 selon l'âge et le sexe (75). Ainsi en 2010 en France, la survie des sujets jeunes atteints de cancer du poumon est globalement meilleure que celle des sujets plus âgés. 21 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Les études ci-dessus sont très hétérogènes et donc difficilement comparables. En effet, la définition du groupe « jeune » est variable (moins de 30 ans, moins de 40 ans, moins de 45 ans ou moins de 50 ans). De plus les populations incluses peuvent être différentes en termes ethniques, histologique (CBNPC versus CPC), de stade (que des stades avancés) ou de prise en charge thérapeutique (les patients opérés uniquement). La population de comparaison des sujets âgés est également hétérogène. Nous reprenons dans le tableau 8 de l’article les principales études sur le sujet. V. Objectifs de la thèse Récemment, l'attention des cliniciens prenant en charge les cancers pulmonaires a été attirée par la découverte de cancers pulmonaires survenant chez de jeunes patients exposés au cannabis, avec l'impression subjective d'un pronostic redoutable. Nous avons donc collecté les cas de cancers pulmonaires survenant chez des patients de ≤ 50 ans pour lesquels la notion d'exposition au cannabis était renseignée. Celle-ci n'étant pas systématiquement recherchée, une étude castémoin n'a pas été possible. L'objectif de ce travail est de décrire les caractéristiques démographiques, cliniques, histologiques, de biologies moléculaires et pronostiques de ces patients. 22 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) VI. Article : Cannabis et cancer du poumon : analyse rétrospective d’une cohorte de 85 patients âgés de ≤ 50 ans. Sarah DEMIR1,2,3, Claire CROPET4, Bénédicte ETIENNE-MASTROIANNI3, Nicolas GIRARD2,3, Pierre-Jean SOUQUET2,5, Gilles DEVOUASSOUX2,6, Lize KIAKOUAMA6, Béatrice FERVERS7, Maurice PEROL 1. 1. Département de cancérologie médicale, centre régional de lutte contre le cancer Léon Bérard, 69008 Lyon, France 2. Faculté de médecine Claude Bernard, Université Lyon1, 69008 Lyon, France 3. Hôpital Louis Pradel, service de pneumologie, 69500 Bron, France 4. Direction de la recherche clinique et de l’innovation, Centre Léon Bérard, 69008 Lyon, France 5. Hôpital Lyon Sud, service de pneumologie, 69310 Pierre-Bénite, France 6. Hôpital de la Croix Rousse, service de pneumologie, 69004 Lyon, France 7. Département cancer et environnement, centre Léon Bérard,69008 Lyon, France Auteur correspondant : Sarah DEMIR, Hôpital Louis Pradel, service de pneumologie, bâtiment A4,59 boulevard Pinel, F-69677 Lyon Cedex, France, [email protected] 23 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Résumé : Objectif Le cannabis est reconnu comme un facteur de risque du cancer du poumon. Malgré son interdiction dans de nombreux pays sa consommation est en constante croissance, parmi les jeunes gens, en France et dans le monde. L’objectif de l’étude est de décrire les caractéristiques clinico-pathologiques et la survie d’une population de patients âgés de ≤ 50 ans, atteints d’un cancer du poumon et fumeurs de cannabis. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective, réalisée dans 3 services de pneumologie des Hospices Civils de Lyon (HCL) et du Centre Régional de Lutte Contre le Cancer de Lyon Léon Bérard (CLB). A partir des dossiers informatisés ont été inclus les patients âgés de 18 à 50 ans, dont le diagnostic de cancer du poumon avait été établi entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015, avec la mention d’une consommation de cannabis. Résultats 85 patients ont été inclus avec un âge médian de survenue de 43 (27-50) ans. Les hommes représentaient 84,7% de la population. L’histologie principale était l’adénocarcinome (75,3%) avec une prédominance de stade IV (71,8%). 31,9% présentaient une mutation KRAS, principalement de type G12C (n=6/15) et seulement 3,7% de mutation EGFR. Le performance status (PS) était de 1 pour 64,1% de la population, l’indice de masse corporelle (IMC) était entre 18,5 et 25 kg/m2 dans 52,6% des cas et le score de Charlson était ≤ 1 chez 86,9% de la population. La quasi-totalité des patients était fumeurs de tabac avec une médiane de consommation de 25 paquets-année (PA) (0-100). 89% étaient consommateurs réguliers de cannabis avec une consommation médiane de 60 joints-année (JA) (30100). 38,8% avaient une co-addiction autre que le tabac (16,9% pour l’alcool, 11,8% pour une autre toxicomanie). 39,7% avaient un antécédent familial de cancer, dont 10 cas de cancer du poumon. La réponse à la première ligne, pour les stades IV toutes histologies confondues, comportait 1,8% de réponses complètes, 28,6% de 24 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) réponses partielles, 35,8% de stabilisations tumorales et 28,6% de maladies progressives. La survie médiane des patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stades IV (n=59) était de 9,6 mois (IC95% : 5,610,5). Les facteurs pronostiques significatifs étaient le performance status (0 versus ≥2) (HR 4,36 ; IC95% : 1,64-11,65) et le nombre de métastases au diagnostic (1 versus 0 et ≥2 versus 0) (HR 2,07 ; IC95% : 1,02-4,24) (HR 3,88 ; IC95% : 1,947,79). Conclusion Le cancer broncho-pulmonaire des sujets jeunes fumeurs de cannabis a des spécificités clinico-pathologiques propres (majorité d’hommes, co-addictions nombreuses, prévalence des mutations KRAS) et une survie médiane très péjorative. Cette étude doit servir de travail préliminaire à des études cas-témoins prospectives, dont l’objectif serait d'évaluer le rôle du cannabis comme facteur de risque propre du cancer du poumon du sujet jeune. L'augmentation et la banalisation de la consommation de cannabis constituent un enjeu majeur de santé publique. Le risque de cancer pulmonaire chez ces sujets jeunes exposés pourrait justifier un dépistage spécifique pour une prise en charge précoce afin d’améliorer le pronostic. Abréviations : HCL, Hospices Civils de Lyon ; CLB, centre Léon Bérard ; PS, performance Status ; IMC, indice de masse corporelle ; PA, paquets-année ; JA, joints-année ; TNM, tumor nodule metastasis ; NOS, not otherwise specified ; VADS, voies aéro-digestive supérieur ; TKI, inhibiteurs de la tyrosine kinase ; CBNPC, cancer bronchique non à petites cellules ; CPC, cancer bronchique à petites cellules ; ADK, adénocarcinome ; SIADH, syndrome de sécrétion inapproprié d’hormone anti diurétique Mots clés : jeunes patients, cancer du poumon, cannabis, survie, mutation, addiction. 25 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) 1. Introduction Le cancer du poumon est la 1ère cause de cancer dans le monde, tous sexes confondus. En 2012, son incidence était estimée à 1,8 million (1). En France, il est par incidence le 4e cancer avec 39 495 cas en 2012, majoritairement chez l’homme (28 211 versus 11 887 chez la femme) (2). Grâce aux politiques de lutte contre le tabagisme, son incidence chez l’homme diminue de 0,3% par an depuis 2000. En revanche nous observons une augmentation de l'incidence du cancer pulmonaire chez la femme, estimée à 5,3% par an entre 1980 et 2012 (3), en lien avec une consommation croissante de tabac (4). Malgré les progrès actuels de la biologie moléculaire et des thérapies ciblées, il reste le cancer le plus meurtrier à l’échelle mondiale avec 1,6 million de décès en 2012 (1). En France la survie médiane à 5 ans de cette maladie n’est que de 13 mois (5). L’âge médian de survenue est de 65 ans chez l’homme et de 66 ans chez la femme (6). Il existe également une augmentation de l'incidence chez les sujets jeunes âgés de 18 à 44 ans ces trente dernières années. En effet chez les femmes âgées de 20 à 44 ans, on observe une augmentation annuelle de l'incidence de 4,3% (IC 95% : 3, 2-5,4) alors que chez l’homme dans la même tranche d'âge il existe une légère diminution -2,3% (IC 95% : -2,91- -1,69) (7). Les études existantes suggèrent que le cancer pulmonaire survenant chez un sujet jeune a des spécificités propres: prédominance de femmes, surreprésentation des adénocarcinomes et des maladies de stade IV par rapport à la population générale plus âgée (8–14,14–20). Leur survie en comparaison à celle de la population habituelle des patients atteints de cancer pulmonaire est controversée. De nombreuses études sont en faveur d'un meilleur pronostic chez le patient jeune (8– 11,13,15,16,18) ; d’autres semblent indiquer une survie inférieure (12,20) ou identique à celle des sujets plus âgés (14,17,21). Il ne semble pas y avoir de définition stricte et unanime de l’âge des patients « jeunes » et celui des patients « âgés ».En effet , dans la littérature les sujets jeunes sont définis par un âge variable pouvant aller de moins de 30 ans à 50 ans. De même la comparaison se fait avec des sujets « plus agés » de plus de 31 ans à plus de 80 ans (Tableau 8). Cela doit être pris en compte dans nos comparaisons et interprétations. Le cannabis est constitué des mêmes carcinogènes (benzène, nitrosamines) et irritants (hydrocarbures aromatiques polycycliques, goudrons, NO2, acroléine, 26 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) formaldéhyde) que le tabac mais à des concentrations 50% supérieures. Il est également composé de 66 substances cannabinoïdes (dont les principaux sont le delta 9-tétrahydrocanabinol et le cannabidiol) à l’origine de l’effet euphorisant, analgésiant, anxiolytique, orexigène et anti nauséeux du cannabis. Des études in vitro et in vivo rapportent l’implication de ces substances dans la survenue de dommages sur l’ADN, de défauts dans la division cellulaire, de diminutions de l’apoptose cellulaire tumorale et d’échappements à l’immunité anti tumorale. L’implication du cannabis en tant que facteur de risque dans la survenue des cancers du poumon a été montrée dans plusieurs études (22–25). Aldington et al. (22), dans une étude cas-témoins de patients de moins de 55 ans, retrouvent un risque augmenté de 8% de développer un cancer du poumon à chaque joints-année, après ajustement sur la consommation de tabac (RRa=1,08, IC95% : 1,02-1,15). Callaghan et al. (24), dans une étude de cohorte sur 40 ans, de patients âgés de 18 à 20 ans, retrouvent une association significative de développer un cancer du poumon pour une consommation de cannabis de plus de 50 fois dans une vie, même après ajustement sur le tabac (HRa=2,12 ; IC95% :1,08-4,14). Bien que ces études comportent des limites telles que le tabac comme facteur confondant, le biais de déclaration, de mémoire et de quantification ; l’INCA le retient comme un facteur de risque probable de cancer du poumon. Récemment les cliniciens ont été confrontés à la découverte de cancers pulmonaires survenant chez de jeunes patients exposés au cannabis, avec l'impression subjective d'un pronostic redoutable. Nous avons collecté les cas de cancers pulmonaires survenant chez des patients de 50 ans et moins, pour lesquels la notion d'exposition au cannabis était renseignée. Celle-ci n'étant pas systématiquement recherchée, une étude cas-témoin n'a pas été possible. L'objectif de ce travail est de décrire les caractéristiques démographiques, cliniques, histologiques, biologiques moléculaires et pronostiques de ces patients. 2. Matériels et méthodes Source des données Avec l’aide du département d’information médicale, nous avons recherché les patients atteints de cancer primitif broncho-pulmonaire, âgés de 18 à 50 ans inclus, 27 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) dans les différents services des HCL (hospitalisations conventionnelles et hôpitaux de jour). Concernant le CLB, les patients ont été recherchés sur la notion de cannabis dans leur dossier informatisé. Ensuite nous avons affiné nos recherches à travers l’exploration des dossiers. La consommation de cannabis a été relevée à partir des dossiers médicaux informatisés et papiers : consommateurs occasionnels ou réguliers, nombre de joints par jour et durée de l'exposition selon les données disponibles. Un joint-année correspond à la consommation d’un joint par jour pendant 1 an. Le PS (26), l’IMC étaient ceux notifiés dans les 3 mois maximum après le diagnostic. Les co-addictions, les antécédents personnels et familiaux au premier et second degré, le score de comorbidité de Charlson (27), le stade TNM (28) et l’exposition professionnelle éventuelle étaient issus de ces dossiers et des fiches de réunions de concertations pluridisciplinaires. Nous avons également recueilli leurs caractéristiques néoplasiques : l’histologie, la localisation tumorale, l’existence d’un syndrome paranéoplasique, le stade à la découverte, les sites métastatiques initiaux et au moment du recueil, le statut mutationnel de leur tumeur, les traitements reçus, les différentes lignes de chimiothérapies et les réponses à la chimiothérapie de première et de deuxième ligne, selon les critères RECIST 1.1. Sélection des Patients Il s’agit d’une étude multicentrique lyonnaise (3 services de pneumologie des HCL et le CLB), rétrospective et observationnelle. Nous avons considéré comme date de diagnostic la date du premier compte-rendu anatomopathologique ou cytologique en faveur d’un cancer primitif broncho-pulmonaire. Les critères d’inclusion étaient un âge de survenue entre 18 et 50 ans inclus, un diagnostic établi entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015, une preuve histologique ou cytologique de cancer broncho-pulmonaire primitif et une consommation de cannabis renseignée dans le dossier médical. Les critères d’exclusion étaient l’absence de notion de consommation de cannabis dans le dossier médical, l’absence de preuve histologique ou cytologique, la présence d’un cancer synchrone, les patients perdus de vue, le manque de données trop important et les patients adressés pour un second avis. 28 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Ainsi parmi 327 dossiers de patients étudiés, nous avons inclus 85 patients répondants à ces critères. Analyse statistique Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et néoplasiques (histologie, biologie moléculaire, stade, syndrome paranéoplasique, site métastatique, traitements reçus, réponses à la chimiothérapie) de ces patients. Nous avions aussi l’objectif d’étudier leur survie globale et leurs facteurs pronostiques. Les données qualitatives ont été décrites par leur fréquence et leur pourcentage. Le nombre de données manquantes n’est pas pris en compte dans le calcul des pourcentages. Les données quantitatives ont été décrites par le nombre de présents, la moyenne, l’écart type, la médiane, le minimum et le maximum, et le nombre de données manquantes quand cela était applicable. La survie globale a été calculée comme le délai entre la date du diagnostic et la date de décès pour les patients décédés au moment du recueil. Les données des patients vivants aux dernières nouvelles ont été censurées à la date des dernières nouvelles de ces patients. La survie globale a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier, et décrite en termes de médiane et intervalle de confiance à 95% associé. L’analyse uni-variée des facteurs pronostiques potentiels de la survie globale a été réalisée à l’aide de modèles de régression de Cox uni-variés. Les résultats sont présentés en termes de hazard ratio et intervalle de confiance à 95% associés. Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). 3. Résultats Population des patients (Tableau 1) 85 patients ont été inclus. Les caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 1. L’âge médian était de 43,0 (27-50) ans. 28 patients avaient un âge ≤ 40 ans. 84,7% étaient des hommes et 15,3% des femmes. 23,4% avaient un PS à 0 et 64,1% à 1. Leur IMC était entre 18,5 et 25 kg/m 2 dans 52,6% des cas, inférieur à 18,5 kg/m2 dans 26,3% des cas et supérieur à 25kg/m2 dans 21,1% des cas. 86,9% des patients avaient un score de Charlson inférieur ou égal à 1. 89,4% des patients 29 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) étaient fumeurs de cannabis réguliers contre 10,6% des patients qui avaient une consommation occasionnelle. La médiane de consommation en joints-année était de 60 JA. 98,8% des patients étaient tabagiques avec une consommation supérieure ou égale à 30 PA pour 47,0% des patients. 62,2% des patients présentaient une BPCO majoritairement de stade II (n=14/ 27). 38,8% avaient une co-addiction :16,9% souffraient d’un alcoolisme chronique et 11,8% d’une toxicomanie (n=10 héroïne, n=4 cocaïne, n=1 ecstasy). 17,6% avaient une exposition professionnelle, principalement à l’amiante (n=12). Seuls 3,5% avaient un antécédent personnel de cancer sans prévalence d’un type de cancer. 39,7% avaient un antécédent familial de cancer au premier et second degré avec une majorité de cancers du poumon (n=10). Caractéristiques néoplasiques (Tableau 2) L’histologie principale était l’adénocarcinome (74,1%) suivi par le carcinome épidermoïde (9,4%), le carcinome à grandes cellules (5,9%), le cancer bronchique à petites cellules (CPC) (3,5%), un cancer indifférencié correspondant aux "Not otherwise specified (NOS)" de la classification (3,5%), et le carcinome pléomorphe (2,4%). 91,8% étaient diagnostiqués à un stade avancé (III et IV) avec 71,8% de stade IV. Seuls 11,8% des patients présentaient un syndrome paranéoplasique essentiellement un syndrome de Pierre Marie Foix (30%) et une hypercalcémie (30%). Ces cancers étaient pour 61,2% de localisations périphériques, 32,9% de localisations médiastino-hilaires et 5,9% des syndromes de Pancoast-Tobias. Initialement les patients présentaient des métastases à distance dans 71,8% des cas avec 40,9% d’atteintes cérébrales, 39,3% de lésions osseuses et 37,7% de lésions secondaires pulmonaires. Le délai médian entre le diagnostic et le traitement était de 21 jours. Parmi les 55 patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde (CBNPC-NE) de stade IV, 45 ont eu des analyses moléculaires. 8 patients atteints d’un CBNPC-NE de stade plus précoce et 1 patient atteint d’un carcinome épidermoïde ont également bénéficiés de ces analyses. La mutation KRAS a été recherchée chez 47 patients, la mutation EGFR chez 54 patients, la mutation c-MET chez 9 patients, le réarrangement ALK chez 39 patients, 30 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) la mutation BRAF chez 39 patients, la mutation ERBB2 chez 34 patients, le réarrangement ROS 1 chez 15 patients, la mutation PIK3CA chez 28 patients et le statut PDL1 chez 4 patients. Ainsi ont été retrouvées 31,9% de mutation KRAS et seulement 3,7% de mutation EGFR (Tableau 3). Il n’a été mis en évidence aucune autre mutation, ni réarrangement. 91,7% ont reçu une chimiothérapie avec en moyenne 2,1 (0-7) lignes (Tableau 5). 23,5% avaient bénéficié d’une chirurgie carcinologique (8,2% de lobectomies) et 31,7% d’une radiothérapie (28,0% thoracique) (Tableau 4). Nous avons considéré la radiothérapie comme un traitement à visée curative dans un contexte de cancer localisé au thorax ou associé à une métastase unique. Cette entité est distincte de la radiothérapie palliative qui se fait dans un contexte de maladie disséminée multimétastatique. La première ligne de chimiothérapie était composée dans 85,9% des cas de sels de platine, 37,6% de pemetrexed, 7,1% d’étoposide, 14,1% de vinorelbine et de 11,8% de bevacizumab (Tableau 5). La réponse à la première ligne, pour les stades IV, toute histologie confondue, comportait 1,8% de réponses complètes, 28,6% de réponses partielles, 35,8% de stabilisations tumorales, et 28,6% de maladies progressives. 91,8%, 68,9% et 39,3%% de ces patients ont reçus, respectivement une première, deuxième et troisième ligne (Figure 2A). Les réponses à la deuxième ligne étaient de 2,4% de réponses complètes, 7,1% de réponses partielles, 11,9% de stabilisations tumorales, et 61,9% de maladies progressives (Figure 2B). Survie et analyse uni variée des facteurs pronostiques (Figure 1 et tableau 8) Le suivi médian des patients était de 28,7 mois (IC95% : 24,7-34,2). La survie médiane des patients avec un CBPNC tous stades confondus était de 10,7 mois (IC95% : 9,1-5,1). La survie à 1 an de l’ensemble des patients est de 43,5 % (IC 95% : 32,4%-54%), la survie à 2 ans est de 28,8% (IC 95% : 19%-39,4%). Lorsque que l’on se focalise que sur les stades III-IV, elle est de 10,4 mois (IC95% : 8-15.1) et plus particulièrement de 9,6 mois (IC95% : 5,6-10,5) pour les stades IV (Figure 3). La survie médiane des stades I-II n’est pas atteinte. La survie à 1 an et 2 ans des patients atteints d’un CBNPC de stade IV, était respectivement de 31.3 % (IC 95% : 19.6%-43.7%) et 18.3 % (IC 95% : 9%-30.2 %). 31 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) L’analyse uni-variée des facteurs pronostiques a pris en compte : l’âge au diagnostic, le sexe, le PS, la consommation de cannabis et de tabac, le stade, le nombre de métastases initial et final, l’IMC, le score de Charlson et le statut KRAS. Les facteurs pronostiques significativement liés à la survie sont le PS (0 versus ≥2) (HR 4,36 ; IC95% : 1,64-11,65) et le nombre de sites métastatiques au diagnostic (1 versus 0 et ≥2 versus 0) (HR 2,07 ; IC95% : 1,02-4,24 et HR 3,88 ; IC95% : 1,94-7,79)). Nous retrouvons une tendance en faveur d'un pronostic défavorable pour le sexe masculin (HR 2,03 ; IC95% : 0,92-4,5), le stade avancé (HR 2,20 ; IC95 : 0,69-7,05) et l’IMC élevé (HR 1,11 ; IC95% : 0,53-2,39) (Tableau 8). Il n’a pas été possible, statistiquement, de prendre en compte l’histologie comme facteur pronostique compte tenu du faible nombre de sous-types en dehors des adénocarcinomes. 4. Discussion L'analyse de cette cohorte suggère que le cancer du poumon du sujet de 50 ans et moins, fumeur de cannabis, a des caractéristiques particulières. Nous retrouvons une nette prédominance d’hommes tandis que les études antérieures sur les patients jeunes sont composées soit d’une majorité de femmes (environ 50-55%) (8,11,13,16–19,21), soit d’une proportion de femmes plus élevée que dans notre population (40%) (17,19,29). Cela peut être expliqué par le fait que les consommateurs de cannabis sont majoritairement des hommes. En France en 2014, parmi les usagers il y avait 15% d’hommes et 7% de femmes (4). Ce paramètre est à prendre en compte dans l’interprétation de la survie puisque dans de nombreuses études le sexe masculin est considéré comme un facteur pronostique défavorable (8,9,12,13,18,19). Nous retrouvons une forte proportion de co-addictions (38,8%) chez ces patients avec 98,8% de tabagiques, 16,9% d’alcooliques chroniques et 11,8% ayant une toxicomanie autre. La conjonction de ces substances pourrait être en cause dans la survenue de leur cancer comme le suggèrent Zhang et al. dans leur étude sur les cancers des VADS (30). Le profil mutationnel apparaît différent de celui des autres patients jeunes atteints de cancer pulmonaire, probablement en relation avec l'importance de l'exposition tabagique et éventuellement au cannabis. On ne note que 3,7% de mutation EGFR, 32 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) aucun réarrangement ALK et 31,9% de mutation de KRAS. Whang et al. (29) retrouvent chez les patients âgés de moins de 30 ans, 27% de réarrangement ALK, 22% de mutations d’EGFR et 12% de mutations de KRAS. Sacher et al. (31) ont montré que les mutations EGFR (p=0,02) et les réarrangements ALK (p<0,10) étaient associés au jeune âge. En revanche, l'incidence des mutations KRAS diminue avec le jeune âge (p>0,01). L’étude de l’intergroupe française de cancérologie thoracique (IFCT) retrouve dans la population générale des patients atteints majoritairement de cancers non-épidermoïdes, avec un âge médian de 64,5 ans : 11% de mutation EGFR (prédominance de femmes et de non-fumeurs), 5% de réarrangement ALK (prédominance des non-fumeurs), 29% de mutation KRAS (prédominance d'hommes, caucasiens, fumeurs) (32). 42% des mutations KRAS sont de type G12C (substitution d’une glycine vers une cystéine sur le codon 12), comme dans notre étude. L’effet pronostique de cette mutation est controversé. Certaines études suggèrent que c’est un facteur de mauvais pronostic (33,34) telle que la méta analyse de Mascaux et al. (HR 1,52 ; IC95% : 1,18-1,65}, p=0,03) sans effet démontré sur la chimiosensibilité (35). Concernant les similitudes avec les études sur le cancer du poumon du sujet jeune, nous retrouvons la prépondérance des adénocarcinomes, d'un stade tumoral avancé, de patients en bon état général (PS, IMC, score de Charlson) et de nombreux antécédents familiaux de cancer. Ce dernier paramètre pourrait s’expliquer par une susceptibilité génétique aux carcinogènes, par une exposition commune à un facteur de risque environnemental ou comportemental. Kreuzer et al. retrouvent les facteurs familiaux de cancer du poumon au premier degré comme facteur de risque chez les sujets de moins de 45 ans versus 55 à 69 ans (OR 3,3% IC95% : 1,5-7,3) (36). Nous relevons, également, dans ces études sur les sujets jeunes que l’adénocarcinome est largement prédominant (40% à 75%). Cela peut être expliqué par des modifications dans la composition du tabac ces dernières décennies (37,38). Par ailleurs, les réponses tumorales à la chimiothérapie, les multiples traitements reçus par nos patients, ainsi que leurs facteurs pronostiques, semblent être comparables à la population générale. Comme dans la littérature nos sujets jeunes bénéficient de nombreux traitements combinés et de chirurgies (8,10,11,15,16). En effet du fait du jeune âge, d'un bon état général et de faibles comorbidités, les 33 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) traitements peuvent être plus agressifs que chez les sujets âgés mais sans influence favorable apparente sur la survie. Le résultat préoccupant de notre étude est en effet la survie médiocre de nos patients. Malgré un âge médian de 43 ans et un bon état général, leur survie se rapproche de celle des patients âgés traités pour un cancer pulmonaire. Nous reprenons, dans le tableau 8, les principales études sur le sujet. Celles-ci peuvent concerner des populations différentes de la nôtre ; notamment la consommation de cannabis n’est quasiment jamais renseignée, ce qui doit être pris en compte dans notre interprétation. En 2010, en France, la survie à 1 an de patients âgés de 15 à 45 ans était estimée à 50% pour les hommes et 58% pour les femmes (3). Grivaux et al.(39) montrent que la survie à 1 an de ses patients, dont la moyenne d’âge est de 65,5 ans, est de 44,8% et 35,8% respectivement pour les CBNPC et les CPC. Plusieurs explications peuvent être évoquées pour rendre compte d'une survie aussi médiocre. Premièrement, la découverte tardive de la maladie à un stade avancé peut être la conséquence d'un retard diagnostique car le clinicien ne suspecte pas ce diagnostic et le patient consulte tardivement. Dell’amore et al. (11) montraient que la durée d’obtention du diagnostic était en moyenne de 3,9 mois et 2,6 mois chez respectivement le sujet jeune de moins de 50 ans et le sujet âgé de plus de 75 ans. Comme dans notre étude, la littérature montre que la proportion de maladies au stade IV chez les patients jeunes est largement supérieure à la population générale (40 à 60%). Deuxièmement, l’agressivité de ces cancers peut être engendrée par l’exposition à des concentrations de carcinogènes très importantes, puisque 78,3% avaient une consommation de plus de 20 PA de tabac et 87,5% une consommation de cannabis de plus de 30 JA. Enfin, certaines études suggèrent qu’il s’agit de cancers biologiquement différents avec une susceptibilité plus importante aux carcinogènes (10,13,17,20,40), pouvant être associée à un défaut de réparation de l'ADN et à une charge mutationnelle plus élevée. L’existence d’un polymorphisme de la glutathion S-transférase chez le jeune pourrait être à l’origine d’un défaut de détoxification des métabolites des carcinogènes du tabac (41). Miller et al. (42) montrent que les patients de 55 ans ou moins ont un risque multiplié par 4,03 (OR 4,03 IC95% : 1,47-11,1) de développer un cancer avec un polymorphisme de type GSTP1 GG et GSTM1. D’autres études retiennent également l’implication du polymorphisme des gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et la réparation de l’ADN chez les sujets de moins de 50 ans (43,44). 34 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Notre étude comporte des biais. Tout d’abord son caractère rétrospectif, observationnel, et le faible nombre de patients en font une étude de faible puissance. Nous n’avons pas pu réaliser une étude cas-témoins car le biais de déclaration du groupe des témoins était trop important. Ainsi il existe toujours un biais de déclaration chez les patients puisque cette substance reste illicite en France et que la consommation de cannabis n'est pas systématiquement recherchée à l'interrogatoire. Le tabagisme constitue un facteur confondant inévitable. En France, les joints de cannabis sont mélangés de façon quasi systématique à du tabac. La quantification de la consommation de cannabis demeure imprécise. Les cliniciens n’ont pas l’habitude de rechercher la consommation de cannabis et de la quantifier en joints-année. Par ailleurs le nombre de patients consommateurs occasionnels est faible car la consommation épisodique n’est probablement pas relevée dans les dossiers médicaux. Pour mieux cerner le rôle propre du cannabis en tant que facteur de risque et de facteur définissant un profil particulier de cancer broncho-pulmonaire chez les sujets jeunes, la nécessité d’études cas-témoins prospectives sur un plus grand nombre de patients est évidente. 5. Conclusion L'étude d'une cohorte de patients âgés de ≤ 50 ans, exposés au cannabis, et atteints de cancers pulmonaires primitifs suggère l’existence d’une maladie ayant des caractéristiques clinico-pathologiques particulières : prédominance nette d'hommes, co-addictions nombreuses et prévalence élevée des mutations KRAS. Bien que ces patients jeunes soient en bon état général au moment du diagnostic, leur pronostic est très péjoratif. Ils présentent des cancers à un stade avancé au diagnostic avec un profil évolutif agressif. Ce phénomène constitue un problème de santé publique puisque la consommation de cannabis est en croissance et qu'il existe toujours un débat vis-à-vis de sa légalisation. Il conviendrait de mieux dépister ces patients à risque, de leur proposer un sevrage au même titre que les autres co-addictions, et de les intégrer à des programmes de dépistage de manière analogue aux sujets tabagiques (45,46). Par ailleurs, notre étude doit être considérée comme un travail préliminaire à de futures études cas-témoins nécessaires pour mieux établir le rôle 35 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) en tant que facteur de risque du cannabis dans le cancer broncho pulmonaire du sujet jeune. 36 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 1 : Caractéristiques des 85 patients atteints de cancer du poumon et fumeurs de cannabis. Total n=85 (100%) Sexe, n (%) F M Age au diagnostic N Médiane (min; max) Moyenne (Et) Données manquantes Q1-Q3 ECOG Performance status, n (%) 0 1 2 3 4 Données manquantes Indice de masse corporelle en kg/m2, n (%) <18.5 [18.5-25[ ≥25 Données manquantes Consommation de cannabis, n (%) Occasionnelle Régulière Quantification en joints-année de la consommation de cannabis, n (%) N Médiane (min; max) Moyenne (Et) Donnée manquante Q1-Q3 Quantification en joints-année de la consommation de cannabis, n (%) <30 ≥30 Données manquantes Consommation de tabac, n (%) Oui Non Quantification en paquet-année de le consommation de tabac N Médiane (min; max) Moyenne (Et) Données manquantes Q1-Q3 Quantification en paquet-année de la consommation de tabac, n (%) [0-20[ [20-30[ ≥30 Données manquantes Bronchopneumopathie chronique obstructive, n (%) Non Oui Données manquantes Stade de la BPCO I II III IV Données manquantes 13 (15.3) 72 (84.7) 85 43.0 (27; 50) 42.4 (5.2) 0 39-46 15 41 4 3 1 21 (23.4) (64.1) (6.3) (4.7) (1.6) 20 (26.3) 40 (52.6) 16 (21.1) 9 9 (10.6) 76 (89.4) 32 60.0 (2; 400) 84.8 (82.5) 53 30-100 4 (12.5) 28 (87.5) 53 84 (98.8) 1 (1.2) 83 25.0 (0; 100) 30.0 (17.1) 2 20-40 18 (21.7) 26 (31.3) 39 (47.0) 2 17 (37.8%) 28 (62.2%) 40 6 14 7 0 1 37 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Total n=85 (100%) Score de Charlson 0-1 73 (86.9) ≥2 11 (13.1) Données manquantes 1 Consommation d’autres toxiques, n (%) Non 52 (61.2) Oui 33 (38.8) Consommation d’alcool Non 59 (83.2) Oui 12 (16.9) Consommation d’alcool (g/l) 0 59 0-100 7 (83.1) 100-250 3 (9.9) ≥250 2 (4.2) Données manquantes 14 (2.8) Consommation de drogues Non 75 (88.2) Oui 10 (11.8) Type de drogue(s) consommée(s), n Héroïne 10 Cocaïne 4 Ecstasy 1 Exposition professionnelle, n (%) Non 70 (82.4) Oui 15 (17.6) Type d’exposition professionnelle, n Amiante 12 Huiles minérales 1 Poussières de silice 1 Hydrocarbures aromatiques polycycliques 1 Particules radioactives 1 Peintures en bâtiment 2 Fumée de soudage 1 Antécédents personnel de cancer, n (%) Non 82 (96.5) Oui 3 (3.5) Antécédents personnel de cancer, n Carcinome épidermoïde des cordes vocales 1 Carcinome épidermoïde du col utérin 1 Lymphome non hodgkinien 1 Antécédents familiaux de cancer au premier et second degré, n (%) Non 44 (60.3) Oui 29 (39.7) Données manquantes 12 Type de cancer familiaux des parents au premier et second degré, n Poumon 10 Plèvre 1 Sein 3 Utérus 2 Colorectaux 2 Pancréas 4 Thyroïde 2 Sarcome 2 Autres* 7 * Autres : cancer intestinal (n=1), cancer de la marge anale (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer du cholédoque (n=1), cancer gastrique (n=1), lymphome (n=1), cancer du rein (n=1) 38 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 2 : Caractéristiques néoplasiques des 85 patients. Type histologique, n (%) Adénocarcinome* Carcinome épidermoïde Carcinome pléomorphe** Carcinome à petites cellules* NOS Carcinome à grandes cellules Localisation tumorale pulmonaire, n (%) Médiastino-hilaire Périphérique Pancoast-tobias Syndrome paranéoplasique Non Oui Type de syndrome paranéoplasique, n (%) SIADH Syndrome de Pierre Marie Foix Diabète insipide Hypercalcémie Stade tumorale clinique IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Nombre de site de métastase initiale, n (%) N Données manquantes Moyenne (Et) Médiane (min ; max) Q1-Q3 Nombre de site de métastase finale, n (%) N Moyenne (Et) Médiane (min; max) Site métastatique initiale des stades IV, n (%) Total N=85 (100%) 64 8 2 3 3 5 (75.3) (9.4) (2.4) (3.5) (3.5) (5.9) 28 (32.9) 52 (61.2) 5 (5.9) 75 (88.2) 10 (11.8) 2 3 2 3 (20.0) (30.0) (20.0) (30.0) 3 1 0 3 9 8 61 (3.5) (1.2) (0.0) (3.5) (10.6) (9.4) (71.8) 85 0 1.4 (1.3) 1.0 (0 ; 6) 0-2 85 2.2 (1.6) 2.0 (0; 6) N= 61 (71.76) Cérébrale 25 (40.9) Poumon 23 (37.7) Os 24 (39.3) Plèvre 6 (9.8) Péricarde 3 (4.9) Digestive 2 (3 .2) Hépatique 6 (9.8) Cutané 3 (4.9) Moelle 1 (1.6) Rate 1 (1.6) Autres*** 0 (0.0) Abréviations : NOS, not otherwise specified ; SIADH, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti diurétique * Un patient présentaient les 2 contingents : adénocarcinome et cancer pulmonaire à petites cellules ** Carcinome pléomorphe : carcinome sarcomatoïde (n=1), sarcome pulmonaire indifférencié classé de haut grade (n=1) ***Autres : méningé, musculaire et pancréatique 39 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 3 : Profils mutationnels des 85 patients. Total N=85 (100%) Mutation de KRAS, n (%) Non 32 (68.1) Oui 15 (31.9) Données manquantes 38 Mutation de EGFR, n (%) Non 52 (96.3) Oui 2 * (3.7) Données manquantes 31 Mutation de c-MET, n (%) Non 8 (100.0) Données manquantes 76 Réarrangement de ALK, n (%) Non 39 (100.0) Données manquantes 46 Mutation de BRAF, n (%) Non 39 (100.0) Données manquantes 46 Mutation de ERBB2, n (%) Non 34 (100.0) Données manquantes 51 Réarrangement de ROS1, n (%) Non 15 (100.0) Données manquantes 70 Mutation de PIK3CA, n (%) Non 28 (100.0) Données manquantes 57 Expression de PDL1, n (%) Non 4 (100.0) Type de mutation KRAS**, n (%) N= 47 (55.29) G12A 3 (20.0) G12C 6 (40.0) G12F 1 (6.7) G12V 3 (20.0) G13C 1 (6.7) G13R 1 (6.7) *Mutations EGFR ; un patient présentait une mutation sur l’exon 21 de type L858 R puis après progression une mutation sur l’exon 20 de type T790M. L’autre patient présentait une mutation sur l’exon 21 sans précision **G12A : substitution d’une glycine par une alanine sur le codon 12, G12C : substitution d’une glycine par une cystine sur le codon 12, G12F : substitution d’une glycine par une phénylalanine sur le codon 12, G12V : substitution d’une glycine par une valine sur le codon 12, G13C : substitution d’une glycine par une cystine sur le codon 13, G13R : substitution d’une glycine par une arginine sur le codon 13 40 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 4 : Traitements chirurgicaux néoplasiques, de radiothérapies **, de gestes invasifs de supports et de radiothérapies palliatives reçus par les 85 patients. Total N=85 (100%) Délai entre le diagnostic et le premier traitement (jours) N 80 Médiane (min ; max) 21.0 (0 ;405) Moyenne (Et) 37.2 (62.6) Q1-Q3 13-37 (0 ;405) Données manquantes 5 Chirurgie néoplasique, n (%) Non 65 (76.5) Oui 20 (23.5) Type de chirurgie néoplasique, n (%) Lobectomie 9 (10.6) Pleurolobectomie 1 (1.2) Pneumonectomie 2 (2.4) Pleuropneumonectomie 1 (1.2) Métastasectomie cérébrale 9 (10.6) Métastasectomie grélique occlusive 1 (1.2) Geste invasif de support, n (%) Non 54 (63.5) Oui 25 (29.4) Données manquantes 6 Type de chirurgie de support, n (%) Chirurgie de stabilisation du rachis 3 (3.6) Décompression médullaire 3 (3.6) Drainage péricardique 5 (5.0) Drainage pleural 3 (3.6) Métastasectomie cérébrale 6 (7.2) Prothèse oesophagienne 3 (3.6) Stent cave supérieur 2 (2.4) Autres* 8 (9.6) Radiothérapie néoplasique**, n (%) Non 56 (68.3) Oui 26 (31.7) Données manquantes 3 Type de radiothérapie néoplasique**, n (%) Thoracique 23 (28.0) Cérébral 8 (9.8) Osseux 1 (1.2) Radiothérapie palliative, n (%) Non 26 (35.6) Oui 47 (64.4) Données manquantes 12 Type de radiothérapie palliative, n (%) Thoracique 10 (13.7) Pan encéphalique 22 (30.1) Osseux 19 (26.0) Hémostatique 2 (2.7) Cérébrale stéréotaxique 13 (17.8) *Autres : Cryothérapie huméral (n=1), désobstruction bronchique par bronchoscopie rigide (n=1), drainage de pneumothorax (n=1), enclouage fémoral (n=1), exérèse d’un nodule pulmonaire controlatéral (n=1), gastrostomie (n=1), stent œsophagien (n=1) et thoracoplastie (n=1) **radiothérapie : radiothérapie dans un contexte de cancer localisé ou avec une métastase unique 41 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Figure 1 : Histogrammes des traitements reçus par l'ensemble des 85 patients. Traitements reçus par les 85 patients (nombre de patients) Radiothérapie palliative Geste invasif de support Radiothérapie Chirurgie néoplasique Chimiothérapie 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 42 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 5 : Nombre de lignes de chimiothérapies reçues et types de chimiothérapies de première ligne. Total N=85 (100%) Nombre de lignes reçus N 84 Médiane (min; max) 2.0 (0;7) Moyenne (Et) 2.1 (1.4) Données manquantes 1 Q1-Q3 1-3 Type de chimiothérapie de première ligne, n (%) N 77 (90.6) Sels de platine 73 (85.9) Cisplatine 58 (68.2) Carboplatine 13 (15.3) Pemetrexed 32 (37.6) Etoposide 6 (7.1) Topotecan 0 (0.0) Taxane 14 (16.5) Gemcitabine 8 (9.4) TKI 2 (2.4) Immunothérapie 0 (0.0) Vinorelbine 12 (14.1) Bevacizumab 10 (11.8) CAV 0 (0.0) MAI 1 (1.2) Cétuximab 1 (1.2) Essai 6 (7.1) Abréviations : TKI, inhibiteur de la thyrosine kinase ; CAV, cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine, MAI, Mesnadoxorubicine-ifosfamide Tableau 6 : Réponses tumorales à la première ligne pour tous les stades. Total N=85 (100%) Meilleure réponse CR 5 (5.9) PR 20 (23.5) SD 28 (32.9) PD 21 (24.7) NA 3 (3.5) Abréviations : CR, réponse complète ; PR, réponse partielle ; SD, stabilisation tumorale ; PD, maladie progressive 43 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Figure 2 : Proportions de patients de stade IV (n=61) ayant reçus une deuxième et troisième ligne (A). Réponses tumorales aux deux premières lignes des stades IV (B). A) 100 Patients de stades IV (%) ayant reçus les 3 premières lignes 92 90 80 69 70 60 50 39 40 30 20 10 0 1ère 2ème 3ème B) MEILLEURES RÉPONSES TUMORALES À LA 1ÈRE LIGNE NA CR 5% 2% PD 29% SD 36% [NOM DE CATÉGOR IE] 29% MEILLEURES RÉPONSES TUMORALES À LA 2ÈME LIGNE CR 2% NA 17% PR 7% SD 12% PD 62% Abréviations : CR, réponse complète ; PR, réponse partielle ; SD, stabilisation tumorale ; PD, maladie progressive 44 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Figure 3 : Courbes de survie de tous les patients, CBNPC et CPC (A), des CBNPC tous stades confondus (B), des CBNPC de stades localisés (I et II) et avancés (III et IV) (C) et des CBNPC de stade IV (D). Survie globale A. Survie globale B. 45 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Survie globale C. Survie globale D. 46 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 7 : Facteurs pronostiques en analyse uni-variée (A) et courbes de survies selon le performance status (B) et le nombre de sites métastatiques initial (C). A. P-value Sexe (n=85) Classe Hazard ratio IC95% 0.0790 M vs F 2.035 [0.92-4.5] 0.8873 >44 ans vs ≤44 ans 0.963 [0.57-1.62] 0.0002 1 vs 0 0.661 [0.33-1.32] >=2 vs 0 4.365 [1.64-11.65] >=10 vs ≤1 1.803 [0.6-5.4] Occasionnelle vs ≤1 1.419 [0.49-4.09] [2-4[ vs ≤1 0.767 [0.23-2.52] [4-10[ vs ≤1 1.944 [0.74-5.09] >=30 vs [20-30[ 0.864 [0.48-1.57] [0-20[vs [20-30[ 0.971 [0.47-2] III ou IV vs I ou II 2.206 [0.69-7.05] 1 vs 0 2.076 [1.02-4.24] >= 2 vs 0 3.888 [1.94-7.79] 0.4596 Oui vs Non 0.749 [0.35-1.61] 0.9466 >=25 vs <18.5 1.119 [0.53-2.39] [18.5-25[ vs <18.5 1.007 [0.54-1.88] >=2 vs 0-1 0.604 [0.26-1.41] M/F Age (n=85) ≤44 ans / >44 ans PS (n=64) 0 / 1 / ≥2 Consommation de cannabis par jour (n=56) 0.3691 occasionnelle/ ≤1/[2-4[/[4-10[/>=10 Consommation de tabac en paquet-année (n=83) 0.8789 [0-20[/[20-30[/>=30 Stade de la maladie au diagnostic (n=85) 0.1821. I ou II / III ou IV Nombre de sites métastatiques au diagnostic (n=85) 0.0005 0 /1 />= 2 Mutation KRAS (n=47) Oui/Non IMC, en kg/m2 (n=76) <18.5 / [18.5-25[ / >=25 Score de Charlson (n=84) 0.2445 0-1 / >=2 Abréviations : PS, performance status ; IMC, indice de masse corporelle 47 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Survie globale B. Survie globale C. 48 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Tableau 8 : Données de survie de la littérature concernant les cancers broncho-pulmonaires primitifs du sujet « jeune ». Nom de l’étude Type d’étude Gadgeel et al. 1999 (14) Cohorte rétrospective SEER USA 1990-1993 Population concernée <50 ans N=126 Population de comparaison ≥50 ans N=886 Kuo et al. 2000 (16) Cohorte rétrospective Taiwan 1987-1996 ≤40 ans CBNPC N=127 Radzikowska et al. 2001 (18) Cohorte prospective Polish Cancer Register Pologne 1995- ? Cohorte Rétrospective USA 1983-1993 ≤50 ans N=757 <40 ans N=91 Toutes histologies aucune Cohorte rétrospective Shanghai populationbased cancer registry Shanghai 2002-2006 15-45 ans CBNPC N=652 >45 ans N=11648 Cohorte rétrospective puis prospective France 2010-2011 Cohorte rétrospective Taiwan 2000-2009 ≤45 ans N =35 Toutes histologies ≤45 ans CBNPC IIIB+IV N=144 Skarin et al. 2001 (21) Zhang et al. 2009 (20) Goupil-Vasta et al. * 2012 (47) Hsu et al. 2012 (12) > 80 ans N=184 40-80 N=5737 ≥50 ans N=4647 Consommateurs de cannabis (%) NA Consommateurs de tabac (%) 94% Données de survie de la population concernée Survie médiane=13 mois Données de survie de la population de comparaison Survie à 1an=52%, à 2 ans=27% Survie à 1 an=41% NA NA Survie médiane=9 mois P<0,0001 NA 76% Survie à 1 an=33% P<0,04 NA 80% Médiane = 25PA Survie médiane =340 jours Survie médiane=1 an Survie médiane=9 mois Survie à 2 ans=23% p=0 ,13 Survie médiane : 40-80 ans=8 mois >80 ans=4 mois p<0,0001 Survie globale à 1 an=29% p<0,04 Survie médiane=270 jours aucune Survie globale à 2 ans=30%, à 5 ans=18% NA NA Survie médiane=364 jours p=0,58 Survie à 1 an= 50%, à 5 ans 23% p=0,58 aucune 34% 86% Survie médiane=13 mois (IC95% : 8,2-17,8) Survie médiane (jours) : Age Homme Femme 45-49 ans 60-74 ans >75 ans 437 373 276 611 546 292 p<0,084 aucune Médiane=24PA ≥45 N=1994 NA NA Survie médiane=14,7 mois P<0,01 Age 46-55 ans 56-65 ans 66-75 ans >76 ans Survie médiane (mois) 19,7 15 13 7 49 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Bigay-Gamé et al. * 2013 (48) Cohorte prospective France 2011-2013 ≤40 ans N=146 Toutes histologies aucune 50% 85% 15% actuels 52% actuels 35% anciens 33% anciens 23% Médiane=20PA 77% Survie médiane à 15,3 mois aucune Survie à 1 an=57% (IC95% : 49-65) Survie à 2 ans=35% (IC95% : 27-43) Guinde et al. * 2015 (49) Cohorte rétrospective France 2009-2014 ≤45 ans N=79 CBNPC-NE aucune Survie médiane=13 mois aucune Age aucune Survie globale (mois) 18,2 22,9 28,3 18,3 13,6 Sacher et al. 2016 (31) Cohorte rétrospective USA 2002-2014 CBNPC N=2237 Age médian= 62 ans aucune NA 73% ≤40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60-69 ans ≥ 70 ans Arnold et al. 2016 (8) Cohorte Rétrospective NCDB USA 2003-2009 Cohorte Prospective IFCT France 2012-2013 20-46 ans N=5657 47-89 ans N=168199 NA NA Survie médiane IV= 8,8 mois (IC95% : 8,3-9,3) Barlesi et al. 2016 (32) Survie médiane IV=5,7 mois (IC95% : 5,6-5,8) CBNPC CBNPC NA 81% Survie médiane muté=10 mois Survie médiane non muté=7,1mois Muté Non muté N=17 664 Toute 39% actuels Survie globale=11,8 mois Survie globale=16,5 mois la population p<0,0001 p<0,0001 Age 42% anciens médian=64,5 ans Abréviations : CBNPC, cancer bronchique non à petites cellules ; SEER, surveillance epidemiology, end results ; PA, paquet-année ; NCDB, national cancer database ; IFCT, intergroupe français coopérative thoracique; NA, not assesed ou non disponible. 50 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Références 1. 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Caractéristiques cliniques Les études de cohortes de patients jeunes sont constituées d’une proportion de femmes élevées en relation directe avec une consommation de tabac croissante dans cette population. En revanche notre cohorte est essentiellement constituée d’hommes ce qui s’explique par leur prépondérance dans la consommation de cannabis en France puisque le sex-ratio est de 1,2 pour l’expérimentation, 1,5 pour l’usage au cours de l’année, de 2,4 pour l’usage régulier et de 2,5 pour l’usage quotidien de cannabis (78). Ce sont des sujets présentant plusieurs co-addictions, notamment un taux de tabagisme et de toxicomanie élevés. Ces patients vivent dans des conditions socioéconomiques précaires. L’observatoire français des drogues et des toxicomanies (OFDT) montre que les consommateurs réguliers sont majoritairement parmi les chômeurs, les étudiants et les personnes n’ayant pas de diplôme de l’enseignement supérieur. Nous n’avons pas pu étudier ce paramètre dans ce travail compte tenu de l’importance des données manquantes. Le taux de patients BPCO reste élevé pour des patients jeunes, probablement suite à leur consommation excessive de tabac et de cannabis. 55 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Comme attendu ils sont en bon état général, avec un IMC normal et peu de comorbidités. Ces patients présentent des antécédents familiaux de cancers fréquents comme dans de nombreuses études sur le cancer du poumon du sujet jeune. Ce dernier paramètre nous fait évoquer l’hypothèse de l’existence d’un facteur biologique en cause dans une susceptibilité familiale aux cancérigènes. Ces patients ont des expositions professionnelles semblables à la population générale. Caractéristiques néoplasiques Nous observons une nette prédominance de cancers de type adénocarcinome et de stade avancé. Ces proportions sont plus élevées que la population générale mais semblable à la littérature sur les sujets jeunes. L’étude de KBP-2010-CPHG, dans une population d’âge moyen de 65 ans, retrouvait 46,2% d’adénocarcinomes, 26,8% de carcinomes épidermoïdes, 13,7% de carcinomes à petites cellules et 13,3% de carcinomes à grandes cellules. Cela pourrait s’expliquer par une teneur plus élevée en nitrosamine du tabac et par le fait que le cannabis soit fumé sans filtre permettant ainsi aux petites particules de pénétrer les petites voies respiratoires, comme en témoigne la forte proportion de cancers périphériques de notre cohorte. Par ailleurs la proportion de stade IV est plus élevée que la population générale (58,3% dans l’étude KBP-2010-CPHG) mais similaire aux autres cohortes de patients jeunes. Nos patients présentent des sites métastatiques au diagnostic semblables à la population générale avec en tête les métastases cérébrales (24 à 40% dans la littérature). Ces patients présentent un taux de mutation KRAS plus élevé que dans la population de leur âge (12% ou 20% dans la littérature) et similaire à la population générale de patients atteints de cancer du poumon (29%) (72,79). Nous savons que le tabagisme est un facteur causal dans la survenue de cette mutation. Il est possible que ce soient les cancérigènes dans le cannabis, communs au tabac mais présent à des taux beaucoup plus élevés, qui soient en cause dans ce phénomène. Comme attendu il n’y a que très peu de de mutations EGFR et aucun réarrangement de ALK. Ces 2 altérations génétiques sont habituellement prépondérantes chez les femmes 56 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) pour les mutations de l’EGFR et les non fumeurs (73). Ainsi nos patients n’ont pas de profil mutationnel leur permettant d’avoir accès à une thérapie ciblée. Comme dans la littérature, nous remarquons que nos patients bénéficient de nombreux traitements : chimiothérapie, chirurgie néoplasique, radiothérapie dans un contexte de tumeurs localisées ou oligométastatiques, radiothérapie palliative et geste invasif de support. Il existe une volonté des cliniciens de faire face à ces maladies avec des traitements agressifs. En première ligne de chimiothérapie, ils bénéficient des molécules standards avec en majorité des sels de platine de type cisplatine associé au pemetrexed. Le taux de réponses à la chimiothérapie paraît similaires aux valeurs habituelles. Il n’y a donc pas de chimiorésistance particulière de ces tumeurs. Survie et facteurs pronostiques La survie médiane, la survie à 1 an et 2 ans de notre population est très médiocre. Il n’existe pas à ce jour de données de survie sur le cancer du poumon du sujet jeune et fumeur de cannabis. Les seules études existantes ne sont pas publiées. Nous les reprenons dans le tableau 8. Leur survie semble moins bonne que celle des patients « jeunes » de ces études et se rapproche plutôt de celle des sujets « âgés ». L’étude KBP-2010-CPHG, pour des patients d’âge moyen de 65,5 +/- 11,3 ans (≤ 40 ans : 1%), retrouve une survie à 1 an proche de la nôtre, soit de 43,6%. Nous retrouvons des paramètres connus associés à un mauvais pronostic : le PS ≥ 2 et le nombre de sites métastatiques ≥ 1 au diagnostic. Il existe une tendance en défaveur du sexe masculin, de l’IMC ≥ 25 kg/m2 et du stade III-IV. Ces éléments sont communs aux données sur la population générale. Nous n’avons pas montré d’association à une survie péjorative avec : - L’âge : ce sont tous des patients jeunes. L’étude KBP-2010-CPHG retrouvait ce facteur pronostique pour un âge supérieur à 75 ans. - Le tabagisme : nos patients sont à 99% fumeurs de tabac. L’étude KBP-2010CPHG retrouvait ce facteur pour les fumeurs actifs versus anciens et non fumeurs. - Le score de Charlson : nos patients ont un faible nombre de comorbidités. C’est un un facteur pronostique très souvent présent. 57 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) - L’existence d’une mutation Kras : cette mutation a un effet sur le pronostic controversé dans la littérature. - La consommation de cannabis : nos patients sont quasiment tous des consommateurs réguliers ; il n'a pas été possible de distinguer des sous catégories en fonction de l'importance de la consommation. Nous émettons trois hypothèses concernant ce mauvais pronostic ; un retard diagnostique à l’origine de la découverte à un stade avancé, l’existence d’une maladie biologiquement différente chez ces jeunes gens, et le constat d’une maladie agressive suite à une exposition massive à des cancérigènes. Limites de l’étude Ce travail présente des biais. Tout d’abord notre échantillon est de faible taille. Ensuite il manque beaucoup de données concernant la quantification en joints-année de leur consommation. Celle-ci étant très peu courante dans la pratique pneumologique, les données sont donc pauvres et très hétérogènes. D’autre part, comme dans toute étude concernant le cannabis (substance illicite) il existe des biais de déclaration et de mémoire. Il y a aussi un facteur confondant inévitable qui reste le tabac. Par ailleurs nous n’avons aucune précision quant à la composition de ces joints, en termes de forme (résine, chites) et de quantité de cannabis, de THC, de CBD. Ces différentes présentations ont des effets carcinogènes probablement différents. Pour finir, l’aspect rétrospectif bien que multicentrique apporte également un défaut de puissance puisqu’il y a une perte de données probable. 58 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) VIII. Bibliographie 1. OMS-Principales causes de mortalité dans le monde [http://www.who.int/mediacentre/] 2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. 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Sa consommation en France et dans le monde est en constante croissance, en particulier chez les jeunes, dès l’adolescence. Sa légalisation ainsi que sa consommation à visée thérapeutique se répand dans de nombreux pays tels que le Canada, les Etats-Unis et l’Australie. En France, comme en Europe, sa légalisation reste débattue. Depuis quelques temps, les spécialistes de cancérologie thoracique sont confrontés à prendre en charge de jeunes patients fumeurs de cannabis. Leur impression est qu’il s’agit d’une entité particulière avec un pronostic péjoratif. Nous avons étudié de façon rétrospective une cohorte de 85 patients, âgés de 27 à 50 ans, exposés au cannabis et atteints de cancer broncho-pulmonaire primitif. L’objectif de notre travail était d’évaluer les caractéristiques et le pronostic de leur maladie, et de les comparer à la population générale de patients souffrants de cancer broncho-pulmonaire. L’âge médian de nos patients était de 43 (27 -50) ans dont 28 avaient moins de 40 ans. 84,7% étaient des hommes. Le performance status (PS) était de 1 pour 64,1% de la population, l’indice de masse corporelle (IMC) était entre 18,5 et 25 kg/m2 dans 52,6% des cas et le score de Charlson était inférieur ou égal à 1 chez 86,9% de la population. 98,8% des patients étaient fumeurs de tabac avec une médiane de consommation de 25 paquets-année (PA) (0-100). 89,4% étaient consommateurs réguliers de cannabis avec une consommation médiane de 60 joints-année (JA) (30 100). 62,2% avaient une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) majoritairement de grade II. 38,8% avaient une co-addiction (16,9% pour l’alcool, 11,8% pour la toxicomanie). 3,5% avaient un antécédent personnel de cancer sans prévalence d’un type. 39,7% avaient un antécédent familial de cancer au premier et second degré, dont 10 cas de cancer du poumon. Les formes histologiques les plus représentées étaient l’adénocarcinome (75,3%), le carcinome épidermoïde (9,4%) et le carcinome à grandes cellules (5,9%). Les analyses biologiques moléculaires ont montré une prédominance de mutations de KRAS (n=15/47, 31,9 %) principalement de type G12C (n=6 /15) avec seulement 3,7% de mutations de EGFR. 66 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Il n’a pas été retrouvé d’autre mutation, ni réarrangement. Au diagnostic, 71,8% des patients avaient une maladie au stade IV avec en moyenne 1,4 métastase. Les localisations prédominaient au niveau cérébral (40,9%) et osseux (39,3%). Les réponses au traitement de première ligne, pour les stades IV et toutes histologies confondues, étaient de 1,8% de réponse complète, 28,6% de réponses partielles, 35,8% de stabilisations tumorales et 28,6% de maladie progressive. Avec un suivi médian de 28,7 mois (IC95% : 24,7-34,2), la survie médiane des 81 patients, atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stades avancées (III et IV), était de 10,4 mois (IC95% : 9,1-15,1). Elle n’était pas atteinte pour les stades localisés (I et II). En analyse uni-variée, les facteurs pronostiques péjoratifs étaient le PS (HR 4,36 ; IC95% : 1,64-11,65) et le nombre de métastases au diagnostic (HR 2,07 ; IC95% : 1,02-4,24). Le sexe masculin (HR 2,03 ; IC95% : 0,92-4,5), le stade avancé (HR 2,20 ; IC95% : 0,69-7,05) et l’IMC élevé (HR 1,11 ; IC95% : 0,53-2,39) étaient également associés à un mauvais pronostic, mais de façon non significative. En conclusion, l'analyse de cette cohorte suggère que cette population possède des caractéristiques cliniques et néoplasiques particulières : prédominance des hommes, co-addictions nombreuses et prévalence élevée des mutations KRAS. Bien que ces jeunes patients soient en bon état général au moment du diagnostic, leur pronostic est très péjoratif. Ils présentent des cancers à un stade avancé avec un profil évolutif agressif. Ce constat soulève plusieurs hypothèses telles que l’existence d’une susceptibilité accrue aux carcinogènes et l’exposition massive à ces derniers. 67 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) Notre analyse doit être considérée comme un travail préliminaire à des études castémoins et prospectives afin de mieux établir le rôle du cannabis comme facteur de risque du cancer broncho-pulmonaire du sujet jeune. Ce travail soulève également un enjeu majeur de santé publique puisque la consommation de cannabis en France est en pleine croissance. Il conviendrait alors, de mieux dépister ces patients à risque, de leur proposer un sevrage au même titre que les autres co-addictions et de les intégrer dans des programmes de dépistage de manière analogue aux sujets tabagiques . 68 DEMIR (CC BY-NC-ND 2.0) DEMIR Sarah : Cannabis et cancer du poumon : analyse rétrospective d'une cohorte de 85 patients âgés S de 50 ans. Résumé: Introduction : Le cannabis est reconnu comme un facteur de risque du cancer du poumon. Malgré son interdiction dans de nombreux pays sa consommation est en constante croissance. L'objectif de l'étude est de décrire les caractéristiques clinico-pathologiques et la survie d'une population de patients âgés de ::; 50 ans, atteints d'un cancer du poumon et fumeurs de cannabis. Matériels et méthodes : Il s'agit d'une étude observationnelle, rétrospective, réalisée dans 3 services de pneumologie des Hospices Civils de Lyon et du Centre Régional de Lutte Contre le Cancer de Lyon Léon Bérard. A partir des dossiers informatisés ont été inclus les patients âgés de 18 à 50 ans, dont le diagnostic de cancer du poumon avait été établi entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015, avec la mention d'une consommation de cannabis. Résultats : 85 patients ont été inclus avec un âge médian de survenue de 43 (27-50) ans. Les hommes représentaient 84,7% de la population. L'histologie principale était l'adénocarcinome (75,3%) avec une prédominance de stade IV (71,8%). 31 ,9% présentaient une mutation KRAS et seulement 3, 7% de mutation EGFR. Le performance status (PS) était de 1 pour 64, 1% de la population et le score de Charlson était::; 1 chez 86,9% de la population. La quasi-totalité des patients étaient fumeurs de tabac avec une médiane de consommation de 25 paquets-année. 89% étaient consommateurs réguliers de cannabis avec une consommation médiane de 60 joints-année. 38,8% avaient une autre co-addiction. 39,7% avaient un antécédent familial de cancer. La survie médiane des patients atteints d'un carcinome bronchique non à petites cellules de stades IV était ,de 9,6 mois. Les facteurs pronostiques significatifs étaient le performance status et le nombre de métastases au diagnostic. Conclusion : Le cancer broncho-pulmonaire des sujets jeunes fumeurs de cannabis a des spécificités clinico-pathologiques propres et une survie médiane très péjorative. L'augmentation et la banalisation de la consommation de cannabis constituent un enjeu majeur de santé publique. Le risque de cancer pulmonaire chez ces sujets jeunes exposés pourrait justifier un dépistage spécifique pour une prise en charge précoce afin d'améliorer le pronostic. Mots clés : jeunes patients, cancer du poumon, cannabis, survie, addiction, mutation. Jury: Président: Monsieur le Professeur Nicolas GIRARD Membres assesseurs : Monsieur le Professeur Gilles DEVOUASSOUX Monsieur le Professeur Pierre-Jean SOUQUET Directeur: Monsieur le Docteur Maurice PEROL Madame le Docteur Bénédicte ETIENNE-MASTROIANNI Date de soutenance : mercredi 26 octobre 2016 Mail : [email protected]
