Evaluation de l`effet de différentes combinaisons thérapeutiques à
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Dr Issaka Sagara, Chercheur Malaria Research & Training Center, Université de Bamako, Mali Candidat PhD, Biostatistiques LERTIM, EA 3283 Aix-Marseille Université Faculté de Médecine Marseille 7 Octobre 2011 Introduction Les combinaisons thérapeutiques à base d’artemisinine (CTAs) comportent : Un médicament d’action rapide et de courte durée de demi-vie (dérivés de l’artémisinine) Un médicament partenaire d’action lente et de longue durée de demi-vie. CTA en traitement curatif des accès palustres successifs => effet sur le nombre d’accès, et l’incidence en population, rarement étudiés Cette étude a pour objectif principal d’étudier 3 différentes CTAs sur l’incidence du paludisme au Mali. Site: Région de forte transmission de paludisme; Bougoula-Hameau, Sikasso, Mali Bamako Bougoula-Hameau,Sikasso (~375 Sud Bamako) Méthodes Etude randomisée ouverte comparant 3 CTAs l’artemether-lumefantrine (AL), l’artesunate/amodiaquine (AS+AQ), l’artesunate/sulfadoxine-pyrimethamine ( AS+SP) Les patients (6 mois) souffrant de paludisme non compliqué La période d’étude : Juillet 2005 - Juin 2007 Le patient recevait le même médicament pour chaque épisode consécutif de paludisme non compliqué, => Suivi clinique et examens de laboratoires pendant 28 jours (protocole OMS). Méthodes (Suite) Persistance clinique ou parasitologique pendant les 28 jours: Soit nouvelle infection (>95% des cas) Soit échec thérapeutique En l’absence de confirmation moléculaire sur terrainTraitement par quinine (éthique) Les épisodes de paludisme (simple ou grave) ainsi que les événements indésirables (EIs) étaient enregistrés durant toute la durée de l’étude La régression binomiale négative a été utilisée pour l’estimation du taux d’incidence. Modèle de Régression binomiale négative Y: nombre d’épisodes Covariables (X): traitement, âge (catégories) Ajusté sur le temps de participation de chaque participant à l’étude (moins 14 jours après chaque traitement par la quinine) Régression binomiale négative vs Poisson: Sur-dispersion Résultats 4218 patients dépistés 780 randomisés 260 in AS+AQ 260 in AS+SP 260 in AL 252 ont complété 8 retraits 253 ont complété 7 retraits 252 ont complété 8 retraits 775 épisodes 759 épisodes 929 épisodes Profil de l’étude Caractéristiques de base à l’enrôlement AS+AQ AS+SP AL (N=260) (N=260) (N=260) Age (Année) n (%) P 0,72 <5 155(59,6) 147(56,5) 146(56,2) 5-9 78(30,0) 85(32,69) 88(33,9) 10-14 18(6,9) 21(8,1) 14(5,4) 15 9 (3,5) 7(2,7) 12(4,6) 142(54,6) 129(49,6) 130(50,0) 0,45 21550 23225 21925 0,99 Sexe – n (%) Feminin P. falciparum (/l) Mediane Gametocyte– n(%) 16(6,2) 18(6,9) 28(10,8) 0,11 Efficacité thérapeutique (IT) sur 28 jours de suivi selon le protocole OMS Efficacité thérapeutique (PP) sur 28 jours de suivi selon le protocole OMS Risque relatif d’épisode de paludisme par bras de traitement et catégorie d’âge (année) Facteurs Episode Taux d’incidence des RR (95%CI) P accès /pers.an (95%CI) AL 929 2.72 (2.55-2.90) 1 AS+AQ 775 2.28 (2.12-2.44) 0.84 (0.75-0.94) 0.002 AS+SP 759 2.19 (2.04-.35) 0.80 (0.72-0.90) <0.001 Age ≥15 40 0.97 (0.70- 1.33) 1 Age 10-14 108 1.51 (1.24-1.83) 1.60 (1.20-2.14) 0.002 Age 5-9 785 2.33 (2.17-2.50) 2.44 (1.96-3.03) <0.001 Age <5 1530 2.64 (2.51-2.78) 2.76 (2.24-3.41) <0.001 Fréquence d’événements indésirables apparus dans les 3 jours après initiation de traitement Symptômes/Signes AL n/N(%) AS+AQ n/N(%) AS+SP P n/N(%) Vomissements 25/281(8,9) 58/269 (21,6) 67/289(23,2) <0,001 Céphalées 2/30(6,7) 6/39(15,4) 5/49(10,2) 0,53 Asthénie 0/113 1/123(0,81) 0/135 0,64 Malaise 0/117 0/123 0/137 -- Vertiges 0/129 2/132(1,5) 1/146(0,7) 0,53 Anorexie 0/109 3/123(2,4) 2/140(1,4) 0,33 Douleurs abdominales 7/100(7,0) 5/85(5,9) 9/104(8,7) 0,76 Eruption cutanée 0/654 0/612 0/666 -- Sécurité & Tolérance Pas d’ événements indésirables graves liés aux produits Pas d’événements indésirables de laboratoire cliniquement significatifs liés aux produits Conclusion Efficacité thérapeutique comparable Les 3 CTAs étaient relativement bien tolérées Moins de vomissements dans le bras de AL après le début de traitement Moins d’incidence annuelle d’épisodes de paludisme dans les bras AS/SP et AS/AQ par rapport au bras AL Intérêt sante publique Intérêt sur la transmission? Remerciements Participants de l’étude Commission Européenne: EDCTP, le « Fellowship Grant» gagné par Dr Djimdé, Université de Bamako Sanofi Aventis pour le monitoring de l’étude, la fourniture de médicaments et de machines d’ hématologie et biochimie pour l’évaluation de la tolérance Remerciements (Suite) Pr Roch Giorgi, Directeur de thèse Dr Jean Gaudart, Co-directeur de thèse Méthodes statistiques & Revue Perspectives Universitaires Phase 2: comment étudier ? La répétition des accès (non indépendance?) les délais variables entre les accès palustres Options possibles : GEE Poisson, la régression de Cox, les modèles de fragilité… Comparaison sur les données simulées et les données de terrain Phase 3: Time dependant covariate (âge, pluviométrie…) L’ autocorrélation spatiale? Merci !!!!
