Burke et al., 2014
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CERVEAU MASCULIN CERVEAU FEMININ Dr Sébastien Machefaux - Psychiatre SHU - Pr Marie-Odile Krebs - Centre Hospitalier Sainte Anne - Paris PLAN A. Morphométrie cérébrale B. Neuroimagerie électrophysiologique, moléculaire et métabolique C. Neuroimagerie fonctionnelle D. Connectivité structurale et fonctionnelle E. Influence des hormones sur la structure et la fonction du cerveau MORPHOMETRIE CEREBRALE MORPHOMETRIE CEREBRALE Volume cérébral absolu M F > hippocampe, noyau caudé, gyrus cingulaire antérieur amygdale, hypothalamus (BSTc, INAH3) > > Proportion de susbtance grise lobe temporal, cervelet, gyrus lingual > > Epaisseur corticale • pariéto-frontal : gyrus frontal inf et sup • temporo-occiptal : gyrus temporal sup, pole temporal G Cosgrove et al., 2007 Lüders et al., 2002 Nopoulos et al. 2000 Good et al. 2001 Luders et al. 2005, 2009 Schlaepfer et al. 1995 > Cosgrove et al., 2007 Lüders et al., 2002 > Filipek et al. 1994 Yucel et al. 2001 Kovalev et al. 2003 Carne et al. 2006 Savic and Lindstrom 2008 Asymétrie hémisphérique : droit fronto-temporale droite temporale postérieure et occipto-pariétale gauche Filipek et al. 1994 Murphy et al. 1996 Giedd et al. 1997, 2006 Paus et al. 1996 Raz et al. 1995 Giedd et al.1997, 2006 Neufang et al. 2009 Byne et al. 2000 - Swaab 2008 Goldstein et al. 2001 Carne et al. 2006 Good et al. 2001 > gyrus précentral, cortex orbitofrontal et pariétal inférieur droit, cortex préfrontal dorsolatéral Proportion de substance blanche Lüders et al., 2002 Ruigrok et al., 2004 Rushton et Anckey, 2009 > Im et al., 2006 Sowell et al.,2007 Luders et al, 2006 Morphométrie cérébrale • • • Comparaison de l’anatomie cérébrale Sans hormonothérapie • entre transsexuels et contrôles, ou facteur contrôlé • notamment • structures spécifiques sexuellement dimorphiques • volume cérébral Garcia-Falgueras et Swaab, 2008 méthodologie Kruijver et al., 2000 Rametti el al., 2011 • analyses anatomique post mortem Zhou et al, 1995 • études de neuroimagerie in vivo résultat • différence retrouvée intermédiaire entre F et M : M - FtM et MtF - F 1. Substance blanche 2. Substance grise 3. Epaisseur corticale Morphométrie cérébrale Substance blanche Corps calleux • décrit comme sexuellement dimorphique • données contradictoires Comparaison transsexuels vs. contrôles • pas de différence • statut intermédiaire des transsexuels plus proche du sexe désiré Emory et al., 1991 Yokota et al., 2005 Morphométrie cérébrale Substance blanche Methodologie M MtF FtM F Rametti el al., 2011 DTI FA 1 2 3 4 DTI FA - - - - Kranz et al., 2014 MD 4 3 2 1 Kranz et al., 2014 Pattern de microstructure de la SB • fascicule longitudinal supérieur • fascicule fronto-occipital inférieur • forceps mineur • voie corticospinale Sans hormonothérapie Rametti et al. 2011 Rametti et al. 2011 Rametti et al. 2012 Morphométrie cérébrale Substance grise Structures cérébrales dimorphiques M BSTc : subdivision centrale du noyau du lit de la strie terminale de l’hypothalamus : contrôle des réponse autonomiques, neuroendocrines et comportementales en connexion avec l’amygdale, l’hippocampe, le cortex préfrontal médian > INAH3 : 3ème noyau interstitiel de l’hypothalamus antérieur : comportement maternel et sexuel, sécrétion de gondatrophines > F Byne et al. 2000 Swaab 2007 En volume et en nombre de neurones à somastatine Morphométrie cérébrale Substance grise INAH3 et BSTc • en taille et nombre de neurones • MtF = F • FtM (2 sujets) = M Putamen • MtF vs F ou M • MtF proche F • pas de différence Garcia-Falgueras et Swaab, 2008 Kruijver et al., 2000 Zhou et al., 1995 Hormonothérapie contrôlée Lüders et al., 2009 Savic et Arver, 2011 Sans hormonothérapie MtF vs (F et M) • ⬈ Jonction temporo-pariétale droite • ⬈ cortex insulaire et frontal inférieur droit • ➘ putamen Savic et Arver, 2011 • ➘ thalamus Morphométrie cérébrale Substance grise • SG (F et M) > (FtM et FtM) • cervelet • gyrus angulaire gauche • lobe pariétal inférieur gauche • MtF plus proche de F que des M • gyri occiptal inférieur et moyen droits • gyri lingual et fusiforme • gyrus temporal inférieur droit • Simon et al. 2013 Sans hormonothérapie FtM plus proche des M que de F • gyri pré et post central gauches • cingulaire postérieur gauche • gyrus calcarine • précunéus Différences plus marquées par le sexe que par l’identité de genre Morphométrie cérébrale Epaisseur corticale • • Zubiaurre-Elzora et al., 2013 MtF • vs M : ⬈ épaisseur corticale : orbitofrontal, insulaire et occipital médial FtM • vs F : similaire, • vs. M : ⬈ épaisseur corticale : pariétal et temporal Sans hormonothérapie • MtF vs M : Luders et al., 2012 • ⬈ à G : cortex orbito-frontal, gyrus frontal moyen, gyrus orbito-frontal • ⬈ à D : cortex pariétal, sillon temporal supérieur, gyrus temporal inférieur, gyri linguale et fusiforme Morphométrie cérébrale Morphométrie cérébrale dans le transsexualisme • Les cerveaux des sujets MtF et FtM se sont pas entièrement féminisés ou masculinisés. Certaines des structures sexuellement dimorphiques semblent • féminisées / incomplètement masculinisées • ou masculinisées / incomplétement féminisées. • Résultats contradictoires Facteurs confondants • orientation sexuelle • hormonothérapie de réassignation sexuelle. • … • => marqueur neuro-anatomique du transsexualisme. NEUROIMAGERIE ELECTROPHYSIOLOGIQUE MOLECULAIRE METABOLIQUE électrophysiologie Blumer, 1969 Wålinder, 1965 • 1/5 MtF et FtM : pattern atypique temporo-pariétal • MtF similaire à F : excitabilité fréquence rapide bêta et gamme de l’hémisphère droit des régions frontales et temporales Hoeing et Kenna, 1979 Grasser et al. 1989 Flor-Henry, 2010 Neuro-imagerie moléculaire et métabolique : PET, SEPCT CORTEX CINGULAIRE MOYEN • • ASYMETRIE DISTRIBUTION SERT M vs F contrôle moteur, génération du • mouvement Hoffsaedter et al., 2014 lien émotions négatives signaux moteurs Pereira et al., 2010 contrôle cognitif Shackman et al., 2011 associées aux différences de contrôle cognitif liées au sexe Huster et al., 2011 PET : distribution SERT M F MtF asymétries D/G indépendantes du sexe très similaires dans les 3 groupes CCM D>G + 0 0 Kranz et al., 2014 Neuro-imagerie moléculaire et métabolique : PET, SEPCT • rCBF SPECT : FtM vs. F • ➘ cortex cingulaire antérieur gauche • ⬈ insula droite Natawa et al.; 2010 Régions fonctionnellement liées et associées au désir sexuel et à la stimulation sexuelle visuelle Craig 2009 Arnow et al., 2002 Redouté et al., 2000 Insula : conscience corporelle de soi Craig, 2009 Karnath et al. 2005 Neuroimagerie électrophysiologique, métabolique et moléculaire NEUROIMAGERIE FONCTIONNELLE Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 1 Berglund et al., 2008 PET 2 phéromones F MtF M AND hypothalamus hypothalamus amygdale 4,16-androstadien-3-one EST estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol • • Sans hormonothérapie MtF non homosexuel BSTc : taille et nombre de neurones MtF proche F et non M amygdale amygdale cortex pyriforme cortex pyriforme Gower et Rupareila, 1993 Thysen et al., 1968 Chemo-signaux socialement pertinents sécrétés par H et F Activation hypothalamique différenciée selon le sexe Savic et al., 2001 Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 2 Burke et al., 2014 METHODE • Activation hypothalamique / stimulation olfactive : androstadienone • Contrôles (garçons et filles) • 39 enfants pré-pubertaires • 41 adolescents • GID (garçons et filles) • 36 enfants pré-pubertaires • 38 adolescents Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 2 RESULTATS Burke et al., 2014 • • Différence sexuée de réponse à l’androstadienone déjà presente parmi les enfants pré-pubertaires contrôles et donc développée durant la période périnatale et non de maturation sexuelle par les hormones gonadiques pendant la puberté Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 2 Burke et al., 2014 • Prépub • vs Filles Ctrl : aucune différence vs Garçons Ctrl : aucune différence Pas de différence significative ni / sexe désiré (Garçons Ctrl) - ni / sexe réel (Filles Ctrl) Filles DG • Ado • • Prépub Garçons DG • • Ado • vs Filles Ctrl : différence significative (Tab. 2; Fig. 3B,E). vs Garçons Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Absence d’activation hypothalamique comme chez les adolescents garçons Ctrl. vs Garçons Ctrl : aucune différence (Table 3; Figures 2B,D,E) vs Filles Ctrl : différence significative Activation hypothalamique comme chez les garçons Ctrl vs Garçons Ctrl : différence significative (Tab. 2; Fig. 3C,G,H). vs Filles Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Activation hypothalamique comme chez les adolescentes filles Ctrl. Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 2 Burke et al., 2014 • Prépub Filles DG • • Ado • • Prépub Garçons DG • • Ado • vs Filles Ctrl : aucune différence vs Garçons Ctrl : pas d’activation typique liée au sexe (F) Pas de différence significative ni / sexe désiré (Garçons Ctrl) - ni / sexe réel (Filles Ctrl) vs Filles Ctrl : différence significative liée au genre (Tab. 2; Fig. 3B,E). vs Garçons Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Absence d’activation hypothalamique comme chez les adolescents garçons Ctrl. vs Garçons Ctrl : aucune différence (Table 3; Figures 2B,D,E) vs Filles Ctrl : différence significative liée au genre Activation hypothalamique comme chez les garçons Ctrl vs Garçons Ctrl : différence significative liée au genre (Tab. 2; Fig. 3C,G,H). vs Filles Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Activation hypothalamique comme chez les adolescentes filles Ctrl. Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 2 Burke et al., 2014 Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 2 Burke et al., 2014 DISCUSSION Orientation sexuelle = facteur confondant • proportion très importante d’orientation homosexuelle, mais il est difficile d’en tenir compte du fait de l’âge, • facteur confondant à nuancer • pas de différence d’activation hypothalamique à l’AND entre femmes hétérosexuels et lesbiennes • Dans l’étude précédents : pas d’effet de l’orientation sexuelle • Prévalence DG = 2,3% population d’enfants ou d’adolescents transsexuels avec jumeaux (96 paires de monozygotes et 61 paires de dizygotes). Composante génétique de la variance = 62% Berglund et al., 2006 Berglund et al., 2008 Coolidge, 2002 Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 3 Gizewski et al., 2009 • IRMf pattern activation cérébrale MtF, F et M à la visualisation de scènes érotiques Sans hormonothérapie • M vs F : • ⬈ activation thalamus, amygdale, cortex insulaire et orbito-frontal • similaire à la littérature Hamann et al., 2004, Karama et al., 2002, Stoléru et al., 2012 • aucun pattern spécifiques pour F • comparaison M vs FtM identique à la comparaison M vs F • l’activation cérébrale des FtM à la visualisation de scènes érotiques est identique à celle des F • Orientation sexuelle facteur confondant : contrôles hétérosexuels, FtM mixte majoritairement hétérosexuels Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle 4 Junger et al., 2014 • • • • • Perception du genre dans la voix 4 groupes : • MtF traités, • MtF non traités, • M, • F Tâche : identifier les voix • M non ambigues • F non ambigues • ambigues transformées vers le sexe opposé Aucune différence entre MtF traités et non traités « opposite sex effect » : les voix de l’autre sexe sont mieux reconnues. • • voix M ou F • MtF vs M : ➘ activation parahippocampe G, gyrus calcarine,gyrus lingual bilatéral, cuneus, insula, aire triangulaire hémisphérique D • MtF vs F : ➘ actication cortex préfrontal médial, cortex cingulaire rostral antérieur, gyrus temporal supérieur D, gyrus précentral, cuneus, précuneus G, cervelet et thalamus voix ambiguës • MtF vs M : ➘ aires préfrontales • MtF vs F : idem => MtF : manque d’identification du sexe biologique Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle CONNECTIVITE STRUCTURALE & FONCTIONNELLE Connectivité structurale Ingalhalikar et al., 1993 Sans hormonothérapie Hahn et al., 2014 • F vs M : ⬈ connectivité INTERhémisphérique • MtF vs M : ⬈ connectivité INTERhémisphérique entre régions corticales et subcorticales/limbiques • M vs F : ⬈ connectivité INTRAhémisphérique • FtM vs F : ➘ connectivité INTRAhémisphérique entre régions corticales et subcorticales/limbiques IRMf resting state : réseaux visuels, sensori-moteur, default-mode (DMN) Connectivité fonctionnelle Santarnecchi et al.,2012 • Un transsexuel FtM homosexuel non traité avec SOPK, • vs. 50 contrôles hétérosexuels (F, M) • FtM plus proche du sexe biologique que du genre désiré Différence connectivité fonctionnelle sujets homo- vs Hu et al., 2013 hétérosexuels Connectivité fonctionnelle • 10 MtF et 13 FtM non traités Lin et al., 2014 Ku et al. 2013 Connectivité structurale et fonctionnelle INFLUENCE DES HORMONES SUR LA STRUCTURE ET LA FONCTION DU CERVEAU 1. Morphométrie cérébrale Influence des hormones sexuelles sur la morphologie cérébrale • développement prénatal Genazzani et al., 2007 Neufang et al., 2009 • puberté et début de l’âge adulte Witte et al., 2010 • traitement hormonal de réassignation sexuelle Neufang et al. 2009 • • MtF et FtM vs M et F Ctrl, IRM avant et 4 mois après traitement, FtM : testostérone Hulshoff Pol et al., 2006 • ⬈ vol. cérébral total, et vol hypothalamique • Zubiaurre-Elorza et al., 2014 ⬈ SG corticale et sub corticale (thalamus D). MtF : anti-androgènes et oestrogènes • ➘ vol. cérébral total pas de différence avant TTT entre MtF et M, ni FtM et F • • ➘ SG corticale et sub corticale (thalamus D et pallidum D) ➘ élargissement ventriculaire Zubiaurre-Elorza et al., 2014 FtM : testostérone MtF : anti-androgènes et oestrogènes 2. Connectivité fonctionnelle • Hormones sexuelles modifient le resting state • Oestradiol et progestérone • ⬈ connectivité fonctionnelle entre aires corticale et sub-corticale Testostérone • ➘ connectivité fonctionnelle entre aires corticale et sub-corticale • ⬈ connectivité fonctionnelle entre aires sub-corticales • • Donc le traitement hormonal de réassignation sexuelle devraient modifier le resting state Maki et Resnick, 2001 Peper et al. 2011 3. Task-related activity NEUROPSYCHOLOGIE Espace (ROTATION MENTALE) Language M F > > Fonctions exécutives ou contrôle cognitif Invalidation de ces résultats par méta-analyses récentes Hyde 2016 Différences sexuées par le réseau d’activation cérébrales NEUROPSYCHOLOGIE Espace (ROTATION MENTALE) Language M F > > Fonctions exécutives ou contrôle cognitif Invalidation de ces résultats par méta-analyses récentes Hyde 2016 Différences sexuées par le réseau d’activation cérébrales 3. Task-related activity Van Goozen et al., 1995 • Concentration en hormones sexuelles influence la performance à certaines tâches spécifiques et notamment celles pour lesquelles des différences selon le sexe existent • Plusieurs capacités cognitives (notamment visuospatiales) des sujets contrôles seraient modulées par les concentration hormonales sexuelles • Supériorité de l’homme pour les capacités visuospatiales Halpern et al., 2007 Silverman et al., 2007 • effets des hormones sexuelles Clint et al., 2012 Hampson, 1995 3. Task-related activity • Avantage de l’homme pour la rotation mentale est corrélé voire conditionné par de hautes concentrations en testostérone • Les hommes hypogonadiques qui reçoivent de la testostérone de substitution améliorent leur performance et augmentent le métabolisme cérébral en glucose pendant une tache de rotation mentale • • Modulation des capacités visuo-spatiales des femmes selon les taux de testostérone et d’oestradiol au cours du cycle menstruel : meilleurs scores pendant la phase menstruelles, quand les taux d’oestrogènes sont bas. capacités visuo-spatiales • positivement influencées par la testostérone • négativement influencées par l’oestradiol Zitzmann et al., 2001 Hausmann et al., 2000 3. Task-related activity Effets du traitement hormonal de réassignation sexuelle induit un décalage de performance vers le sexe désiré chez des sujets transsexuels • Renversement de la différence typique sexuée des performances de taches visuo-spatiales parmi les FtM et les MtF. • Van Goozen et al. 1995 • ⬈ performances visuo-spatiales parmi les FtM ⬈ fluence verbale parmi les MtF • ⬈ mémoire visuelle parmi les FtM Gómez-Gil et al. 2010 • Pas d’effet par un traitement par oestrogène parmi les MtF sur la mémoire verbale Miles et al., 1998 Slabbekoorn et al., 1999 3. Task-related activity Données contradictoires • • Transsexuels homosexuels : effet plafond ? as the transsexuals also had performance scores similar to subjects of the desired sex pre-treatment. • pas de preuve d’un pattern de type féminin dans les performances cognitives de MtF traités • plusieurs fonctions cognitive dont rotation mentale, capacités arithmétiques et verbales : aucune différence de performance entre controls et patients traités van Goozen et al. 2002 Wisniewski et al. 2005 Haraldsen et al. 2005 Oh et al. 2012 CONCLUSION
