Place des tests de diagnostic rapide de la grippe chez l`enfant

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Place des tests de diagnostic

rapide de la grippe

chez l’enfant

Hervé Haas

Urgences pédiatriques, Hôpital Archet 2, CHU de Nice, 06202, Nice cedex 03, France

<[email protected]>

Si le syndrome grippal est défini par la fièvre, frissons, toux, myalgies et céphalées,

il apparaît que le diagnostic clinique de grippe est très difficile, voire impossible

chez le jeune enfant, en raison de la non-spécificité des signes cliniques. Des tests

de diagnostic rapides (TDR) permettent de faire le diagnostic au lit du malade. Ils

sont réalisés essentiellement par écouvillonnage nasopharyngé. Ils ont montré,

comparés à la culture cellulaire, une sensibilité de 67 à 73 % pour l’influenza A

(30 % pour influenza B) et une spécificité supérieure ou égale à 99 %. L’utilité

d’un test peut être mesurée par le rapport de vraisemblance, ou Likelihood Ratio

(LR), positif ou négatif, calculé en fonction de la sensibilité et la spécificité. C’est le

facteur par lequel il faut multiplier la probabilité « prétest », représentée par la

prévalence de la maladie dans la population, pour obtenir la probabilité « post-

test » de porter l’agent infectieux lorsque le résultat de l’examen est positif (LR+) ou

négatif (LR–). Ces TDR ont montré que leur utilisation en période épidémique

permettait une réduction significative de prescriptions d’examens complémen-

taires et de prescriptions d’antibiotiques. Un TDR positif entraîne plus souvent

une prescription d’oseltamivir par rapport à la clinique seule, associée à une

diminution significative de prescriptions d’antibiotiques à J7.

Mots clés : grippe, influenza, enfants, test de diagnostic rapide

En période hivernale, les syndromes

grippaux et la fièvre isolée sont des

motifs de consultation les plus

fréquents chez l’enfant. Si le syndrome

grippal est défini par l’apparition

rapide chez un individu de fièvre, fris-

sons, toux avec myalgies et céphalées,

il apparaît en pratique que le diagnos-

tic clinique de grippe est très difficile

voire impossible en raison de la non

spécificité des signes cliniques,

notamment chez le nourrisson ou le

jeune enfant, avec des manifestations

respiratoires basses ou hautes, mais

aussi digestives à type de diarrhée et

vomissements. S’il s’agit souvent, en

période d’épidémie, de maladie grip-

pale liée aux virus influenza A et/ou B,

de nombreux autres virus sont suscep-

tibles de provoquer des symptômes

identiques (virus respiratoire syncytial,

rhinovirus, virus para-influenzae,

bocavirus, métapneumovirus, etc.),

de même que certaines bactéries

(pneumocoque, mycoplasma pneu-

moniae,chlamydia pneumoniae,

etc.). L’infection par le virus de la

grippe, dont l’incidence est très

élevée, est largement sous-estimée

chez l’enfant, alors que celui-ci est le

principal vecteur du virus et joue un

rôle central dans la dissémination [1].

Le taux d’attaque est plus élevé chez

l’enfant que chez l’adulte (1,5 à 3 fois)

[2]. Il en découle un taux important de

prescriptions d’examens complémen-

taires, d’antibiotiques et d’hospitalisa-

tions qui pourraient être évitées si un

diagnostic avait pu être réalisé.

De plus, les antiviraux spécifiques

Tirés à part : H. Haas

doi: 10.1684/mtp.2010.0302

mt pédiatrie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2010

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contre les virus de la grippe, en particulier les inhibiteurs

de la neuraminidase, permettent de raccourcir la durée de

la maladie, de diminuer les prescriptions d’antibiotiques et

de réduire la période de contagiosité, à condition toutefois

de les prescrire précocement, idéalement dans les 24 pre-

mières heures. Cela implique pour le praticien la nécessité

d’établir un diagnostic le plus rapidement possible, idéa-

lement « au lit du malade ». La culture a été longtemps le

«gold standard » des techniques de diagnostic de grippe,

cependant les délais d’obtention des résultats (> 24 heures)

ne sont pas compatibles avec une décision clinique

rapide. La technique de RT-PCR (Reverse-Transcription

Polymerase Chain Reaction) est plus sensible que la

culture, avec un ratio de diagnostics positifs de 1,6, plus

rapide, mais n’est pas actuellement disponible dans tous

les laboratoires et est coûteuse [3]. Des tests antigéniques

rapides ou test de diagnostic rapide (TDR) par immuno-

chromatographie ont été comparés aux techniques de

référence et évalués en pratique, afin de mesurer l’impact

sur les décisions cliniques. L’immunochromatographie sur

membrane détecte la présence d’antigènes viraux à l’aide

d’anticorps spécifiques antigrippaux (dirigés contre les

nucléoprotéines) adsorbés sur la membrane (bandelette).

Un anticorps monoclonal, marqué par une enzyme

et spécifique du virus recherché, est préadsorbé sur les

bandelettes. Le prélèvement respiratoire est mélangé par

le manipulateur à quelques gouttes d’un tampon de lyse

(fourni dans la trousse diagnostic) ; ce tampon permet de

détruire les cellules respiratoires et de libérer les antigènes

viraux. Le mélange est déposé sur la bandelette ainsi que

le substrat de l’enzyme. Lorsque le virus est présent dans le

prélèvement, un complexe antigène-anticorps se forme et

une bande colorée liée à la réaction enzyme-substrat

apparaît sur la bandelette.

Les différentes études d’évaluation de ces TDR doivent

prendre en compte plusieurs paramètres : la présentation

clinique de la maladie et la prévalence de la maladie grip-

pale au sein de la communauté testée, mais aussi les carac-

téristiques des différents tests, et le type de technique de

référence. Les tests disponibles commercialement sont

capables de détectés les virus influenza A et B, en général

en moins de 30 minutes, essentiellement par détection de

l’antigène viral. Certains détectent et distinguent les virus A

ou B, d’autres les détectent sans faire de distinction et,

enfin, certains ne détectent que influenza A. S’ils déter-

minent le type A, ils ne sont cependant pas capables d’en

déterminer les sous-types, comme, par exemple, H1N1,

H3N2 ou H5N1. Ils se différencient entre eux par leur

facilité d’utilisation, le type de prélèvements respiratoires

utilisables et le temps nécessaire pour établir un résultat.

Certains tests nécessitent plusieurs étapes pour leur

réalisation, allant de deux à huit, ce qui peut avoir un

impact en pratique clinique en termes d’entraînement

nécessaire pour l’opérateur, mais aussi en termes de

rapidité de résultat [4].

Si les tests peuvent être réalisés sur une variété de spé-

cimen, les résultats peuvent être influencés par le mode et

le lieu de ce prélèvement. C’est ainsi que l’écouvillon-

nage nasopharyngé réalisé après pénétration de l’écouvil-

lon dans la fosse nasale postérieure puis retrait lent en

tournant, semble plus sensible que l’écouvillonnage

nasal effectué par des rotations multiples dans la narine

antérieure, lui-même plus sensible que le lavage naso-

pharyngé [5]. Le prélèvement de gorge serait le moins

sensible. L’efficacité du prélèvement en terme de résultat

tient dans la capacité de récupérer le maximum de cellu-

les infectées. Il devrait être effectué le plus tôt possible par

rapport au début de la maladie, notamment chez l’adulte

où la charge virale diminue après 4 à 5 jours, alors que

chez l’enfant, des tests effectués après 5 jours de maladie

peuvent être encore positifs.

La performance d’un TDR, nécessitant une formation

des cliniciens, est évaluée selon différents paramètres :

sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive

(VPP), valeur prédictive négative (VPN), rapport de vrai-

semblance (LR [Likelihood ratio]), et DOR (Diagnostic

Odds ratio). En pratique clinique, ce sont les valeurs pré-

dictives qui intéressent le clinicien pour poser le diag-

nostic de façon probabiliste. Le résultat du TDR est à

interpréter en fonction de la probabilité « prétest »,

représentée par la prévalence de la maladie dans la popu-

lation étudiée. Plus le test est sensible, meilleure est la

VPP ; le clinicien sera d’autant plus sûr avec un « test »

positif que le patient est atteint de la grippe. Plus le test

est spécifique, meilleure est la VPN ; le clinicien sera

d’autant plus sûr avec un « test » négatif que le patient

n’est pas atteint de la grippe. La prise de décision est le

plus souvent probabiliste devant l’absence de certitude ou

de risque nul. En effet, la prévalence de la grippe (estimée

selon les réseaux de surveillance) associée au contexte

clinique (vaccin, contage éventuel) permet d’établir une

probabilité d’être malade ou probabilité « prétest » qui

peut varier sur une échelle beaucoup plus grande que la

sensibilité ou la spécificité (qui varient rarement de plus

de deux fois). Un test positif n’est qu’un facteur d’amplifi-

cation (ou négatif de réduction) de la probabilité d’être

malade avant le test. Un test est utile uniquement lorsqu’il

fait passer d’une zone de probabilité incertaine à une

zone de probabilité décisionnelle. L’utilité d’un test peut

être mesurée par le rapport de vraisemblance (LR) positif

ou négatif. C’est le facteur par lequel il faut multiplier

la probabilité « prétest » pour obtenir la probabilité

« post-test » de porter l’agent infectieux lorsque le résultat

de l’examen est positif (LR+) ou négatif (LR–).

Pendant la période épidémique, donc de forte préva-

lence de la grippe, un test aura la plus haute VPP (et la

plus basse VPN) et des tests faussement négatifs seront

plus fréquents. Au contraire, lorsque la prévalence de

l’infection grippale est basse, des tests faussement

positifs seront plus fréquents, d’où la nécessité durant

mt pédiatrie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2010 257

ces périodes de confirmer le diagnostic de grippe par une

culture virale. En pratique, l’utilisation des TDRG ne peut

être recommandée en période de très faible prévalence.

Au décours de l’examen clinique, le diagnostic de

grippe peut être considéré comme probable ou impro-

bable, modifiant ainsi les probabilités « pré-test ». Plus le

LR+ du « test » est élevé, plus il entraîne des variations

importantes de la probabilité « post-test ». Les LR+ ou

LR–du diagnostic clinique lui-même et ceux des TDRG

peuvent ainsi se cumuler. Le test de diagnostic rapide de

la grippe (TDRG) peut donc devenir un outil pour le cli-

nicien, afin de rendre plus ou moins probable l’hypothèse

diagnostique d’infection grippale. L’avantage majeur des

TDRG est qu’ils transforment « un syndrome » en « une

maladie» dont l’agent étiologique est connu, et permet-

tent de proposer un traitement étiologique spécifique.

Hurt et al. ont évalué la performance de six TDRG, en

comparaison avec la culture cellulaire, et retrouvé une

sensibilité de 67 à 73 % concernant l’influenza A pour

cinq d’entre eux (seulement 30 % pour l’influenza B) et

une spécificité de 99 à 100 % (tableau 1) [6].

Une étude prospective réalisée en Finlande, avec une

cohorte de 1 388 enfants d’âge inférieur ou égal à 13 ans,

a estimé les indices d’évaluation du diagnostic clinique

de la grippe dans cette population [1]. Les Se, Sp, VPP et

VPN du diagnostic clinique ont été déterminées pour

différentes tranches d’âge (< 3 ans ; 3-6 ans ; 7-13 ans)

et aux différents périodes de l’épidémie. À partir de cette

étude, nous avons calculé les LR+, LR–et DOR du diag-

nostic clinique de la grippe chez l’enfant (tableau 2). le

diagnostic clinique avait été fait chez 88 des 231 enfants

avec une infection grippale prouvée, soit 38,1 % des cas.

Àl’inverse, parmi les 276 enfants chez qui le diagnostic

clinique avait été fait, seulement 88 (31,9 %) avaient un

diagnostic grippal prouvé au laboratoire. Cette étude

montre que, chez l’enfant d’âge inférieur ou égal à

13 ans, le diagnostic clinique de grippe n’est pas fiable,

puisque la VPP globale du diagnostic clinique réalisé par

des praticiens expérimentés est inférieure ou égale à

40 %, même au pic de l’épidémie, et de seulement

16 % chez les moins de 3 ans. Cependant, la VPN et la

spécificité du diagnostic clinique, satisfaisantes (environ

90 %), permettent d’exclure le diagnostic clinique de

grippe.

Quel est l’impact de ces tests

en pratique clinique ?

Plusieurs études ont rapporté que l’utilisation des

TDRG aux urgences pédiatriques (tableau 3) et en pédia-

trie de ville (tableau 4)s’accompagne d’une modification

de la prise en charge clinique, mais aussi thérapeutique

des patients. Elles ont montré que leur utilisation en

Tableau 1. Évaluation de six tests de diagnostic rapide de la grippe (TDRG), d’après Hurt et al. [6]

TDRG Influenza A Influenza B

Se Sp VPP VPN Se Sp VPP VPN

Now Flu A&B (Binax)

Directigen Flu A+B (Becton Dickinson)

Quick Ex-Flu (Denka Seiken)

Espline Influenza A&B (Fujirebio)

Influenza A Antigen Test (Rockeby)

Quickvue Influenza Test (Quidel)

100

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative.

Tableau 2. Diagnostic clinique de grippe : sensibilité, spécificité, valeurs prédictives et estimation du rapport

de vraisemblance (LR) et du DOR (Diagnostic Odds ratio), d’après Peltola et al. [1]

Total

(intervalle)

Se, %

38(20-53)

Sp, %

91 (86-92)

VPP, %

32 (17-37)

VPN, %

93 (88-96)

LR+

4,2

LR–

0,68

DOR

6,17

Phase de l’épidémieDébut 309118953,30,794,17

Pic 45 88 41 90 3,75 0,62 6,04

Fin 199520953,80,854,47

Tranche d’âge <3 ans 21 93 16 95 3 0,85 3,5

3-6 ans 37 91 31 93 4,1 0,89 4,6

7-13ans5387488940,547,4

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2010

Place des tests de diagnostic rapide de la grippe chez l’enfant

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Tableau 3. Tableau des études à l’hôpital sur l’impact des tests de diagnostic rapide de la grippe (TDRG) sur la stratégie décisionnelle

Noyola [8]

2000

Bonner [7]

2003

Esposito [10]

2003

Segura

Matute [11] 2005

Touitou [12]

2006

Benito-Fernandez [9]

2006

Pierron [10]

2008

Période 1995-1997 toutes

saisons

Hiver 2002 Hiver 2002 Hiver 2003 Hiver 2004 Hiver 2004 et 2005 Hiver 2006-2007

Pays États-Unis États-Unis Italie Espagne France Espagne France

Type d’étude Rétrospective, cas-

témoins

Prospective,

randomisée,

contrôlée

Prospective,

cas-témoins,

randomisée

Rétrospective,

observationnelle

Rétrospective,

observationnelle

Prospective Prospective

Effectifs 56 cas (TDRG +)

56 témoins n°1

(TDRG et culture –)

56 témoins n°2

(culture +, TDRG

non fait)

391 patients dont :

- 96 TDRG+ (MI)

- 106 TDRG+ (MNI)

- 96 TDRG- (MI)

- 92 TDRG- (MNI)

(52 % TDRG+)

43 cas TDRG +

435 témoins n°1

(TDRG –)

479 témoins n°2

(TDRG non fait)

142 patients :

-63TDRG+

-79TDRG–

39 patients :

- 35 TDRG +

- 4 TDRG–

206 patients :

-84TDRG+(41 %)

- 122 TDRG –

177 patients :

-75TDRG+(42 %)

-102TDRG–

Test utilisé Directigen FLU-A FluOIA QuickVue Directigen FLU

A+B

SAS Influenza

A+B

Directigen FLU A + B QuickVue

Âge 1 mois-22ans 2 mois-21 ans 4 mois-14,5 ans < 36 mois < 18 ans < 36 mois 1 mois-6 ans

Critères d’inclusion Infection respiratoire Syndrome grippal Fièvre et > 1 signe

d’infection respiratoire

Fièvre nue

ou avec symptômes

respiratoires

Fièvre ou syndrome

grippal

Fièvre ≥39°C

et absence de signe

d’infection focale

Fièvre ≥38,5°C

depuis moins

de 48 heures

Impact TDRG+ sur

-examens

complémentaires

-ATB

- antiviraux

-hospitalisation

-æATB

-ædurée ATB

chez enfants

hospitalisés

-äprescription

antiviraux

-æbilans sanguins,

ECBU, Rx P

-æATB

-æprescription

antiviraux

-ædélai prise

en charge aux

urgences

-æbilans sanguins

-æATB

-æRx P

-æATB

-æhospitalisation

(sauf si < 1 mois)

-æATB

-æpneumopathie

-æhospitalisation

-æbilan sanguin,

ECBU, Rx P,

PL(si<3mois);NS

pour ECBU et Rx P

-æATB

-ædélai prise en charge

aux urgences

-æhospitalisation

-æECBU

-äprescription

antiviraux

MI : médecin informé ; MNI : médecin non informé ; NS : non significatif; ATB : antibiotiques, NFS : numération formule sanguine ; ECBU : examen cytobactériologique des urines ; Rx P : radiographie pulmonaire ; PL : ponction lombaire.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2010 259

période épidémique permettait une réduction significative

de prescriptions d’examens sanguins, d’examens cytobac-

tériologiques des urines et de liquide céphalorachidien, et

de radiographies pulmonaires, que ce soit dans des

services d’accueil d’urgences ou dans une pratique de

pédiatrie ambulatoire [7-16]. De même, l’impact sur les

prescriptions d’antibiotiques était significatif, avec une

prescription moindre en cas de test positif –en pratique

hospitalière, mais aussi en pratique de médecine de ville.

Un résultat de TDR positif entraîne plus souvent une

prescription d’antiviraux et, notamment, d’oseltamivir,

que lorsque la clinique seule est prise en compte [17] et

cette prescription est associée à une diminution significa-

tive de prescription d’antibiotiques à J7 d’évolution [18].

Outre l’intérêt sur les prescriptions d’examens

complémentaires ou thérapeutiques, il apparaît qu’un

diagnostic précoce permet de mettre plus rapidement en

place les mesures barrières, en particulier en milieu hos-

pitalier, et de réduire les épidémies nosocomiales. L’étude

de Poehling et al. a montré que l’utilisation du TDR au lit

du patient permet de modifier les conditions d’isolement

des patients hospitalisés pour infection respiratoire ou fiè-

vre, dans le but de prévenir la transmission nosocomiale

de la grippe [19]. Dans notre expérience, la dissémination

(fièvre, toux ou asthénie) dans l’entourage des malades

grippés à J7 était significativement plus importante que

dans l’entourage de ceux qui ne l’étaient pas (47/69 vs

29/79 ; p= 0,0002) [13]. Le nombre de malades dans

l’entourage d’enfants TDRG+ et/ou avec culture positive

était significativement plus élevé (p< 0,001) et concernait

surtout la fratrie ou les grands-parents [18].

Sur le plan financier, les études doivent prendre

en compte le nombre de jours d’hospitalisation évités –

économie pour les parents, mais aussi pour l’assurance

maladie –, ainsi que le coût des examens complémen-

taires chez les enfants ayant un TDRG+, la baisse conco-

mitante des prescriptions médicales de sortie (réduction

de la prescription des antibiotiques) et des arrêts de travail

des parents dont les enfants sont hospitalisés. Cela a été

étudié par l’équipe de Diomandé et al., dans le but d’éva-

luer les intérêts clinique et économique du TDRG pour le

personnel des urgences pédiatriques, les parents, l’hôpital

et l’assurance maladie [20]. Ainsi, pour les enfants ayant

un TDRG+, l’économie financière par enfant et par

hospitalisation évitée était : de 200 à 300 euros pour les

parents (soit 20 à 30 consultations chez un médecin géné-

Tableau 4. Tableau des études en ville sur l’impact des tests de diagnostic rapide de la grippe (TDRG)

sur la stratégie décisionnelle

Touitou [12]

2006

Cohen [14]

2007

Martin [15]

2008

F De la Rocque [16]

2009

Période Hiver 2004 Hiver 2005 Hiver 2007 Hiver 2007

Type d’étude Rétrospective, observationnelle Prospective

multicentrique

Prospective multicentrique Prospective

multicentrique

Effectifs 85 patients :

-51TDRG+(60 %)

-34TDRG–

346 patients :

-187TDRG+(54 %)

-159TDRG–

1505 patients :

- 688 TDRG + (45 %)

- 817 TDRG –

695 patients :

-289TDRG+(42 %)

-406TDRG–

Test utilisé SAS Influenza A + B QuickVue QuickVue QuickVue

Âge < 18 ans > 1 an 10 mois-17 ans < 18 ans

Critères d’inclusion Fièvre ou syndrome grippal Fièvre < 48 h et ≥1 signe

clinique du syndrome grippal*

sans infection focalisée (OMA)

Syndrome grippal Fièvre et ≥1 signe clinique

du syndrome grippal*

Durée

des symptômes

/ < 48 h < 48 h : 75 % < 48 h : 95,7 %

Impact si TDRG + -æATB, Rx P, bilan sanguin (NS)

-äprescription oseltamivir

-æRx P

-æATB

-äprescription oseltamivir

-æATB

-äprescription oseltamivir,

dans les 48 heures

-æexamens au cabinet

(streptA-test, CRP-micro, BU)

-æbilan sanguin, ECBU, Rx P

-æATB

-äprescription oseltamivir

- pas de différence significative

sur nombre moyen d’arrêt

des parents

SAS Influenza A + B : sensibilité 76 %, spécificité 98 % ; QuickVue : sensibilité 79,2 %, spécificité 91,9 %.

* Signes cliniques du syndrome grippal : frissons ou sueurs, myalgies, céphalées, asthénie, somnolence, toux, rhinorrhée ou obstruction nasale, douleurs pharyngées.

ECBU : examen cytobactériologique des urines ; ATB : antibiotiques ; Rx P : radiographie pulmonaire ; CRP ; C-réactive protéine ; BU : bandelette urinaire.

mt pédiatrie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2010

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