Matinée d'information Médecines non-conventionnelles et cancers Vendredi 22 avril 2016 Diamant Brussels Boulevard Auguste Reyers 80 - 1030 BRUXELLES Cette matinée d'information est organisée par la: Avec le soutien du SOMMAIRE Evidence Based Medicine et pratiques non conventionnelles ........................................................ 3 Docteur Benjamin Fauquert, CEBAM, Leuven Homéopathie et cancer ................................................................................................................ 7 Docteur Ingrid Theunissen, CHIREC, site Edith Cavell, Bruxelles Acupuncture et cancer................................................................................................................ 11 Docteur Paul Lauwers, Association Belge des Médecins Acupuncteurs, Bruxelles Compléments alimentaires et cancers ......................................................................................... 15 Docteur Fanny Bauvet, Oncologie médicale, Clinique Sainte-Anne Saint-Rémy, CHIREC Phytothérapie et cancer ............................................................................................................. 19 Docteur Bernadette Préat, Société Belge de Phytothérapie et de Nutrithérapie, Montignies-leTilleul Mindfulness et cancer ................................................................................................................ 25 Madame Claude Maskens, Université Libre de Bruxelles, Pôle Santé 2 Evidence Based Medicine et pratiques non conventionnelles Docteur Benjamin Fauquert CEBAM, Leuven Actuellement, exercer la médecine avec les meilleures connaissances disponibles revient, entre autre, à pratiquer l'Evidence Based Medicine. L'EBM, d'après la définition d'un de ses fondateurs, David Sackett, en 1996, c'est la médecine fondée sur les études cliniques de bonne qualité (en "franglais": les évidences) et appliquée à un patient particulier en fonction de ses demandes et des autres connaissances du médecin. La tenue de ces études a commencé dans les années 60, et leur nombre et leur qualité n'a fait que croître depuis. Concernant la médecine conventionnelle, nous disposons actuellement de nombreuses études sur de nombreux sujets ce qui permet de pouvoir ne garder que les meilleures et de tirer des conclusions sur les traitements de bonne qualité. Le domaine des thérapies non conventionnelles reste peu étudié selon ces méthodologies. On peut résumer simplement la méthodologie classique d'une bonne étude: elle doit être réalisée sur une grande population (minimum 60 personnes; il existe des études incluant jusque 20 000 personnes), comporter des groupes comparables (le groupe témoin et le groupe traité), la répartition des personnes dans ces groupes doit être tirée au sort et ni les participants, ni les investigateurs de l'étude ne doivent connaître cette répartition. On appelle cela l'essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle. Vu la complexité du corps humain, cette méthodologie a pour objectif, selon un paradigme rationaliste, de n'étudier que l'effet dû au traitement auquel un des groupes est soumis en égalisant les deux groupes pour tous les autres facteurs. De nombreuses améliorations ont été apportées à cette méthodologie au fil du temps et elle a atteint une stabilité depuis au moins 30 ans. Pour pouvoir utiliser avec une certitude suffisante les résultats des essais cliniques, on attend souvent que plusieurs études soient publiées sur le même sujet et que l'on puisse en sommer les résultats en une méta-analyse. La méta-analyse et l'essai randomisé contrôlé sont donc les mètres-étalons de l'EBM. L'EBM présente plusieurs limitations. Toute intervention n'est pas facile à étudier selon le modèle expérimental tel que décrit dans les essais contrôlés randomisés en double aveugle. Ainsi, on retrouve fréquemment en guise de conclusion d'une étude qu'elle ne permet pas de conclure définitivement et qu'elle demande plus d'études… Cela coûte cher, n'est pas exempt de conflits d'intérêts financiers 3 (lorsqu'une étude est financée par une firme pharmaceutique) et incite à ne publier que les résultats positifs (pour le prestige scientifique ou pour des visées commerciales). Tous facteurs qui limitent la crédibilité des études cliniques et donc de la médecine conventionnelle. Les traitements non conventionnels, appelés aussi dans le monde anglo-saxon médecines complémentaires et alternatives (CAM) n'ont pas de définition consensuelle, même au sein du National Center for Complementary and Integrative Health créé par le NIH (National Institute of Health - USA). L'adjectif "alternative" réfère, en lieu et place des traitements conventionnels et complémentaires, à des traitements simultanés aux traitements conventionnels. Plus récemment, on a introduit le concept de médecine intégrative qui vise à intégrer les approches complémentaires dans la médecine conventionnelle. On ne peut pas évoquer les thérapies non conventionnelles sans évoquer l'effet placebo. L'effet placebo est provoqué par tout ce qui environne le principe actif du traitement: lieu, discours, couleurs, formes, gestes, comportement, etc. Quel que soit l'environnement, une intervention peut donc avoir un effet thérapeutique. Pourvu que ça marche, peu importe le flacon! L'effet placebo améliore les douleurs, les nausées, les maux de tête, les maux de ventre, sans toucher au mécanisme causal. C'est de la difficulté à distinguer l'effet propre des traitements alternatifs de l'effet placebo que vient parfois la confusion entre les deux. D'autant plus que l'objectif déclaré des pratiques complémentaires est souvent uniquement l'amélioration des symptômes. L'effet placebo est loin d'être négligeable puisqu'il peut expliquer en moyenne 30 à 40% de l'effet de la prise de n'importe quel traitement. De plus il est très efficace y compris dans des affections sévères: métastases osseuses, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, pancréatite, sciatique. A noter que les maladies qui amenuisent les facultés cognitives ne réagissent pas au placebo (Alzheimer, retard mental, autisme…). On l'oppose à l'effet nocebo qui provoque des symptômes négatifs (anxiété, douleurs, etc.) lorsqu'il est activé. Du placebo pur (la pilule de sucre), on distingue le placebo impur, comme par exemple les antibiotiques donnés (involontairement) pour le traitement d'une infection virale et qui n'auront aucun effet sur la guérison. Attention, ne rien faire n'équivaut pas à un placebo! Dans le groupe placebo d'une étude, on s'occupe des personnes exactement comme dans le groupe traité: mêmes pilules, à la même heure, même conseils de bon sens, même encadrement professionnel… La Cochrane Collaboration, une organisation internationalement reconnue en EBM, a publié 29 revues systématiques à propos des médecines alternatives et complémentaires et du cancer. Les sujets étudiés vont de la prévention au traitement dans une très large gamme de types d'interventions. La revue de l'ensemble des résultats est la suivante: 4 • Le traitement de cancer par champignon reishi n'a montré aucun effet ni sur la survie ni sur les symptômes. • Herbes chinoises et cancer de l'œsophage: l'ensemble des études retrouvées étaient de faible qualité mais montraient une amélioration de la qualité de vie aussi bien chez les patients dont le cancer progresse que chez ceux chez qui il régresse. Cela n'est pas le cas pour le cancer du sein. De nombreuses études ne montrent qu'une modification du taux sanguin de certaines cellules immunitaires, ce qui n'est pas considéré comme un résultat cliniquement relevant. Il n'y a pas d'effet sur la survie. • Les études sur la consommation d'extrait de gui ne sont pas d'une qualité suffisante. • La musicothérapie réduit l'anxiété, dans une moindre mesure la douleur, mais pas la fatigue, ni la dépression. • L'art-thérapie semble efficace pour améliorer l'anxiété et la douleur dans les cancers. • Acupuncture dans la douleur cancéreuse: les 5 études retrouvées n'étaient pas d'une qualité suffisante pour conclure à des résultats fiables. • La pratique du yoga dans le suivi de patients atteints de cancer hématologique n'a pas montré d'effet significatifs. • Une revue est en cours sur les effets du yoga dans le cancer du sein car les revues existantes présentent des conclusions contradictoires. • L'utilisation de lycopène pour prévenir le cancer de la prostate n'a pas été étudiée avec une qualité suffisante. • L'aloe vera, le miel, la cryothérapie et d'autres thérapies pourraient réduire la mucite buccale mais les études sont de trop petite taille pour l'affirmer définitivement. • Les thérapies de relaxation améliorent significativement la disparition des bouffées de chaleurs dans le cancer du sein. • La calendula en prévention des dermatites radiques semble efficace. L'unique étude demande à être reproduite pour avoir une confirmation de cet effet. • La danse ou d'autres types de mobilisation n'ont pas montré d'effet sur la dépression ou l'image du corps suite à un cancer. • L'effet curatif du laetril ou de l'amygdalin (extrait de noyaux d'abricots) n'a pu être prouvé car aucune étude n'est de suffisamment bonne qualité. Il présente un risque d'intoxication au cyanure. • La consommation de thé vert ne prévient pas les cancers. Au travers de ces exemples, on peut tirer plusieurs conclusions. 5 Il est important d'évaluer également la sécurité de chacune de ces interventions. Si un effet positif est recherché, une intervention peut par définition également toujours produire des effets secondaires. De plus, pour ce qui concerne les extraits de plantes, les auteurs mentionnent systématiquement que les conditionnements et les concentrations disponibles sur le marché sont variables et donc difficiles à étudier. La qualité méthodologique des études reste un obstacle important à leur tenue. Il est plus facile de faire une mesure de la mortalité ou de la présence ou l'absence d'une maladie que de la présence ou l'absence d'un symptôme. Dans ce derniers cas, de nombreux outils existent, mais il y a moins d'homogénéité dans leur utilisation ce qui rend les études parfois difficilement comparables. La médecine ayant réalisé des progrès considérables dans la survie de nombreux cancers, nous survivons à ces maladies plus longtemps et aspirons donc à y investir une certaine qualité de vie. Les médecins, en basant leur raisonnement sur le raisonnement scientifique, ont souvent tendance à ne cibler que la maladie en se satisfaisant de leur action sur le mécanisme causal. Cependant, la médecine a toujours été un art de soigner la personne dans sa globalité. Et les attentes des patients vont bien au-delà car nous vivons actuellement dans un paradigme de bien-être plutôt que d'absence de maladie. Dans un objectif de qualité de vie, la raison veut donc de continuer à évaluer les thérapies non conventionnelles de manière à les rendre accessibles dans les cas opportuns et ainsi non soumises à la marchandisation des soins. Les interventions plus classiques devant par ailleurs être sélectionnées avec la même rigueur. C'est d'ailleurs ce qui a été fait sur le site national belge de recommandations EBM, "EBMpracticenet.be", qui a intégré les conclusions du rapport KCE "Thérapies de soutien en cas de cancer", lui-même basé sur les analyses de la Cochrane collaboration. Bibliographie Godfroid, Ivan O. L'effet placebo : Un voyage à la frontière du corps et de l'esprit. 1re éd. Socrate Editions Promarex, 2003. Vanherweghem, Jean-Louis. Le choc des médecines: Médecine scientifique versus médecines alternatives. EME éditions, 2015. Thérapies de soutien en cas de cancer - Partie 1 : Thérapie par exercices physiques | KCE. Consulté le 14 avril 2016. https://kce.fgov.be/fr/publication/report/th%C3%A9rapies-de-soutien-en-cas-decancer-partie-1-th%C3%A9rapie-par-exercices-physiques. 6 Homéopathie et cancer Docteur Ingrid Theunissen CHIREC, site Edith Cavell, Bruxelles Définition de l'homéopathie L'homéopathie est une approche médicale issue des travaux du médecin, toxicologue C.S. Hahnemann (1755-1843). Ce pionnier en pharmacologie expérimentale a défini les deux principes de l'homéopathie: la similitude et l'infinitésimalité. La similitude repose sur le constat que certaines substances induisent chez un individu en bonne santé un tableau clinique comparable à celui que présente certains de ses patients. Il fait le postulat, confirmé par l'expérimentation et sa pratique clinique, que cette même substance pourrait traiter le malade. Ce qui rend malade peut également servir à guérir (homoios= similaire; pathos= souffrance). Le principe d'infinitésimalité (dilution-dynamisation) permet de transformer la substance potentiellement toxique en médicament homéopathique. Toute substance active agit en deux temps: dans un premier temps elle provoque des symptômes liés à son pouvoir pharmacologique et dans un deuxième temps, elle induit une action inverse, beaucoup plus faible qui est liée à la réaction de l'organisme. La dilution-dynamisation permet de stimuler cette action secondaire de l'organisme sans provoquer l'effet primaire pathologique. Le traitement homéopathique va stimuler ou moduler les capacités personnelles d'adaptation du malade et favoriser ainsi la guérison et un état d'équilibre durable. Spécificités du médicament homéopathique La fabrication et la vente des médicaments homéopathiques répondent aux mêmes normes de sécurité et à la réglementation en vigueur pour tous les médicaments. Avec une prescription médicale, il bénéficie d'un remboursement variable selon les mutuelles. 7 Le médicament homéopathique porte un nom latin correspondant à la souche d'origine ainsi que la hauteur de dilution (un chiffre) et le mode de fabrication (dilution hanemannienne CH, ou Korsakovienne K). Il existe sous différentes galéniques (globules, granules, gouttes, …). La prise est perlinguale en dehors des repas et de la consommation de tabac (délai de minimum 10 minutes). La posologie est indépendante de l'âge et du poids. Le médicament homéopathique ne présente pas de risque d'interaction médicamenteuse et peut donc être pris en même temps que les autres traitements. Il n'existe aucune contre-indication au médicament homéopathique si ce n'est une allergie au lactose pour les granules et globules. La présence d'alcool dans les gouttes, en fait une galénique à éviter chez les enfants et femmes enceintes. Le médicament homéopathique présente un niveau de sécurité très élevé. Le risque potentiel du médicament homéopathique est lié à une mauvaise indication et non pas au médicament lui-même. Démarche thérapeutique de l'homéopathie clinique L'indication d'un traitement homéopathique est posée à l'issue d'une consultation "normale" qui sur base des plaintes du patient, et avec l'aide éventuelle d'examens complémentaires, détermine le diagnostic et le pronostic. Les indications cliniques retenues sont celles considérées comme fiables c'est-à-dire vérifiées par la pratique et surtout éthiques à savoir, cohérentes avec les connaissances médicales actuelles et les possibilités des autres thérapeutiques. Le traitement homéopathique ne traite pas le cancer mais bien les effets secondaires liés à la maladie et aux traitements du cancer. Le choix du ou des médicament(s) se base sur la réaction individuelle du malade, à savoir la façon spécifique dont les symptômes sont ressentis (sensations, modalités d'amélioration ou d'aggravation, symptômes associés, …) ainsi que sur l'histoire médicale qui détermine les sensibilités du malade ("terrain"). Place du traitement homéopathique dans le parcours de soin Le traitement homéopathique fait partie des soins de support ou ensemble de soins conjointement aux traitements oncologiques spécifiques. Les soins de support assurent la prévention et la prise en charge des effets du cancer et de son traitement tout au long de la maladie, de la revalidation et de la guérison. 8 Le traitement homéopathique est donc un traitement complémentaire des troubles induits par la maladie cancéreuse ou par son traitement; ce n'est pas un traitement du cancer. Ce traitement dénué d'effets secondaires et d'interactions médicamenteuses, a des effets sur l'ensemble des symptômes, améliore la tolérance au traitement et la qualité de vie. Il doit être pris en dialogue avec l'oncologue. A chaque étape de la maladie cancéreuse, des indications d'un traitement homéopathique complémentaire sont retrouvées. Avant l'apparition du cancer, le traitement homéopathique peut faciliter le sevrage tabagique. Pendant la période de mise au point et de diagnostic, le traitement homéopathique peut diminuer l'anxiété inévitable pendant cette période d'incertitude. Un traitement homéopathique peut également diminuer l'inconfort et les conséquences liés aux procédures diagnostiques (biopsie) et aux gestes chirurgicaux. Pendant la phase de traitement par chimiothérapie, le traitement homéopathique peut être pris préventivement pour atténuer les toxicités induites par le traitement. En cas de toxicité importante et invalidante, un traitement homéopathique spécifique peut améliorer la qualité de vie. Pendant la radiothérapie, le traitement homéopathique diminue le risque de développer une radiodermite et atténuer la fatigue qui s'accumule avec les séances de traitement. Tous les effets secondaires inhérents au traitement initial du cancer peuvent être une indication d'un traitement homéopathique de support et ainsi améliorer la qualité de vie et diminuer le risque d'abandon. La valeur ajoutée d'un traitement homéopathique de support est surtout évidente pendant la phase de suivi du cancer du sein à laquelle est souvent associé un traitement par hormonothérapie. Le nombre d'abandons importants avant la fin du traitement hormonal adjuvant (entre 30 et 50% selon les études) constitue une réelle perte de chance pour les patientes. La mise en place précoce d'un traitement homéopathique permet d'améliorer la tolérance au traitement et surtout de ne pas l'interrompre. Par ailleurs, la prise de certains médicaments (antidépresseurs) diminue l'efficacité du traitement hormonal adjuvant. En cas de dépression modérée, le traitement homéopathique peut être une alternative efficace, sans aucun risque d'interaction médicamenteuse. 9 Mises en garde Pour être efficace et dénué du risque induit par un mauvais usage, le traitement homéopathique doit être prescrit par un professionnel de la santé formé à l'homéopathie. Ce traitement ne doit jamais motiver l'arrêt ou l'interruption du traitement du cancer. Il est également important d'informer l'oncologue de la prise d'un traitement homéopathique de support. L'homéopathie est souvent classée parmi les médecines dites naturelles ou douces et considérées de ce fait comme sans risque. Toutefois il ne faut pas confondre l'homéopathie avec les autres traitements complémentaires à base biologique que sont la phytothérapie, l'aromathérapie, la gemmothérapie, la prise de compléments alimentaires, de stimulants de l'immunité, … Contrairement au médicament homéopathique qui ne présente aucun risque d'interaction médicamenteuse, toutes ces substances présentent un risque réel d'interagir avec le traitement du cancer. En conclusion, le traitement homéopathique est un partenaire fiable et sans risque (quand pris à bon escient) pour les mois et années de vie marqués par l'épreuve du cancer. C'est ensemble, oncologues, homéopathes mais aussi patients que nous devons faire avancer la recherche qui permettra de mieux définir la place de l'homéopathie dans les soins de support. Moshe Frenkel; Is There a Role for Homeopathy in Cancer Care? Questions and Challenges; Curr Oncol Rep (2015) 17:43. "Although additional studies are needed to confirm these findings, given the low cost, minimal risks, and the potential magnitude of homeopathy’s effects, this use might be considered in certain situations as an additional tool to integrate into cancer care". 10 Acupuncture et cancer Docteur Paul Lauwers Association Belge des Médecins Acupuncteurs, Bruxelles Il est fort important de déterminer quelles sont les médecines non conventionnelles qui méritent d'être étudiées - Quels sont les éléments intéressants à intégrer dans un arsenal thérapeutique - Les étudier et les pratiquer avec énormément d'esprit critique. L'acupuncture peut être définie comme étant: Une discipline de santé qui trouve son origine historiquement dans la médecine traditionnelle chinoise et dont le but est d'obtenir un effet thérapeutique en stimulant certains endroits précis du corps au moyen d'aiguilles métalliques. HISTORIQUE La médecine traditionnelle chinoise (MTC) remonterait à la préhistoire. Elle a été interdite à plusieurs reprises. Plus récemment, elle a été interdite puis réhabilitée sous Mao. On peut parler de "tradition réinventée" parce qu'une synthèse de toutes les théories traditionnelles a été réalisée à cette période. LA MTC La MTC comprend: la phytothérapie, l'acupuncture, la diététique, le Tui Na (massage chinois) et les disciplines de santé (Qi Cong et Taijiquan). Les chinois s'adressent le plus souvent à la médecine moderne. Mais lorsqu'ils recourent à la MTC ils utilisent avant tout la phytothérapie. Cette phytothérapie peut être fort dangereuse parce que les préparations sont constituées de nombreux produits différents dont on ne connait que très mal les propriétés pharmacologiques et encore moins les interactions avec nos médicaments occidentaux. 11 Il y a eu, il y a une vingtaine d'années, des cas dramatiques d'insuffisance rénale et de cancers. Il ne faut donc pas actuellement y avoir recours d'autant plus que nous avons une phytothérapie occidentale dont on connait par contre parfaitement les propriétés. Pour les Chinois, le corps est parcouru par une énergie qui circule en suivant les méridiens. Sur les méridiens se trouvent les points d'acupuncture qui sont en relation avec les organes. La maladie survient lorsque cette énergie est bloquée, est en insuffisance ou en excès. Le but du traitement est de rééquilibrer cette énergie. N'ayant aucun moyen scientifique à leur disposition, les Chinois ont tenté d'expliquer les résultats obtenus, essentiellement, à la lumière de leurs connaissances philosophiques. De plus, ils traitaient un grand nombre de pathologies (y compris des cancers), pour lesquels nous disposons actuellement de traitements performants, tout simplement parce qu'ils n'avaient pas d'autres moyens thérapeutiques à leur disposition. LES EXPLICATIONS MODERNES Le point d'acupuncture a une existence réelle (propriétés électriques, particularités histologiques etc.). Par contre, les méridiens d'acupuncture ne seraient que des lignes imaginaires constituant un moyen mnémotechnique permettant de mémoriser les points. Plusieurs mécanismes permettent d'expliquer l'action de l'acupuncture: une action réflexe, la libération d'enképhalines, la libération d'endorphines et la sécrétion de glucocorticoïdes. LA PRATIQUE MODERNE Le médecin pose avant tout un diagnostic médical moderne et voit si l'acupuncture peut être un traitement complémentaire de sa thérapeutique. Il doit en plus réévaluer la situation à chaque séance. Si aucun résultat n'est obtenu après 3 séances il est inutile de poursuivre le traitement. Une séance dure de 20 à 30 minutes. Les aiguilles utilisées doivent être stériles et à usage unique. 12 L'acupuncture n'est pas douloureuse mais le patient ressent une sensation particulière lorsque l'aiguille est insérée. Il y a lieu d'être prudent si le patient est sous anticoagulants. LES INDICATIONS - Effet placebo évident - Effet anti nauséeux (le patient peut stimuler manuellement le point d'acupuncture) - Effet relaxant - Effet tonifiant (effet toutefois moins évident que le précédent) - Effet antidouleur - Effet antispasmodique - Effet antiprurigineux - Action sur les migraines et les céphalées de tension - Sevrage tabagique - Rhinite allergique CONTRE INDICATIONS ET EFFETS SECONDAIRES Ils sont peu nombreux mais il n'en demeure pas moins que la pratique doit être effectuée par un médecin qualifié. LES DISCIPLINES DE SANTE Les disciplines de santé sont particulièrement intéressantes à pratiquer. LE QI GONG Le Qi Gong signifie "Travail sur l'énergie". Les exercices sont effectués lentement. Ils visent à harmoniser mouvement et respiration, à apporter calme et détente. (Les Chinois utilisent une très belle image "calmer" le singe fou que l'on a dans la tête). LE TAIJIQUAN Il trouve son origine dans les arts martiaux chinois. 13 Il s'agit: - d'un art martial et donc d'un moyen de défense (dont l'efficacité est à relativiser); - d'une gymnastique, d'un sport; - d'une discipline du corps: action sur la respiration, sur le système cardiovasculaire, utile dans la lutte contre l'ostéoporose, dans les problèmes de vertiges et en prévention des chutes chez la personne âgée. - discipline de l'esprit: entretient la mémoire et permet la détente de l'esprit. Certains n'hésitent pas à parler d'actions spécifiques de certains exercices sur tels ou tels méridiens ou sur telles ou telles pathologies mais il s'agit là de pures spéculations! 14 Compléments alimentaires et cancers Docteur Fanny Bauvet Oncologie médicale, Clinique Sainte-Anne Saint-Rémy, CHIREC Introduction Les compléments alimentaires comptent parmi les médecines non-conventionnelles les plus utilisées (jusqu'à 80% des patients atteints de cancer). Parmi les autres médecines non-conventionnelles, citons l'homéopathie (dilution infinie d'une substance jusqu'à un taux inexistant), l'ostéopathie, l'acupuncture, etc. Les compléments alimentaires sont des vitamines, des minéraux, des oligo-éléments, des fibres et des extraits végétaux. Leur but est de compléter le régime alimentaire en cas de besoin. Néanmoins, tous les éléments nécessaires pour rester en bonne santé sont le plus souvent présents dans une alimentation équilibrée. Des compléments alimentaires peuvent être nécessaires au cours des traitements du cancer en cas de carence: régime déséquilibré, apports insuffisants, état de malnutrition lié au cancer en lui-même, certaines chimiothérapies nécessitant des complémentations en acide folique, vitamine B12, vitamine D, magnésium, calcium, etc. Les bénéfices de la prise de ces compléments recherchés par les patients souffrant de cancer sont de plusieurs ordres: action directe anti-cancéreuse (seuls ou en combinaison avec les médicaments conventionnels), diminution des effets secondaires des traitements, amélioration de la qualité de vie (gestion de la fatigue et de l'anxiété), volonté pour les patients de reprendre le contrôle de la situation médicale et de contribuer à leur propre guérison. Risques liés à la prise des compléments alimentaires pendant les traitements du cancer Les compléments alimentaires, en particulier d'origine végétale, sont perçus comme naturels et donc sans risque. Il existe néanmoins des dangers non-négligeables à leur consommation. 15 1° Toxicités directes • Qualité de production extrêmement variable avec possible contamination par des champignons, des toxines bactériennes, des métaux lourds, des pesticides ou des solvants (en particulier, en ce qui concerne les molécules achetées depuis des sources non-contrôlées comme Internet par exemple). A titre d'information, les pharmaciens sont responsables du contrôle de la qualité des compléments vendus dans leurs officines. • Erreur dans la sélection des espèces de plantes (exemple de la néphropathie aux plantes "chinoises" ayant mené des patientes à l'insuffisance rénale terminale ou au cancer des voies urinaires). • Toxicité de la plante en elle-même (selon les doses, des agents végétaux peuvent avoir des effets anticoagulants, hypoglycémiants, une toxicité sur le foie ou les reins). • Matières issues de moyens de production moins contrôlées que les médicaments conventionnels (quantité variable de substances actives, manque de tests de stabilité aux changements de température et d'hygrométrie). • Parfois, allégations abusives avec promesses d'efficacité anti-cancéreuse pouvant induire les patients en erreur. • Coût financier parfois trop élevé de ces compléments par rapport aux bénéfices réels pour la santé. 2° Toxicités indirectes Celles-ci consistent principalement en des interactions avec les traitements anti-cancéreux conventionnels. • Perte d'efficacité de certaines chimiothérapies (jusqu'à 30%) via une accélération de leur élimination par l'organisme et donc une diminution de leur concentration sanguine efficace. L'exemple le plus connu est le millepertuis, utilisé comme phytothérapie de l'anxiété et de l'insomnie. • Augmentation de la toxicité de certaines chimiothérapies via un retardement de leur élimination par l'organisme et donc une augmentation de leur concentration sanguine. Quelques exemples: l'échinacée (utilisée comme stimulant de l'immunité), la valériane (prescrite comme somnifère), le ginseng (prescrit comme tonique et stimulant immunitaire) et le ginko biloba (prescrit pour favoriser la concentration). 16 3° Utilisation des antioxydants Les molécules de l'organisme humain peuvent être abîmées par des radicaux libres oxydants. Ces substances néfastes pénètrent dans le corps par le biais d'une mauvaise alimentation, de toxines présentes dans l'environnement ou des rayonnements ultra-violets… Les dommages causés par l'oxydation des cellules saines peuvent aboutir à la formation de cancers. Une alimentation riche en antioxydants peut donc avoir un effet protecteur sur l'organisme. Mais les traitements anticancéreux (radiothérapie, certaines chimiothérapies) agissent en produisant des radicaux libres qui neutralisent les cellules cancéreuses. Il est donc possible que la prise d'antioxydants durant ces traitements en diminue l'efficacité (dans le cas d'une consommation supérieure aux apports journaliers recommandés). Néanmoins, les antioxydants peuvent favoriser la réparation des cellules saines durant les traitements et donc réduire leurs effets secondaires (dans le cas d'une consommation juste inférieure ou égale aux apports journaliers recommandés). Il n'y a pas, à l'heure actuelle, de réponse scientifique claire sur l'utilisation optimale des antioxydants. Leur emploi à haute dose est déconseillé pendant la durée des traitements. Exemples d'antioxydants: les vitamines A, C et E; les suppléments de sélénium, de zinc… 4° Prise de compléments hautement dosés en isoflavones de soja • Le soja contient des phytooestrogènes protecteurs contre l'apparition du cancer du sein dans les populations qui le consomment dans leur régime alimentaire de manière régulière, modérée, depuis l'enfance. Il s'agit d'une action épigénétique sur l'ADN des cellules qui bloque la lecture de gènes impliqués dans la transformation tumorale. • Les compléments hautement dosés en isoflavones de soja sont utilisés pour réduire les symptômes liés à la ménopause, en particulier les bouffées de chaleur. En cas de cancer du sein hormonodépendant, ces compléments peuvent favoriser la prolifération des cellules cancéreuses et interférer avec les traitements adjuvants hormonaux contre le cancer (tels que le tamoxifène). Ils sont donc déconseillés à toutes les patientes concernées par cette forme de cancer du sein. • Une consommation alimentaire modérée de soja est permise. On tolère un à deux produits à base de soja par jour (ex.: yaourt au soja, plat préparé de tofu, …) qui constituent par ailleurs une bonne source de protéines végétales. A titre d'information, les germes de haricot mungo, souvent appelés "germes de soja", ne contiennent pas d'isoflavones de soja. 17 Compléments alimentaires et prévention des cancers Il s'agit de l'utilisation de compléments alimentaires dans le but de prévenir l'apparition d'un cancer. Cette pratique est à déconseiller car leur effet protecteur n'est pas prouvé et les compléments alimentaires pourraient même causer des effets indésirables. Plusieurs études montrent même un risque accru de développer certains cancers suite à la prise de compléments multivitaminés et/ou d'antioxydants en grande quantité. Par exemple, augmentation de l'incidence des cancers du poumon chez les fumeurs ayant consommé du bêta-carotène (précurseur de la vitamine A) à titre préventif. Une prise excessive de vitamine E, d'omegas-3 ou d'acide folique semble augmenter le risque de cancer de la prostate. Par contre, une alimentation saine a une efficacité prouvée pour diminuer le risque de cancer. Il s'agit d'adopter un régime varié, suffisamment riche en fruits, légumes et aliments d'origine végétale. Il est également nécessaire de limiter la consommation de viande rouge, de charcuteries, de boissons alcoolisées, d'aliments trop salés ou trop sucrés. Recommandations pour une utilisation des compléments alimentaires en toute sécurité pendant les traitements du cancer • Acheter les compléments alimentaires en pharmacie de préférence. • Signaler à son pharmacien les autres traitements en cours (radiothérapie, chimiothérapie). • Signaler à son médecin traitant et à son oncologue la prise de compléments alimentaires, au même titre que les autres medicaments. • Questionner l'onco-diététicien et l'infirmier coordinateur de soins oncologiques de l'hôpital. • Se référer à des bases de données fiables sur le sujet. Deux références belges ci-dessous: o http://www.cancer.be/compléments-alimentaires-pendant-un-cancer o http://www.anticancerfund.org/fr/guides/topics > document PDF à télécharger "Compléments alimentaires". 18 Phytothérapie et cancer Docteur Bernadette Préat Société Belge de Phytothérapie et de Nutrithérapie, Montignies-le-Tilleul On appelle phytothérapie, la médecine par les plantes (du grec "phyto", la plante et "thérapia", soin), c'est-à-dire l'utilisation thérapeutique des plantes. Les plantes médicinales, utilisées depuis l'antiquité, constituent donc un groupe numériquement vaste de plantes qui contiennent des composants actifs, utilisés dans le traitement préventif et curatif de diverses maladies: infections bactériennes, virales, parasitoses, troubles métaboliques. Quelles que soient les formes de plantes administrées (teinture mère, poudre, extrait sec, nébulisats, gemmothérapie, aromathérapie), il faut exiger de la part des firmes phyto-pharmaceutiques des conditions excellentes de culture, de cueillette, de conservation et de conditionnement de telle façon que le traitement par les plantes devienne scientifique, reproductible et fiable! Les interactions plantes/médicaments, et particulièrement l'interaction plantes/traitement classique contre le cancer, sont évidemment un sujet important de cette intervention. Quelle est la place de la phytothérapie dans le traitement du cancer? Comme pour les autres médecines complémentaires, la phytothérapie ne vient pas se substituer aux traitements conventionnels. Les thérapeutiques non-conventionnelles permettent au contraire, une meilleure application du protocole prévu et une meilleure efficacité du traitement conventionnel en donnant un coup de fouet au système immunitaire pour renforcer sa propre lutte contre le cancer et en luttant contre les effets secondaires qui pourraient décourager la poursuite du traitement conventionnel. A tous les stades du traitement du cancer, la phytothérapie peut trouver sa place: 1) Au moment de l'annonce 2) Au moment de la chirurgie 19 3) Pendant la chimiothérapie 4) Pendant la radiothérapie 5) A la fin du traitement conventionnel Au moment de l'annonce L'annonce d'un cancer est comme un tremblement de terre dans la vie du malade. Tout en étant à l'écoute de ses émotions, il faut aider le malade à digérer le choc, à diminuer son anxiété et lui permettre de dormir. Les plantes comme la passiflore, l'aubépine, la valériane, le tilleul, l'escholtzia, la mélisse seront d'une grande utilité. Les fleurs de Bach également. C'est aussi le moment de parler de l'alimentation, de l'importance de l'exercice physique et du soutien psychologique durant les différentes phases du traitement. Au moment de la chirurgie Tout d'abord, il faut arrêter la consommation de toute plante ou tout complément alimentaire (ail, chardon-Marie, curcuma, gingembre, ginkgo, ginseng, graines de lin, omega-3 ou acides gras de poisson EPA/DHA, quercétine, resveratrol, vitamine E) qui pourrait favoriser une hémorragie au moins 1 semaine avant l'intervention. Par contre, on peut continuer à utiliser les plantes calmantes et prendre une plante comme le Chardon Marie, détoxiquante hépatique, pour mieux supporter l'anesthésie. Après la chirurgie, le gingembre peut diminuer les nausées. Pendant la chimiothérapie On peut citer 4 domaines où la phytothérapie peut accompagner la chimiothérapie: 1) La protection du foie 2) La protection des muqueuses buccale et gastro-intestinale 3) Le soutien de l'immunité 20 4) La potentialisation possible de la chimiothérapie • Protéger le foie Le desmodium, plante d'origine africaine, est un excellent protecteur du foie qui est souvent agressé par les produits de chimiothérapie. Cette plante ne procure aucun effet secondaire et n'interagit pas avec d'autres médicaments. Elle est à prendre le jour avant et quelques jours après la chimiothérapie de manière à avoir moins de nausées et de récupérer plus rapidement. • Protéger les muqueuses buccale et gastro-intestinale Les soins de bouche pourront être effectués avec du bicarbonate de soude, des infusions de camomille, du gel d'aloé vera, des probiotiques buccaux et s'il y a mycose surajoutée, de l’extrait de pépin de pamplemousse ou de l'huile essentielle de tea tree. Concernant les douleurs gastriques, on peut utiliser la réglisse, la mélisse ou le gingembre. Concernant les troubles du transit, les probiotiques (avec prébiotiques) tout d'abord sont à donner tout le temps de la chimiothérapie. On peut y ajouter des éléments naturels comme la spiruline, la chlorella, l'argile, la chlorophylle magnésienne (tirée de l'ortie) ou l'aloé vera (gel pur et pas le suc laxatif!) pour lutter contre la constipation ou la diarrhée. Le curcuma (sans poivre) peut agir sur la muqueuse de l'intestin et le protéger. • Soutenir l'immunité L'usage de l'échinacée, bien connue comme immunostimulant en cas de grippe et de rhume, peut être efficace mais présente des interactions avec plusieurs médicaments de chimiothérapie qu'il faut connaître. Plusieurs plantes peuvent apporter un soutien immunitaire pour éviter les surinfections virales ou mycosiques durant la chimiothérapie: l'uncaria tomentosa, le lapacho, le pau periera, le ginseng notamment. 21 Le Maitaké ou le Shiitaké, champignons japonais, ont une action stimulante sur la moelle osseuse. Ils permettront de maintenir le taux de globules blancs qui sont souvent abaissés par la chimiothérapie. La propolis est une résine tirée des végétaux, produite par les abeilles qui s'en servent pour protéger leur ruche contre les microbes de l'environnement. Elle contient plus de 300 substances actives. On connaît ainsi ses vertus antibactériennes, antivirales, antifongiques et un effet immunostimulant sans effets négatifs sur la chimiothérapie. Les Alkylglycérols sont des éthers lipidiques présents chez l'homme, en faible quantité dans les organes immunitaires (moelle osseuse, foie, rate, ganglions lymphatiques, ...) ainsi que dans le lait maternel. Par contre, ils sont retrouvés abondamment dans les huiles de foie de requin du Groenland et de chimère (jusqu'à 25% des lipides totaux chez le requin et jusqu'à 50% chez la chimère). Leur action sur la stimulation de la moelle et donc sur l'immunité a été démontrée. En gemmothérapie, une association de trois bourgeons (la vigne rouge, le charme et le noisetier) permet de rééquilibrer les trois lignées sanguines surtout chez le sujet âgé en chimiothérapie. Le charme particulièrement indiqué en cas de chute des plaquettes. • Potentialiser la chimiothérapie C'est ici la phase la plus délicate de l'interaction plantes/médicaments. Car les plantes peuvent tout aussi bien diminuer que potentialiser l'action de la chimiothérapie! C’est donc un domaine à réserver aux spécialistes. Certaines plantes ayant déjà par elles-mêmes, des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, anticancer et anti-infectieuses, peuvent en même temps augmenter l'efficacité de la chimiothérapie: le curcuma, la scutellaire, la griffe du chat (uncaria), le réservatrol du raisin mais dans le même temps, ces plantes interagissent avec certains agents de chimiothérapie. Il faut donc bien les connaître. Des plantes dites adaptogènes comme la rhodiole, l'éleuthérocoque, le ginseng, le shisandra, le ganoderma (reiki) permettent de lutter contre la fatigue physique et intellectuelle et peuvent agir en synergie avec la chimiothérapie. Mais là encore la prudence s'impose dans certaines chimiothérapies. 22 Pendant la radiothérapie Il faut impérativement arrêter toutes les plantes antioxydantes car c'est en émettant des radicaux libres qu'agit la radiothérapie! Le ginkgo biloba, seul arbre à avoir survécu à la bombe d'Hiroshima, protège les petits vaisseaux de la zone irradiée, favorise la cicatrisation et diminue les phénomènes de fibrose post-radique. Les alkylgycérols, issus de requins ou de chimères, sont des corps gras qui protègent les zones irradiées de la fibrose post-radique également. A prendre tout en arrêtant les oméga 3 et 6. Localement, on peut utiliser le gel de silicium ou d'aloé vera, l'huile essentielle de lavande aspic ou de niaouli. A la fin du traitement conventionnel L'usage des plantes reste tout à fait indiqué chez les patients qui terminent une chimio/radiothérapie. Ils se sentent intoxiqués, fatigués, fragilisés. C'est le moment de prendre des plantes de drainage du foie comme le chardon- Marie, le chrysantellum, le romarin, l'artichaut, le pissenlit, fumeterre ou des plantes diurétiques et antiinflammatoires comme la reine des prés, le cassis, la sève de bouleau, par exemple. Pour la fatigue, on peut penser à prolonger ou commencer les plantes adaptogènes comme la rhodiole, l'éleuthérocoque, le ginseng. Il faut continuer à donner des plantes immunostimulantes car les risques d'infections virales et bactériennes après les traitements restent importants: le schitaké, le maïtaké, le ganoderma, la propolis, l'échinacée. Il reste enfin à reprendre des plantes antioxydantes et réparatrices comme le curcuma, le thé vert, le réservatrol du raisin, des plantes reminéralisantes comme la silice de la prèle ou de l'ortie ainsi que des plantes circulatoires veineuses et lymphatiques pour réparer les tissus lésés comme l'hamamélis, le fragon ou en gemmothérapie le châtaignier ou le sorbier. 23 Conclusions: la phytothérapie, dont la liste non exhaustive des plantes mentionnées en atteste, peut contribuer à participer au traitement du cancer en complément du traitement classique. 24 Mindfulness et cancer Madame Claude Maskens Université Libre de Bruxelles, Pôle Santé Depuis plusieurs années, les médias s'intéressent de plus en plus à la mindfulness, et les études scientifiques se multiplient. Cette vague qui a débuté aux USA il y a trente-cinq ans environ, puis s'est étendue dans les pays anglo-saxons, est arrivée il y a une dizaine d'années dans les pays francophones. En Belgique, le Pr Pierre Philippot de la faculté des sciences psychologiques de l'UCL a été un des pionniers en la matière. Il a largement contribué avec ses collègues du CHU de Genève à faire connaître le programme basé sur la pleine conscience en vue de réduire les risques de rechutes dépressives, le programme appelé MBCT (Mindfulness-Based Cognitive Therapy) ou thérapie cognitive basée sur la pleine conscience. En réalité, ce programme MBCT reprend de 85 à 90% d'un programme initial développé au Massachusetts, par le Pr Jon Kabat-Zinn et son équipe pour l'adapter à la prévention de la rechute dépressive. Le programme initial, appelé MBSR (Mindfulness-Based Stress Reduction) a été proposé depuis la fin des années 70 aux patients qui étaient aux prises avec des souffrances physiques et psychologiques importantes en dépit des traitements que pouvait offrir la médecine. Ce programme apporte des pistes de réponse quand il s'agit de "vivre avec" une situation douloureuse. Au cours de dernières décennies, les programmes basés sur la pleine conscience se sont développés dans de nombreux pays, soutenus par les témoignages positifs des participants et étayés par des recherches scientifiques. Définition Voici une définition opérationnelle qu'en donne Jon Kabat-Zinn (2004), l'initiateur du programme MBSR: "La conscience qui émerge lorsque l'on porte son attention d'une façon particulière: 25 délibérément, à l'expérience qui se déploie maintenant, d'une façon qui ne juge pas, avec bienveillance." Origines En réalité, il s'agit d'une capacité humaine universelle: il s'agit d'être là, de vivre l'expérience du moment présent avec bienveillance, de s'y intéresser. Et nous devons à la convergence de deux épistémologies l'émergence de ce premier programme basé sur la pleine conscience: Côté oriental, Thich Nhat Hanh - moine zen vivant actuellement en Dordogne - a choisi les termes pleine conscience et mindfulness comme traduction du terme pali sati (souvent traduit en français par l'attention juste) comme porte d'entrée pour les occidentaux dans cette pratique de la pleine conscience: elle enseigne comment travailler avec la souffrance. C'est pourquoi la pleine conscience est souvent associée au bouddhisme. Côté occidental, la nature phénoménologique de la pleine conscience se retrouve dans divers courants de philosophie et de psychologie, ainsi que dans diverses religions, spiritualités. Une mise en forme structurée et progressive, ainsi que la mise sur pied de recherches scientifiques, ont permis que cette connaissance soit mise à la portée d'un plus grand nombre. Divers programmes ont vu le jour: "MB" pour "Mindfulness-Based": MBSR (Stress Reduction), MBCR (Cancer Recovery), MBCT (Cognitive Therapy), MBIs (Interventions basées sur la pleine conscience). Jon Kabat-Zinn Jon Kabat-Zinn étudie la biologie moléculaire à Harvard, et poursuit par un doctorat en biologie moléculaire. Depuis ses années d'étude, il pratique aussi le yoga et la méditation. Ensuite il devient professeur à la Faculté de Médecine de l'Hôpital universitaire du Massachusetts. D'un côté il est confronté à la souffrance au sein de l'hôpital et, de l'autre, il observe les bienfaits du yoga et de la méditation et perçoit leur potentiel de réduction de la souffrance. C'est à partir de là qu'il élabore, avec une équipe, le programme MBSR, de "réduction du stress basée sur la pleine conscience". Il choisit le terme "stress" comme terme "ombrelle" pour couvrir la 26 souffrance au sens large, celle inhérente à notre condition humaine: naître, rencontrer la maladie, vieillir, mourir; rencontrer des situations dont nous ne voulons pas, être privés de ce que nous voulons, etc. Egalement, la bienveillance fait intimement partie de cette qualité de présence qui est cultivée au fil des programmes MBSR. Enfin, le programme MBSR vient d'emblée comme complément aux traitements, il ne les remplace pas. Les recherches scientifiques et le côté laïque de cette approche ont permis sa diffusion en milieu hospitalier. Un cycle MBSR Concrètement, les participants se réunissent pendant 8 séances (1/sem.) de 2h30 (sauf la première et la dernière de 3 h) et 1 journée. Entre les séances, ils sont invités à une pratique quotidienne (6 jours/7) avec supports (CDs, syllabus, livre). Les termes "apprivoiser", "explorer", "accueillir", "cultiver", "répondre" reflètent cette façon d'être où sont cultivées des attitudes: non-jugement, patience, esprit du débutant, confiance, effort sans effort, acceptation, lâcher prise. Au fil des semaines, pendant et entre les séances sont proposées des pratiques "formelles" (scan corporel, yoga, assise, marche consciente) et des pratiques "informelles" (manger conscient, conscience du souffle, conscience dans nos interactions, conscience de nos pilotages automatiques…). Progressivement s'affine la conscience de l'instant présent, via la conscience du corps, de la respiration, des sons, puis des pensées et des états d'âme. L'apprentissage est très pratique et les séances interactives. Au cours des interactions les participants explorent "comment" fonctionne le mental, comment nous réagissons à ce que nous rencontrons, quelles stratégies nouvelles peuvent se mettre en place. La théorie est donc déduite de l'observation faite par chacun au fil des semaines. 27 Une pratique quotidienne, six jours sur sept, de quarante-cinq à soixante minutes est demandée au cours de ces semaines. C'est pourquoi on peut parler d'un entraînement. Niveau contenus, le programme de réduction du stress basée sur la pleine conscience aborde la façon dont nous sommes en relation avec les événements et les situations. Des informations sont apprises ou rappelées au fil des séances. Elles ont trait principalement au stress, à la souffrance, au mental (pensées, ruminations, états d'âmes), à la communication (schémas de communication). Que pouvons-nous espérer de ce programme? MBSR pendant les traitements: une meilleure qualité de vie, réduction des symptômes de stress, réduction des variations d'humeur, baisse de la pression artérielle, hausse de l'immunité, gestion de la douleur. MBSR après les traitements: une réduction de la tendance dépressive, de l'anxiété et des craintes de la rechute, une augmentation/amélioration de l'énergie, de la condition physique, de la gestion de la douleur. Bibliographie • André Christophe, Méditer jour après jour, 25 leçons pour vivre en pleine conscience (+ CD), L'Iconoclaste, 2011. • Carlson L., Speca M, La pleine conscience, votre alliée face au cancer (+audio), De Boeck, 2015. • Kabat-Zinn Jon, Apaiser la douleur avec la méditation (+ CD), Les Arènes, 2016. • Kabat-Zinn Jon, Au Cœur de la Tourmente, la Pleine Conscience, De Boeck, 2014. • Maex Edel, Mindfulness Initiation (livret/CD), De Boeck, 2014. • Maex Edel, Mindfulness: travailler avec les émotions (livret/CD), De Boeck 2015. • Rosenbaum Elana, Se sentir bien "malgré" la maladie, (+ médit guidées) De Boeck, 2014. 28 Quelques études 1) A Randomized Controlled Trial of Mindfulness-Based Stress Reduction for Women With EarlyStage Breast Cancer Receiving Radiotherapy. - Henderson VP, Massion AO, Clemow L, Hurley TG, Druker S, Hébert JR. - Integr Cancer Ther. 2013 Jan 28. 2) Mindfulness significantly reduces self-reported levels of anxiety and depression: results of a randomised controlled trial among 336 Danish women treated for stage I-III breast cancer.Würtzen H, Dalton SO, Elsass P, Sumbundu AD, Steding-Jensen M, Karlsen RV, Andersen KK, Flyger HL, Pedersen AE, Johansen C.- Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1365-73. 3) Effectiveness of mindfulness-based stress reduction in mood, breast- and endocrine-related quality of life, and well-being in stage 0 to III breast cancer: a randomized, controlled trial.Hoffman CJ, Ersser SJ, Hopkinson JB, Nicholls PG, Harrington JE, Thomas PW.J Clin Oncol. 2012 Apr 20;30(12):1335-42. 4) Mindfulness-based stress reduction for integrative cancer care: a summary of evidence. Musial F, Büssing A, Heusser P, Choi KE, Ostermann T. Forsch Komplementmed. 2011;18(4):192-202. 5) Carlson, L. E., & Garland, S. N. (2005). Impact of mindfulness-based stress reduction on sleep, mood, stress and fatigue symptoms in cancer outpatients. International Journal of Behavioral Medicine, 12, 278-285. 6) Carlson, L. E.,M. Speca, K.D. Patel.2007. One-year pre-post intervention follow-up of psychological, immune, endocrine, and blood pressure outcomes of mindfulness-based stress reduction (MBSR) in breast and prostate cancer outpatients. Brain, Behavior, and Immunity 8 :1038-49. Autres références ULB www.formcont.ulb.ac.be/ Pôle santé Louvain www.cps.emotions.be ADM www.association-mindfulness.org MBSR www.umassmed.edu/cfm 29 Notes personnelles ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 30 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 31 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 32