Inhibiteurs de check points - Biennale Monégasque de Cancérologie
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Checkpoint inhibiteurs dans les cancers urologiques : mieux comprendre la physiopathologie Pr Olivier ADOTEVI Institut Régional de Cancérologie-Franche Comté CHRU Besançon UMR 1098 INSERM/UFC/EFS [email protected] Conflits d’intérêts Regional Board : Boehringer Ingelheim, MSD Scientific collaboration: Novartis, Gennetech, Lab meeting: Roche, Astrazeneca, MSD Cancer et Système Immunitaire Différentes cellules immunitaires coexistent au sein de la tumeur Adapted from Salgado R et al. Annal Oncol 2015 Cancer et Système Immunitaire Rôle important des lymphocytes T intra-tumoraux (TIL) Fridman WH et al. Nat Rev Can 2012 4 Cancer et Système Immunitaire Cancer et Système Immunitaire Réponse lymphocytaire T antitumorale: un processus dynamique Chen, Mellman, Immunity 2013 Jul 25;39(1):1-10. Checkpoints immunologiques : qu’est ce que c’est? Activation des lymphocytes T Checkpoints immunologiques : qu’est ce que c’est? Activation des lymphocytes T Inhibition des lymphocytes T Régulation de la réponse immunitaire T Présentation des antigènes Activation des lymphocytes T T CD8 T CD4 Apprêtement des antigènes GANGLION T CD4 Maturation des DCs CTLA-4 « frein central » Cellule dendritique (DC) Antigènes tumoraux Capture des antigènes T CD8 T CD4 Réponses cellulaires T effectrices T CD8 Infiltration lymphocytaire intratumorale et lyse T CD8 NK PD1 / PDL1 « frein périphérique » Cellule tumorale SITE TUMORAL Les tumeurs développent des moyens d’échappement aux LT Vesely et al. Ann Rev Immunol 2011 Motz & Coukos Immunity 2013 10 Les tumeurs développent des moyens d’échappement aux LT Résistance immunologique innée et acquise Pardoll et al. 2012, Nat Rev Cancer Immunothérapie La vrai question… le vrai problème.. L’enjeu scientifique COMMENT EVITER QUE LES TUMEURS RENDENT LE SYSTEME IMMUNITAIRE TOLERANT ? Inhibiteurs de check points Principe = Bloquer les inhibiteurs des lymphocytes T antitumoraux Vesely et al Ann Rev Immunol 2011 Motz & Coukos Immunity 2013 13 Inhibiteurs de checkpoints « L’avancée scientifique » selon Science 2013… Les checkpoints inhibiteurs: anti PD-1 Efficacité dans le cancer du rein n= 821 Motzer et al NEJM 2015 Les Inhibiteurs de checkpoints Immunologiques Efficacité = Oui et dans plusieurs cancers !!! Association thérapeutique Nécessité de Biomarqueurs Topalian et al NEJM 2012; Robert C et al. NEJM 2014; Tumeh et al. Nature 2014; Ribas, NEJM, 2015; Brahmer, NEJM, 2015 u rin a ry _ tra c t NS C LC liv e r SCLC p ro s ta te c o lo re c ta l o v a ry e n d o m e triu m n e u ro b la s to m a s to m a c h m e la n o m a p a n c re a s P D -L 1 b ilia ry _ tra c t PDL1 b re a s t k id n e y o e s o pha gus h a e m a to p o ie tic _ m a lig n a n c y 4 VAD S 6 s a rc o m a 8 g lio m a 10 th y ro id 12 G e n e e x p re s s io n (lo g 2 ) 14 m e s o th e lio m a SCLC n e u ro b la s to m a m e la n o m a s to m a c h liv e r s a rc o m a h a e m a to p o ie tic _ m a lig n a n c y b re a s t e n d o m e triu m c o lo re c ta l o v a ry p ro s ta te o e s o pha gus m e s o th e lio m a NS C LC g lio m a p a n c re a s b ilia ry _ tra c t k id n e y VAD S th y ro id u rin a ry _ tra c t G e n e e x p re s s io n (lo g 2 ) Inhibiteurs de check points Efficacité des anti-PD1/ anti-PDL1 et Expression tumorale de PDL-1 PDL2 P D -L 2 14 12 10 8 6 4 Inhibiteurs de check points Efficacité des anti-PD1/ anti-PDL1 et Expression tumorale de PDL-1 Topalian et al NEJM june 2012 Inhibiteurs de check points Blocage de PD1/PDL1 Inhibition de la résistance immunitaire = OUI Tumeh et al. Nature 2014 Inhibiteurs de check points Efficacité des inhibiteurs de check points et taux de mutation Inhibiteurs de check points Taux de mutation et efficacité des ICP Rôle des néo-antigènes!!! DCB= durable clinical benefit NDB= no durable benefit Rizvi N et al. Science 2015 Inhibiteurs de check points Utilisation des anti PD1 en fonction du statut immunologique Inhibiteurs de check points Anti-CTLA4 & Anti-PD-1 Combo & SYNERGIE Larkin J et al NEJM 2015 Et les autres checkpoints Immunologiques ? Merci pour votre attention Equipe Immunothérapie anticancer, INSERM U1098 Besançon Regional Institute for cancer (Pr X Pivot) Biostatistic & QL Unit (Pr Bonnetain) CLIP² Inca platform (Pr Borg) CIC BT 1431, INSERM (Pr Haffen)
