Conséquence de la démyélinisation

La réparation de la myéline dans le
système nerveux central
Dr Bruno Stankoff
Fédération des maladies du système
nerveux, service de pharmacologie
Hôpital de la Salpêtrière
Paris
PACASEP 17/06/06
La myéline: son rôle
Elle est fabriquée par des cellules spécialisées (les oligodendrocytes)
Ces cellules fabriquent des portions de myéline, séparées entre elles par
un espace libre. (La myéline est en fait enroulée sur plusieurs couches).
Les espaces entre les rouleaux de myélines servent à transmettre le signal
neurologique: il saute d'espace à espace et va ainsi plus vite. La
myéline est aussi une protection pour l'axone.
Conséquence de la démyélinisation : L’atteinte
axonale, aigue ou chronique
PACASEP 17/06/06
Conséquence de la
démyélinisation: le bloc
de conduction
INFLAMMATION DEMYELINISATION
L'axone sans myéline ne possède pas les structures pour
transmettre le signal : c'est ce qu'on appelle le BLOC
En général transitoire
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Rétablissement d’une conduction nerveuse ?
canaux sodium
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Modification
des canaux
sodium: expression continue
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L'axone
arrive° le plus souvent à s'adapter pour
°
permettre
une° transmission, moins efficace...
°
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La remyélinisation spontanée dans le système
nerveux central du petit animal
•
Permet de rétablir une
conduction nerveuse
normale
•
Phénomène très
efficace: réparation
complète;
récupération
fonctionnelle
•
Moins rapide chez les
animaux âgés
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La remyélinisation produit une myéline moins épaisse et plus courte
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Remyélinisation dans la SEP: elle est
connue, spontanée, elle forme
les shadow plaques
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La remyélinisation dans le système nerveux
humain (SEP)
•
Il existe des capacités de réparation:
jusqu’à 50% de la surface démyélinisée
serait réparée
•
Moins efficace avec l’évolution de la
maladie
•
Hétérogénéïté selon les patients
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Pourquoi la remyélinisation est insuffisante
dans certaines lésions de SEP?
Disparition des cellules myélinisantes?
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Il persiste des précurseurs d’oligodendrocytes
(les cellules qui fabriquent la myéline) au sein
des lésions de SEP y compris très anciennes
Chang et al, 2002
la faillite de remyélinisation n’est pas la conséquence
exclusive d’une disparition des cellules capable de
remyéliniser:
Défaut de maturation des précurseurs en
oligodendrocytes murs ? De formation de myéline?
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Lésions
démyélinisées
chroniques:
pas de remyélinisation
Sans oligodendrocytes
Avec oligodendrocytes
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Différents types de lésions
Hétérogènes selon les patients
Homogènes chez le même patient
Une ou plusieurs maladies?
Une ou plusieurs réponses thérapeutiques?
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Remyélinisation non efficace:
les questions
•
•
Lésions sans oligodendrocytes
–
Défaut de migration des précurseurs
–
Défaut de survie des précurseurs
Lésions avec oligodendrocytes
–
Défaut de différenciation des oligodendrocytes
–
Axone non myélinisable ? (un signal inhibiteur pourrait
bloquer le processus)
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Stratégies de remyélinisation
Promouvoir la remyélinisation spontanée: si des
oligodendrocytes persistent
Transplanter des cellules remyélinisantes: en cas
de déplétion en oligodendrocytes
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La remyélinisation sponanée: les pistes
•
•
•
Par anticorps
Facteurs de croissance favorisant la survie, la
différenciation et la remyélinisation
Comprendre et contrecarrer les signaux axonaux
inhibiteurs
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Les anticorps IgM anti oligodendrocytes
On sait qu'en bloquant par des anticorps certains sites
on favorise la remyélinisation, chez la souris.
Effet chez le primate?
Administration? Choix de l’anticorps?
Passage dans le cerveau?
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Facteurs neurotrophiques et remyélinisation
- Facteurs apparentés au CNTF(ciliary neurotrophique
factor) : favorisent la survie et la formation de myéline
Mais aussi
Les neurégulines: poussent un axone à être myélinisé…
Le PDGF, l’IGF: survie et multiplication des oligodendrocytes…
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Utilisation de facteurs neurotrophiques: limites techniques
et conceptuelles
•
Problèmes liés à la voie d’administration
•
Passage dans le cerveau des facteurs
•
Toxicité générale inconnue
•
Doses à utiliser: faible dose bénéfique, forte dose
toxique
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Les inhibiteurs de (re)myélinisation?
Un candidat: PSA-NCAM/PLP
PSA-NCAM : inhibiteur axonal de remyélinisation?
Charles et al PNAS 2000, Brain 2002
Problème:
comment agir sur l’expression de ces inhibiteurs?
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•
Lésions sans oligodendrocytes:
les transplantations de cellules remyélinisantes
Précurseurs d’oligodendrocytes?
•
Cellules souches neurales?
•
Cellules de Schwann (équivalent de l'oligodendrocyte
dans les nerfs)?
•
Cellules engainantes du bulbe olfactif?
Tous ces types cellulaires sont capables de former de la
myéline après transplantation chez le rongeurs
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Mais …
problèmes liés à la transplantation
•
Justifiées si déficit de cellules remyélinisantes endogènes: comment
le prouver ?
•
Faibles capacités migratoires des cellules transplantées: la SEP est
une maladie diffuse
•
Efficacité chez l’humain?
•
Problème de l’origine des cellules (éthique++)
•
Les axones sont-ils myélinisables?
•
Risques? Les cellules immatures peuvent-elle se transformer en
tumeur?
•
Evaluation de l’effet?
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Au total
•
Progrès importants ces dernières années
•
Recherche active mais difficile: nécessité d’approfondir
notre compréhension des phénomènes de
remyélinisation dans la SEP
•
Comment identifier les différents types de lésions, de
patients? L’imagerie++
•
Transfert de l’expérimentation à la clinique délicat et
risqué…
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