diapositives - CER-VD

Programme de la formation continue pour les membres
des commissions d’éthique (VD et VS) du 25.11.2014
Hôtel Mirabeau, Avenue de la Gare 31, 1003 Lausanne
Introduction
13h30-14h00
Prof.
Patrick
Francioli, Mot de bienvenue
Président CER-VD
Nouvelles brèves de la CER-VD
Prof. Patrick Ravussin, Nouvelles brèves
Président CCVEM
valaisanne
de
la
Commission
Exposés introductifs
14h00-14h25
Prof. Valérie Junod, UniGe
14h25-14h45
14h45-15h05
Discussion générale
Dr Mirela Barbu,
Swissmedic
Inspections de Swissmedic: quelles leçons
pour les commissions d’éthique?
15h05-15h30
15h30-16h00
Protection des données dans le cadre de
la recherche sur l’être humain
Etudes de cas et discussion générale
Pause café
Aspects méthodologiques pertinents pour les commissions d’éthique
16h00-16h30
M. Pierluigi Ballabeni,
CHUV
16h30-17h00
Prof. Bernard
CHUV
Eléments statistiques pour les besoins
d’une commission d’éthique
Burnand, Design adaptatif
Perspectives d’avenir
17h00-17h45
Modération: Me Charles Fonctionnement de la CER-VD à l’avenir
Joye et Prof. Patrick
Francioli, CER-VD
17h45-18h30
Ewa Mariéthoz, Arthur Zinn- Plate-forme informatique BASEC
Poget, CER-VD
Dès 18h30
Apéritif et repas du soir
H:\Ewa Mariéthoz\Formation\FC 25.11.2014\Programme_20141110.docx
| +41 21 316 18 36 | [email protected] | www.cer-vd.ch.... |
Le 25 novembre 2014 - Lausanne
Formation continue pour
commissions d’éthique VD & VS
Prof. Junod
mercredi 15 avril 2015
Swissmedic workshop -- 10.NOV.2014
GCP inspections 2010 – 2013
statistical data & relevant findings
Dr. Thomas RICHTER, GCP inspector, GCP / GVP Inspectorate, Clinical Trials Division
Swissmedic • Swiss Agency for Therapeutic Products • Hallerstrasse 7 • 3000 Berne 9 • Switzerland • www.swissmedic.ch
Eléments statistiques pour les
besoins d’une commission
d’éthique
Pierluigi Ballabeni
Centre de recherche clinique (CRC), CHUV
CER-VD
Programme de la formation continue pour
les membres des commissions d’éthique
(VD et VS) du 25.11.2014
Aspects méthodologiques pertinents
pour les commissions d’éthique
Design adaptatif
Bernard Burnand
IUMSP, Lausanne &
Cochrane Switzerland
Thèmes abordés
• Plan adaptatif
– Définition
– Concept
– Types de plan adaptatif
• Exemple
• Approche bayesienne
• Questions et suggestions pour CE …
• Sources
Méthodes adaptatives: définition
Plan d’expérience dans lequel les
données accumulées au cours de l’essai
sont utilisées pour éventuellement en
modifier certains aspects,
sans en compromettre la validité et
l’intégrité
• Groupe Giens, PhRMA, FDA
Méthodes adaptatives: concept
• Extension du rôle de l’analyse intermédiaire
• Objectif
– Comparer les interventions pour: efficacité / sécurité
– Flexibilité, adaptabilité, recherche d’efficience
– Augmenter l’efficience:
moins de patients, plus de bénéfices, moins de risques
• Analyse intermédiaire complètement en insu - crucial
• Contrôle rigoureux du risque d’erreur de type I et de
l’éventuelle survenue de biais - indispensable
• Parcimonie
– Nombre d’adaptations
– Nombre de critères de jugement
Type d’essai adaptatif
CRM Continual Reassessment Method - Groupe Giens
Méthodes adaptatives: exemple
Bayesian Adaptive Trials for Comparative
Effectiveness Research:
An Example in Status Epilepticus
• Connor TJ et al
J Clin Epidemiol. 2013 August ; 66(8 0): S130–S137.
doi:10.1016/j.jclinepi.2013.02.015
Méthodes adaptatives: exemple
• Bayesian adaptive comparative effectiveness trial
comparing three treatments for status epilepticus
• Adaptive randomization with early stopping
• Efficient trial
– Higher proportion of patients likely to be randomized
to the most effective treatment arm
– Fewer total patients
– Higher power than analogous trial with fixed
randomization when identifying a superior treatment
Méthodes adaptatives: exemple
• Adaptive Designs Accelerating Promising Trials into
Treatments (ADAPT-IT) project (5 trials, NIH, FDA)
• Established Status Epilepticus Treatment Trial (ESETT)
– Patients with established status epilepticus
– Failure of benzodiazepines
– Phase 3 comparative effectiveness trial (2nd line)
• fosphenytoin
(fPHT)
• levetiracetam
(LVT)
• valproic acid
(VPA)
Méthodes adaptatives: exemple
Outcome
• Clinical cessation of status epilepticus within 20 minutes
of the start of study drug infusion
• Without - within one hour
– recurrent seizures
– life-threatening hypotension
– cardiac arrhythmia
Méthodes adaptatives: exemple
•
•
•
•
•
•
Maximum sample size of 720 unique patients
90% power to identify a single arm as best
Response rate ≥ 15% greater than others
Intent-to-treat analysis
Re-enrollment of same subject : 5%
Initially 100 patients allocated to each arm (300),
repeated after each additional 100 patients
• Adaptive randomization focus on treatment arm T with
– highest response rate
– weighting by expected reduction in variance from
adding an additional patient to treatment arm T
Méthodes adaptatives: exemple
•
•
•
•
Interim Monitoring for Success
Early success stopping based on identifying a superior
treatment
Identification of maximum effective treatment with
≥ 97.5% probability
Interim Monitoring for Futility
Each arm monitored independently
Terminated if clinically unacceptable response rate
– < 5% probability treatment T offers at least a ≥25%
response rate
Analyses séquentielles
• Analyses intermédiaires prévues dans le protocole initial,
indépendamment des données recueillies
• Différentes méthodes
• Décision de poursuivre ou arrêter l’étude à chaque étape
• Reposent sur des méthodes graphiques
– Frontières déterminées a priori
– Hypothèse alternative, risques alpha et beta
• Comité et statisticien indépendants
• Comparaison de 2 traitements seulement
• Risque de puissance insuffisante
Approche bayesienne
(théorème de Bayes)
• Utilise les probabilités comme moyen de traduire
numériquement un degré de connaissance
• Probabilité conditionnelle à une information de base
– Implique l’estimation ou la mesure d’une probabilité a
priori
• Diffère de l’approche fréquentiste ou inférentielle
– Pas test d’hypothèse, d’erreurs α et β, ni de valeur p
• Pas d’intervalle de confiance mais intervalle de
« crédibilité »
• Importance de l’estimation de la probabilité a priori
– Valeur réaliste ou « conservatrice »
Approche bayesienne
(théorème de Bayes)
P(A | B) = P(B | A) P(A) / P(B)
• P (A) = probabilité a priori
• L’approche bayesienne est adéquate pour les plan
adaptatifs
Méthodes adaptatives: risques et limites
• Risque lié à taille d’échantillon insuffisante
• Risque de survenue de biais difficile à contrôler
• Risque de rupture de l’insu (pour toute personne informée
des proportions de patients dans les bras de l’étude)
• Résultats difficiles à interpréter pour critères de jugement
autres que principal
• Plus de travail pour commission d’éthique
– Amendements et rapports intermédiaires
– Quelles précisions dans l’information donnée aux
patients (probabilité de recevoir tel traitement …)
Plan adaptatif – commentaires, résumé
• Lors de répartition fixe et prédéterminée, les résultats ne
sont connus qu’à la fin
(quelques temps intermédiaires si approche séquentielle)
• Le plan adaptatif permet de
– Réduire le nombre de sujets
– Augmenter la probabilité de résultats bénéfiques pour
les participants, et de réduire les risques
• Mais
– Approche plus compliquée
– Nécessite grande rigueur et compétences multiples
– Risque plus élevé de biais et d’invalidité
Méthodes adaptatives:
“Questions et suggestions” pour CE
• Investigateurs: maîtrise des plans adaptatifs et capacité
de valider et d’analyser les données en continu
• Détails du plan adaptatif prévus dans protocole initial
– Demande explicite dans recommandations des CE
pour rédaction de protocole?
– Vérifier pertinence, contraintes et limites
– Nombreux détails et scénarios nécessaires
• Sinon, considérer comme amendement
– Disposer de l’avis d’un comité indépendant des
investigateurs et du promoteur
– Vérifier pertinence, contraintes et limites
Méthodes adaptatives:
“Questions et suggestions” pour CE
• CE : Expertise méthodologique et statistique
– Consultant statisticien expert pour CE ?
• CE : Exiger et vérifier (?) la présence d’un Comité
d’experts indépendant adéquat
– Copie des recommandations du Comité indépendants
au PI pour CE ?
– Statisticien indépendant du PI & Comité indépendant ?
– Exiger rapport intermédiaire pour protocoles combinés
(seamless) Phases 1 & 2, 2 & 3, pour avaliser les
passages 1 - 2 / 2 – 3 ?
Méthodes adaptatives - Conclusions
• Approche intéressante
• Adaptée pour l’évaluation comparative de plusieurs
interventions (comparative effectiveness)
• Garanties méthodologiques nécessaires de la part des
investigateurs
• Développements méthodologiques en évolution
• Risque d’erreur accru
• Limitations de l’approche
• Compétences et travail accrus pour CE
Sources
• Chow SC. Ann Rev med 2014;65:405-15
• Porcher R et al. Thérapie 2011;66:309-17
• HAS – Rapport d’évaluation. HAS 2013 - Choix
méthodologique pour le développement clinique des
dispositifs médicaux
• Connor JT et al. J Clin Epidemiol 2013;66:S130-7
• Meurer WJ et al. JAMA 2012:307:2377-78
• Van der Graaf R et al. JAMA 2012:307:2379-80
Relation entre statistique et éthique
médicale
« Qu’est-ce que les statistiques ont à voir avec l’éthique de la recherche? Une
CE devrait s’occuper d’éthique, pas de statistique »
Tout le monde est d’accord, des considérations éthiques influencent le design
d’une étude (ex: pas de randomisation pour étudier l’effet du tabac)
Mais aussi :
Des considérations statistiques influencent la qualité d’une étude
Altman DG. BMJ 1980;281:1182-1184
Altman DG. BMJ 1980;281:1267-1269
2
Relation entre statistique et éthique
médicale
« Qu’est-ce que les statistiques ont à voir avec l’éthique de la recherche? Une
CE devrait s’occuper d’éthique, pas de statistique »
Tout le monde est d’accord, des considérations éthiques influencent le design
d’une étude (ex: pas de randomisation pour étudier l’effet du tabac)
Mais aussi:
Des considérations statistiques influencent la qualité d’une étude, et donc
l’éthique
Une étude de mauvaise qualité n’est pas éthique:
•
•
•
Abus de patients
Mauvais usage de ressources
Publication de résultats faux ou qui induisent des faussent conclusions
Altman DG. BMJ 1980;281:1182-1184
Altman DG. BMJ 1980;281:1267-1269
3
Loi relative à la recherche sur l’être
humain (LRH)
Art. 10
Exigences scientifiques
1 La recherche sur l’être humain ne peut être pratiquée qu’aux
conditions suivantes:
a. elle respecte les normes reconnues en matière d’intégrité
scientifique, notamment concernant la gestion des
conflits d’intérêt;
b. elle remplit les critères de qualité scientifique;
c. elle respecte les règles internationales de bonnes
pratiques reconnues en matière de recherche sur l’être
humain;
d. les personnes responsables possèdent des qualifications
professionnelles suffisantes.
2 Le Conseil fédéral précise les réglementations nationales et
internationales qui doivent être respectées.
4
Considérations statistiques dans un
protocole d’étude
• Calcul de la taille d’échantillon
• Plan d’analyse
Groupes de
comparaison
Objectifs
principal
secondaires
Taille de
l’échantillon
Design
Outcomes
principal
secondaires
Plan
d’analyse
5
Calcul de la taille d’échantillon
Pourquoi ?
• Echantillon assez grand pour pouvoir tirer des
conclusions (bonne puissance statistique)
• Echantillon pas trop grand, afin de:
– ne pas exposer à un risque, ou déranger, plus de monde que
nécessaire
– éviter des coûts inutiles
6
Calcul de la taille d’échantillon
Inférence statistique
•
Tirer des conclusions sur la population à partir des données de
l’échantillon: association entre deux variables due au «hasard»?
•
Méthodes traditionnelles (fréquentistes)
–
–
–
–
•
Tests de significativité, P-values, (RA Fisher)
Tests d’hypothèse (J Neyman et ES Pearson)
Tests statistiques comme aide à la prise de décision
(La philosophie de Fisher et celle de Neyman-Pearson diffèrent mais dans la
pratique les deux sont souvent mélangées)
Procédure (Neyman/Pearson)
– Formulation de l’hypothèse de test (hypothèse nulle H0) et de l’hypothèse
alternative (H1)
– Seuil de rejet de l’hypothèse de test : α = probabilité d’erreur de type I.
– Calcule d’une statistique de test
– Statistique de test dans la région critique ou pas
05.06.2014
7
Calcul de la taille d’échantillon
Inférence statistique - exemple
Comparaison du poids à la naissance d’enfants conçus en vitro en utilisant
deux milieux de culture différents. H0: μA=μB, H1: μA>μB
Résultats
milieu n
A
83
B
175
Test de Student (t-test) unilatéral
mean SD
3224 497
3362 467
Critical Values for t-distribution with 256 df
One-tailed test and =0.05
.2
.1
Région critique
0
Density
.3
.4
t = 2.17 pour 256 degrés de liberté.
Pour α = 0.05 le seuil de la zone
critique est de t = 1.65
0
2.17
1.65
t
2.17 > 1.65, donc rejet de H0; on
retient H1. On a une probabilité de
5% d’avoir rejeté une vraie
hypothèse nulle
(Remarque: si t est dans la région
critique, p≤α)
8
Calcul de la taille d’échantillon
Puissance d’un test
REALITE
Types et risques d’erreurs
DECISION
(résultats du
test)
H0 vraie
H0 fausse
(i.e. H1 vraie)
H0 rejetée
Erreur de
type I
α
Bonne
décision
1-β
H0 acceptée
Bonne
décision
1-α
Erreur de
type II
β
Erreur de type I: le test conclut qu’il y a un effet quand en fait il n’y en a pas
Erreur de type II: le test conclut qu’il n’y a pas d’effet quand en fait il y en a
9
Calcul de la taille d’échantillon
Puissance d’un test
REALITE
Types et risques d’erreurs
DECISION
(résultats du
test)
H0 vraie
H0 fausse
(i.e. H1 vraie)
H0 rejetée
Erreur de
type I
α
Bonne
décision
1-β
H0 acceptée
Bonne
décision
1-α
Erreur de
type II
β
Erreur de type I: le test conclut qu’il y a un effet quand en fait il n’y en a pas
Erreur de type II: le test conclut qu’il n’y a pas d’effet quand en fait il y en a
Puissance d’un test = 1-β
Probabilité de rejeter H0 quand elle est fausse
10
Calcul de la taille d’échantillon
Propriétés de la puissance
La puissance d’un test statistique dépends de:
• L’effet qu’on veut détecter (par exemple la différence
entre deux moyennes ou entre deux proportions)
• Risque d’erreur de type I, α
• La taille de l’échantillon
• L’écart-type de la distribution des données individuelles
11
Calcul de la taille d’échantillon
Puissance du test - exemple
• On veut savoir si le niveau de cholestérol des enfants avec un
parent souffrant d’une maladie cardio-vasculaire est supérieur à
celui de la population générale (moyenne supposée: 175 mg/dL)
• Dans une étude pilote avec 10 enfants issus de familles différentes
on trouve une moyenne de 190 mg/dL et un écart-type (SD) de 50
mg/dL
• On teste la différence entre une valeur théorique de 175 et une
moyenne de 190 en utilisant un test de Student (t-test) unilatéral,
avec α = 0.05
Puissance du test: 1-β = 0.24
Probabilité de 24% de trouver une différence statistiquement
significative lorsqu’il y a effectivement une différence
P. Taffé. 2014. Probabilité et statistiques pour les sciences de la santé. College Station, TX: StataPress
12
Calcul de la taille d’échantillon
Puissance du test - exemple
T-test unilatéral, moyenne de 190 vs valeur théorique de 175,
α = 0.05
Puissance
n
SD (mg/dL)
50
60
70
10
0.24
0.20
0.17
50
0.68
0.55
0.45
100
0.91
0.80
0.69
13
Calcul de la taille d’échantillon
Puissance du test - exemple
T-test unilatéral, moyenne de 190 vs valeur théorique de 175,
α = 0.05
Puissance
n
SD (mg/dL)
50
60
70
10
0.24
0.20
0.17
50
0.68
0.55
0.45
100
0.91
0.80
0.69
Les formules pour les calculs de puissance permettent aussi de
calculer le nombre de sujets nécessaires pour une puissance
voulue
14
Calcul de la taille d’échantillon
Eléments à indiquer dans un protocole
• La taille d’échantillon est calculée pour l’outcome principal
• En général il faut indiquer:
– α et β
• Normalement α=0.05, des fois 0.01. Dans un essai de phase II,
0.10 pourrait être acceptable
• Normalement β=0.20 ou 0.10 (i.e. puissance 0.80 ou 0.90)
• α plus petit que β car conclure à un effet qui n’existe pas est
souvent plus grave que de manquer un effet existant
– La taille de l’effet qu’on veut pouvoir détecter (effet cliniquement
relevant)
– Dans le cas d’une variable quantitative: une mesure de la
variabilité des données (écart-type)
15
Calcul de la taille d’échantillon
Test de la différence entre deux moyennes
indépendantes
Test bilatéral de H0 : μ1=μ2 ; H1: μ1≠μ2
n1 = {(z1-α/2 + z1-β)2[σ12/(r+σ22)]} / (μ1-μ1)2
n2 = rn1
σ1, σ2 : écart-type des deux échantillons
Δ: différence entre les moyennes
r: ratio n2/n1
Indiquer:
• α et β
• La moyenne attendue pour le groupe contrôle plus la différence
minimale cliniquement intéressante entre les groupes
• Les écarts-type des deux groupes (souvent supposés être égaux)
• Le rapport du nombre de sujets entre les deux groupes (si
échantillons de taille différente)
16
Calcul de la taille d’échantillon
Test de la différence entre deux moyennes
dépendantes (échantillons appariés)
Test bilatéral de H0: μ1=μ2 ; H1: μ1≠μ2
n = [(z1-α/2 + z1-β)2(σ12 + σ22 - 2ρ12sqrt(σ12σ22)] / (μ1-μ1)2
σ1, σ2 : écart-type des deux échantillons
Δ: différence entre les moyennes
ρ12: corrélation intra-classe (ICC)
• En plus des quantités précédentes il faut donc indiquer la corrélation
intra-classe attendue.
• Avec une équation alternative on n’indique pas ρ mais l’écart-type
de la différence
17
Calcul de la taille d’échantillon
Précision d’une moyenne
• Estimer une moyenne avec une précision fixée à
l’avance
• Δ: précision = demi-largeur de l’intervalle de
confiance
• Taille de l’échantillon:
n = σ2 (z1-α/2 )2 / Δ2
18
Calcul de la taille d’échantillon
Test d’équivalence ou de non-infériorité
• Exemple: un test de comparaison de deux médicaments
donne une valeur p=0.60.
H0: μ1=μ2 n’est pas rejetée
• Peut-on affirmer que les deux médicaments sont
équivalent?
19
Calcul de la taille d’échantillon
Test d’équivalence ou de non-infériorité
• Exemple: un test de comparaison de deux médicaments
donne une valeur p=0.60.
H0: μ1=μ2 n’est pas rejetée
• Peut-on affirmer que les deux médicaments sont
équivalent?
• Non. Le non-rejet d’une hypothèse nulle ne prouve pas
qu’elle est vraie
«L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence»
20
Calcul de la taille d’échantillon
Test d’équivalence et de non-infériorité
• Equivalence:
Contrôle
-Δ
0
+Δ
Traitement
– Δ: Marge de non-infériorité. La différence maximale considérée
comme cliniquement non-importante
– H0: μ2-μ1 < -Δ ou μ2-μ1 > +Δ ; H1: -Δ < μ2-μ1 < +Δ
– Rejet de H0 si l’intervalle de confiance bilatéral de la différence
μ2-μ1 est compris dans (-Δ, +Δ)
– Pour le calcul de la taille d’échantillon il faut définir Δ
– Δ est plus petit que la différence qu’on ciblerait dans un test de
supériorité
– Tailles d’échantillon très grandes
21
Calcul de la taille d’échantillon
Test d’équivalence et de non-infériorité
• Non-infériorité:
Contrôle
-Δ
0
Traitement
– H0: μ2-μ1 < -Δ ; H1: -Δ < μ2-μ1
– Rejet de H0 si l’intervalle de confiance bilatéral de la différence
μ2-μ1 est compris dans (-Δ, +∞)
22
Calcul de la taille d’échantillon
Autre
• Tests de proportions
– Pas d’écart-type
• Données non-indépendantes
– Crossover
– Randomisation en grappes (« cluster randomisation »)
– Nécessité de spécifier une mesure de la corrélation
• Analyses intermédiaires
– Méthodes spécifiques pour calculer la taille de l’échantillon à
chaque analyse
23
Calcul de la taille d’échantillon
Quelque considérations
• Le calcul se fait pour l’outcome primaire. Ceci doit être choisi en
fonction des objectifs de l’étude
• Tous les paramètres utilisés pour les calculs (distribution des
données, α, β, taille d’effet attendues, écart-types, ICC, etc.) doivent
être explicités dans le protocole
• Le calcul se fait pour une méthode d’analyse déterminée. Ex: si
calcul fait pour comparer 2 moyennes avec test t, on n’aura pas la
puissance voulue si on analyse on utilisant, par exemple, un test de
Mann-Whitney
• Remarque: les calculs sont souvent très imprécis car on a rarement
des bonnes estimations des paramètres
– Etudes pilotes sont petites, donc imprécis
– Paramètres tirés de la littérature, donc d’autres populations
24
Plan d’analyse dans un protocole
• Un protocole de bonne qualité doit
contenir un plan d’analyse
• Raison:
– Eviter d’essayer plusieurs tests statistiques,
de recoder des données, ou de changer
d’outcome jusqu’à obtenir les résultats,
statistiquement significatifs, désirés
25
Plan d’analyse dans un protocole
Le plan d’analyse doit contenir:
• Les éléments principaux de l’analyse de l’outcome primaire
– Nature des variables
– Méthode statistique qui sera utilisée (doit être en accord avec la
méthode utilisée pour le calcul de la taille de l’échantillon)
– Analyse de sous-groupes?
– Facteurs de confusion dans les études observationnelles étiologiques
• Analyse des outcomes secondaires
– Puissance des tests pas connue: analyses exploratoires
– Test d’hypothèses (p-values) ou estimation ponctuelle avec intervalle de
confiance?
• Anticipation de possibles problèmes et leur solution
– Données non-normales
– Valeurs manquantes
26
Plan d’analyse dans un protocole
Cas particulier: analyses intérimaires
• Terminer une étude à un stade précoce pour des
raisons d’efficacité, futilité ou sécurité
• Doivent être planifiée dans le protocole
– Combien d’analyses
– Après combien de patients
– Règles de décision pour la continuation ou l’arrêt de
l’étude (« stopping rules »)
– Nécessitent des méthodes spécifiques afin d’éviter de
gonfler le risque d’erreur de type I (méthodes
d’analyse séquentielle, « group sequential methods »)
Jennison T, Turnbull BW. Group sequential trials with applications to clinical trials.
CRC/Chapman & Hall, 1999
27
Ouf, terminé!
Merci de l’attention
28
Overview – what has been done?
GCP inspection statistics 2010 – 2013
GCP inspectorate officially founded in 2010
all inspections categorised by
type:
target:
geographic location:
routine for cause
systems site
commercial IIT CTU collab. groups phase 1 unit bioanalytical lab
Swiss cantons
only domestic inspections (possibility to go abroad since Jan.2014 only!)
all findings categorised in accordance with EMA
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
2
GCP inspections 2010 – 2013 / routine for cause
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
3
GCP inspections 2010 – 2013 / systems site
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
4
GCP inspections 2010 – 2013 / by target
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
5
GCP inspections 2010 – 2013 / by canton
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
6
Inspection findings -- categories
categorisation:
document elaborated by
the clinical and non-clinical
compliance section
(P-CI-CNC) of EMA and
agreed upon by GCP IWG;
complies with the requirements of ICH GCP guidance and other
applicable reference texts;
N=11 main categories and N=49 sub-categories;
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
7
1 IMP
1.1 Supplying/storage/retrieving/destruction
1.2 Prescription/administration/compliance
1.3 IMP accountability
1.4 Manufacturing/packaging/labelling
2 Informed
consent (IC)
3 IEC/IRB
2.1
2.2
2.3
3.1
Lack of IC in the site
IC process
IC Form
Lack of IEC/IRB favourable opinion in the site
3.2 Opinion/amendmends/notifications to the
IEC/IRB
4 Subject
protection
5 Regulatory
issues
6 Trial
management
3.3 Composition, functions and operation
4.1 Problems with the design of the trial
7 Computer
System
8 Investigational
Site
9 Laboratory /
Technical
Facilities
4.2 Personal data protection
4.3 Safeguard of safety and well being of subject
4.4 Insurance/indemnity/compensation to
subjects
4.5 Payment to trial subjects
5.1 Lack of regulatory authorities (RA) approval in
the site
5.2 Approval/amendments/notifications to the RA
by sponsor/investigator
5.3 Manufacturing/importing authorization
10 General
6.1 Protocol/CRF/diary/questionnaires design
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
Data management
Monitoring
Audit
Document control
Statisitical analysis
CSR
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
7.1 Computer validation
7.2
7.3
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
9.7
10.1
10.2
10.3
10.4
10.5
10.6
10.7
10.8
10.9
Audit trial and authorized access
Physical security system and backup
Protocol compliance (selection criteria)
Protocol compliance (assessment of efficacy)
Protocol compliance (safety reporting)
Protocol compliance (others)
Reporting in CRF/diary
Certification/accreditation
Assay validation
Normal values/ranges/updates
Shipment/storage/labelling/kits
Accountability/traceability of samples
Measure, reporting and analysis of data
Technical validation
Organization and personnel
Facilities and equipment
Qualification and training
SOPs
Randomization/blinding/codes IMP
Source documentation
Essential documents
Direct access to data
Contracts/agreements
11 Others
8
What did we find in the years 2010 – 2013?
The findings and their categories
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
9
Inspection findings – categories [N=500]
critical = CR
major = MA
minor = MI
1
IMP
6
23
12
2
Informed consent (IC)
8
18
12
3
IEC/IRB
0
1
4
4
Subject protection
3
7
3
5
Regulatory issues
1
6
9
6
Trial management
4
21
12
7
Computer System
0
0
0
8
Investigational Site
8
32
13
9
Laboratory/Technical Facilities
3
5
1
10
11
General
Others
13
0
46
(9%)
111
1
225
(45%)
162
1
229
(46%)
6%
41%
53%
SUBTOTAL
for comparison: EMA 2013
10
GCP inspections –
differences between Swissmedic and EMA
Type
Geographic location
(sponsor & site)
Studies inspected
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
routine
(2013 : N=2 MAA-triggered)
only MAA-triggered,
higher proportion of site
inspections (∼70%)
domestic
Worldwide
(since Jan. 2014 : abroad)
(2/3 EU/EEA and US)
mainly ongoing
all completed, analysed and
reported
all phases,
mostly small sample size
mainly phase III,
large study centres
11
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
12
SCTO / Swissmedic roundtable September 2014
2010 – 2013 GCP inspection findings
13
SCTO / Swissmedic roundtable September 2014
2010 – 2013 GCP inspection findings
14
SCTO / Swissmedic roundtable September 2014
2010 – 2013 GCP inspection findings
15
Critical inspection findings (N = 46)
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
16
Critical inspection findings [N=46]
one or more critical findings in 22 / 55 inspections (40%)
(for comparison EMA 2000–2012: 38%; 2010-2012: 34%)
more than one critical finding in 13 of these 22 inspections
(60%) (maximum: N=6)
vast majority of critical findings related to top 4 categories:
«general» (source data location and SDV; SOP & training),
«investigational site» (protocol compliance) ,
«informed consent» (IC process, delayed information),
«IMP» (dosing, supply, ‘reconstitution‘).
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
17
Manufacture or reconstitution?
more a problem in phase I and early clinical development trials;
«reconstitution» exempted from GMP / QP certification;
definition is given in GMP Annex 13 («Investigational Medicinal Products»)
reconstituting or dissolving a powder / lyophilisate
diluting a concentrate with other substance used as vehicle
it is not mixing several ingredients (incl. the API) to produce the
IMP and may not involve weighing steps (‚ready to use‘)!
some processes lie in the grey area in case of doubt: ask!
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
18
Electronic health records (EHR)
use of electronic patient charts for documentation of source data
resulted in new issues and created the need to reiterate established principles
no audit trail and/or multiplicity of electronic systems;
no direct access for monitors (not read-only, not limited to trial subjects);
SDV performed on the basis of print-outs and
trial-specific worksheets (transcription!)
References:
•
GCP IWG Reflection paper on expectations for electronic source data and data transcribed to electronic data
collection tools in clinical trials (EMA/INS/GCP/454280/2010);
•
Q&A Good Clinical Practice
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000016.jsp)
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
19
Electronic health records & SDV
assessment of how well the systems comply with GCP / GDP
(sponsor task and responsibility; e.g. «access control», «audit trail» mitigating
actions may be required prior to site initiation)
up-front definition of primary location of source data as precise
as possible (relevant for investigators and monitors)
need to track and document later changes occuring in the
course of trial conduct
if paper copies / print-outs of EHR are used for SDV,
QC checks are mandatory
(complete, accurate, contemporeanous dated / signed by investigator)
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
20
Conclusions – source data location
what is documented where?
(multiple locations and repositories possible, both paper and electronic)
how? in sufficient detail for reconstruction
(not enough to write «medical record»)
how? usually site-specific
(awareness [investigator, monitor, auditor/inspector], consistency of recording)
when? prior to subject recruitment
(+ eventual updates)
to be filed in the ISF
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
21
Findings -- informed consent
so far, total absence of informed consent not observed
process-related
screening prior to written informed consent
language issues
related to document and its content
significantly delayed update with information on new
risks and side effects
(specific context taken into consideration)
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
22
Findings -- informed consent
study participants or parents not having adequate command
of one of the national languages («ethics vs. practicality»);
two aspects involved
initial informed
consent dialogue;
later communication
in the course of trial
(«safety problem»)
consensus document
by swissethics (October 2012)
Swissmedic workshop -- 10 November 2014
23
GCP inspections 2010–2013 –– Conclusions
N=55 GCP inspections performed
(target: about N=20 per year, corresponding to ∼10% of notified studies)
> 2/3 of inspections were industry-related (including phase-I units and
bioanalytical labs)
equal share between systems site inspections
60% of inspections related to 3 cantons (BE, BS/BL, ZH)
N=500 findings (9% critical, 45% major, 46% minor)
one or more critical findings in 40% of inspections (N=22/55)
and majority related to four categories
overall good agreement with statistics published by EMA
24
Merci pour l’invitation
Merci pour les «colles» !
Disclaimer: cf. OFSP
2
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Plan : 9 questions
• Q1: matériel biologique commercial
• Q2: idem avec réapprovisionnement
• Q3: bases de données publiques
• Q4: collaboration venant de l’étranger
• Q5: idem avec complément non prévu
• Q6: collaboration vers l’étranger
• Q7: sécurité des données stockées
• Q8: LRH et application résiduelle de la LPD
• Q9: LRH et transparence – accès aux documents
3
Formation éthique Vaud
25 novembre 2014
Question 1: matériel « commercial »
• Donnée: Il existe du matériel biologique humain proposé
commercialement par plusieurs entreprises (e.g., sang, plasma,
salive, etc.) et communément utilisé pour de la recherche.
• Question: A quelles conditions le chercheur peut-il acheter/utiliser
ce matériel ? Doit-il s’assurer que le matériel a été obtenu avec le
consentement éclairé du donneur ?
4
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: Réponse (I)
• D’abord vérifier si lieu de la recherche (= patients) en Suisse
– Sinon hors réglementation suisse. Quid si rétrospectif?
• Ensuite, vérifier si c’est de la recherche médicale (au sens de la
LRH).
– Vérifier si sur les maladies humaines ou sur la structure/fonctionnement
du corps humain [cf. LRH 2.1].
• Ensuite vérifier si complètement anonyme/anonymisé
– Si oui, c’est hors champ LRH [cf. LRH 2.2].
– Le codage ne suffit pas – même si le chercheur n’a pas – et ne peut pas
avoir - le code.
– Attention: restriction à l’anonymisation si MB + DG [LRH 32.3]
• Constat intermédiaire: LRH s’applique.
5
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Extraits LRH: champ 1
6
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Extraits LRH: la recherche, c’est quoi?
• Définitions:
7
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Extraits LRH:
pas applicable si anonyme
Qui doit anonymiser?
En principe celui qui a obtenu le MB / DP non codées auprès du sujet.
Quand?
Le plus tôt possible, mais avant la transmission à des tiers si la
transmission doit être «hors LRH».
Sinon?
Etape supplémentaire de consentement ou de LRH 34.
8
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Extraits LRH et ORH:
codé ou anonyme?
• S’il existe une clé quelque part, c’est codé !
9
Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
L’ORH confirme
10 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: Réponse (II)
• Si LRH s’applique:
• Le chercheur ne fait pas ici ni prélèvement ni collecte auprès de
personnes/cadavres.
– Donc pas OClin, mais ORH 24-40 + LRH 32-35 + 17.
• En revanche, réutilisation: oui, car notion large [cf. ORH 24]
• Un projet de recherche avec réutilisation nécessite l’accord de la
commission d’éthique.
– Procédure simplifiée.
• Quid du consentement? 1ère étape:
– Distinguer si catégorie A: Matériel biologique + données génétiques ou
catégorie B: données non-génétiques.
– Distinguer si catégorie 1: codé ou 2: non-codé.
11 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
La réutilisation: c’est tout !
12 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Gros plan: catégorie A/B & 1/2
13 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Gros plan LRH: catégorie A: MB + DG
14 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Gros plan LRH: catégorie B: DnG
15 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: quid si commercial?
(étape 2)
• Si MB/DG codé: réutilisation possible à des fins de recherche. Donc
consentement général, avec possible transmission à des tiers.
• Si DnG codées: réutilisation aussi à des fins de recherche, via droit de
veto. Transmission possible à des tiers.
• Interprétation de ORH 29 (MB/DG codés) + ORH 31 (DnG non codées)
+ ORH 32 (DnG codées)?
• Le consentement doit forcément être obtenu par la personne en
contact avec le sujet de recherche – car les autres ignorent son
identité. Si ce consentement (veto) a été obtenu une fois, il n’a pas
besoin de l’être à nouveau par les réutilisateurs.
16 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: quid si commercial?
(étape 3)
• Le réutilisateur (sa commission) doit-il vérifier si la personne (initiale)
a obtenu un consentement? Si oui, quand, comment?
• Selon ORH 34, la commission doit vérifier si les conditions du
consentement (LRH 32-33) sont remplies, alternativement accorder
une dispense.
• Selon ORH 34.2, elle doit tenir compte « des autorisations déjà
délivrées par des commissions d’éthique pour le matériel biologique
concerné ou les données personnelles liées à la santé concernées ».
– Quid si pas d’autorisation de commissions?
• Selon l’annexe 2, le chercheur doit soumettre une « documentation
de l’origine du MB et DPLS ainsi que du respect des conditions
relatives au consentement éclairé et à l’information sur le droit
d’opposition ».
17 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: constat intermédiaire
(étape 4)
• Aussi bien le chercheur-réutilisateur que la commission doivent
s’enquérir/vérifier si les exigences légales ont été remplies.
Quelles exceptions?
• Toujours envisageable et assez facile: LRH 34 et ORH 37: dérogation
aux exigences de consentement?
Sinon?
• Si prélevé sur un « vieux » cadavre (plus de 70 ans): consentement
non requis, proches ont un veto [LRH 36.4]
• Si prélevé lors d’une autopsie ou transplantation: consentement non
requis, si pas de document de refus [LRH 38]
18 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
LR 34: l’exception au consentement
19 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: exceptions?
(étape 5)
Quelles autres exceptions?
• Si prélevé avant le 1.1.2014? [LRH 67]
– Les anciennes autorisations restent valables – mais ici il n’y en a pas.
– Si un projet ne nécessitait pas d’autorisation de la commission et il est
toujours en cours, le chercheur doit déposer sa demande dans 6 mois.
– Pas d’exception dans la législation pour du matériel collecté avant 2014
si réutilisé après (ou en cours).
– Mais… pas logique !
• Si prélevé à l’étranger?
– La LRH + ordonnances ne traitent pas du tout des questions
transfrontalières.
– Si prélèvement était conforme à l’étranger, pas possible de ré-imposer
une procédure suisse.
– Pas logique !
20 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 1: réponse logique
(étape 6)
• Si preuve d’un prélèvement conforme aux règles d’avant 2014:
– La commission devrait s’en contenter.
• Si preuve d’un prélèvement conforme au droit étranger:
– La commission CH devrait s’en contenter,
• Sauf si choquant (ex. sur des prisonniers chinois)
• Si pas de preuve:
– Procédure de LRH 34 (exceptions)
21 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 2:
Quid si réapprovisionnement?
• Aucune procédure prévue pour un réapprovisionnement.
• Si même projet que celui soumis pour approbation à la commission, rien à
faire.
• Si projet diffère: on recommence comme amendement à un projet
approuvé.
22 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 3: si des DP « publiques »
• Enoncé: il existe des bases de données qui contiennent des
données personnelles liées à la santé et qui sont librement
accessibles (év. moyennant paiement).
• Question: à quelles conditions un chercheur peut-il les utiliser?
• Etapes initiales: idem: est-ce en Suisse? Est-ce de la recherche
selon LRH 2.1?
• Important: les DP sont-elles anonymes? Si oui, hors champ.
– En général, ces DP devraient être anonymes.
23 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 3: Etape 2
• Si les DP ne sont que codées.
• Réponse: idem que pour MB (question 1).
• Mais: les DP non génétiques sont traitées de manière plus flexibles
que le MB.
– Si codées: droit de veto du patient (à des fins de recherche) [ORH 32]
– Si non codées: consentement général (à des fins de recherche) [ORH 31]
– Dans les 2 cas: transmission possible à des tiers.
• Exceptions? La classique LRH 34.
• Autres? Si la base de données n’est pas particulièrement axée
« recherche médicale », faut-il la soumettre néanmoins à la LRH?
– Pas logique !
24 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 3: Etape 3
D’autres exceptions?
• Si la base de données n’est pas particulièrement axée « recherche
médicale », faut-il la soumettre néanmoins à la LRH?
– Pas logique !
• Si la base de données a été créé avant 2014? Idem
• Si la base est à l’étranger et consultable on-line?
– On pourrait considérer qu’il n’y pas assez de lien avec la Suisse, vu que
la consultation de la base n’a guère de lien avec la Suisse.
25 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 4: collaboration CH-étranger
• Enoncé: un promoteur-étranger agissant selon un protocole
approuvé (correctement) à l’étranger souhaite confier partie des
analyses requises à un chercheur-CH.
– Les analyses sont prévues par le protocole étranger.
• Question: le chercheur CH doit-il soumettre un protocole à sa
commission CH? Est-ce de la réutilisation?
• Rappel: si anonyme: pas soumis à la LRH. Si codé: LRH peut
s’appliquer.
• Etape 1: a priori, même une analyse minime de laboratoire sur
MB/DP peut être considérée comme de la recherche.
– Pas très logique !
26 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Ne pas oublier
• La commission d’éthique approuve:
– D’abord: les projets de recherche (notamment avec réutilisation)
– Mais aussi: la simple réutilisation de MB et DP «à des fins de
recherche» lorsqu’il n’y a pas consentement du sujet.
• Définition de la réutilisation: tout ou presque
• Donc nécessaire de passer devant la commission si le chercheur
veut conserver du MB pour des projets futurs sans consentement
du sujet.
– Extrait du message du Conseil fédéral: «La réutilisation de MB
et DPLS hors du cadre d’un projet de recherche concret est
soumis à autorisation, en vertu de la let. b, uniquement s’il est
impossible d’obtenir le consentement exigé selon les art. 31 et
32 ou d’informer les personnes concernées de leur droit
d’opposition.» [p. 7348]
27 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 4: collaboration CH-étranger
• Etape 2: Faut-il une autorisation-CH si le projet a déjà une
autorisation-étrangère pour cette partie minime?
• Réponse: oui probablement, cf. ratio legis (encadrer la recherche qui
a lieu en CH). Comparer avec le multicentrique, même intra-CH.
• Quelle type d’autorisation? Pas de collecte/prélèvement, pas d’essais
cliniques, dont réutilisation. Procédure simple.
– Application de la notion de multicentrique? Pas directement !
• «Tout projet de recherche réalisé sur la base d’un protocole unique dans plusieurs cantons»
• La commission-CH doit vérifier si le MB/DP a été obtenu valablement (cf.
question 1). Elle peut se fier à l’autorisation de la commission d’éthique
étrangère si celle-ci s’est prononcé sur ce point.
28 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 5: collaboration CH-étranger
• Enoncé: Le promoteur-étranger souhaite faire des analyses
ultérieures qui n’étaient pas initialement prévues dans son
protocole. Il a cependant l’autorisation de son pays d’utiliser ce
matériel « for further use » . Il souhaite effectuer ces analyses
dans un laboratoire suisse.
• Au départ idem.
• Complication? La commission-CH ne peut pas se baser sur une
autorisation étrangère.
• Mais de toute façon, pas strictement multicentrique et réexamen.
29 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 6: dans l’autre sens?
• Intéressant: la LRH a une disposition sur l’exportation.
• Pour exporter du MB & DG: consentement général.
– Pas d’exception de LRH 34?
• Pour exporter des DnG: pas forcément de consentement; renvoi à la
LPD (art. 6).
• Pas de disposition de la LRH sur l’importation vers la CH! Dommage.
• Pas de disposition restreignant l’usage par le chercheur à l’étranger !
– Pas d’exigence relative à ce sur en quoi doit consister le projet, par qui il
est mené, si consentement général suffit.
30 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Exportation dans la LRH
31 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Gros plan: LPD 6
32 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 7: LRH et LPD
• Question: Quelles obligations de sécurité pour le MB + DP +
résultats + données brutes?
Réponse:
• protection contre toute utilisation illégale (ex. par une personne
non-autorisée ou de manière non-conforme à la loi)
• par le biais de mesures techniques et organisationnelles
appropriées.
Donc:
• Réserver l’usage aux personnes autorisées
• Empêcher toute usage sans autorisation même par inadvertance
• Documenter tous les processus pour assurer la traçabilité
33 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Gros plan LRH
34 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Précision ORH
35 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 8: LRH et LPD?
• Question: doit-on appliquer la LPD pour le surplus?
Réponse:
• Pas de réponse explicite.
• A priori oui, car la LPD est une loi «plus spéciale».
Donc:
• Droit d’accès du patient à son fichier.
• Principe de finalité (reconnaissable)
• Principe de proportionnalité
• Devoir de corriger des données fausses
• Déclaration obligatoire (ou pas) des fichiers not. si sensibles.
36 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Précisions
sur les mesures organisationnelles
37 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Et encore
38 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Et encore
39 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Et pour finir
40 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Encore utile
• OLPD 5: Internet ne vaut pas per se communication à l’étranger.
• Si quelqu’un rend ses propres DP librement accessibles, vaut
généralement consentement.
41 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Question 9: LRH et LTrans
• LTrans fédérale ne s’applique pas aux commissions cantonales.
• LTrans cantonale peut s’appliquer. Vaud: Loi sur l’information.
– A priori commission est dans le cercle des autorités administratives
assujetties.
– Le secret de fonction n’est pas un motif valable de refus.
– Le secret médical ne s’applique que si un patient est identifiable.
– En général la transparence vise les décisions achevées, et non les
processus en cours.
– Plusieurs autres exceptions envisageables.
• Voir diapo suivante.
42 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Gros plan sur la Loi vaudoise
43 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Merci beaucoup !
Questions: [email protected]
44 Formation éthique Vaud
mercredi 15 avril
2015
Plan d’accès:
En voiture : parking de la gare de Lausanne
TL : bus N°1, direction Lausanne-Bléchrette, arrêt Mirabeau
A pied : 5 min à pied depuis la gare de Lausanne,
Menu:
Salade de mesclun et queues de crevettes grises
Sauce au curry de Madras
***
Carré de veau poêlé à la crème de citron
Pommes darphin
Légumes du jour
***
Choix de sorbets et coulis de fruits rouges
Tuile aux amandes
***
Vin blanc: Calamin Grand Cru AOC, Gamaret-Merlot AOC,
Vin rouge:Domaine la Capitaine AOC
Inscription au repas ou éventuel changement de menu: [email protected]
H:\Ewa Mariéthoz\Formation\FC 25.11.2014\Programme_20141110.docx
| +41 21 316 18 36 | [email protected] | www.cer-vd.ch.... |