Cancer de l`ovaire : maintien de la rémission

Cancer de l’ovaire : maintien de la rémission complète
par le thé vert et identification de biomarqueurs
pronostiques à caractère protéolytique
Thèse
Dominique Trudel
Doctorat en médecine expérimentale
Philosophiæ doctor (Ph. D.)
Québec, Canada
© Dominique Trudel, 2014

iii
Résumé
Le développement de thérapies de maintien et l’identification de nouveaux facteurs pronostiques sont des
avenues pertinentes pour améliorer le pronostic des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire (CO). Dans
cette thèse, une revue systématique de la littérature a montré que 1) le thé vert (TVr) et ses composantes
actives, les catéchines, diminuent l’expression de protéines impliquées dans le CO 2) la consommation de TVr
réduirait l’incidence du CO; 3) dans une étude épidémiologique, la consommation de TVr améliorait le
pronostic des femmes atteintes de CO. Un essai clinique de phase II a été mené pour évaluer l’efficacité d’un
breuvage enrichi en catéchines, le TVr infusé deux fois (DBGT), comme thérapie de maintien chez les femmes
avec un carcinome séreux ou endométrioïde de stade avancé (clinicaltrials.gov, NCT00721890). Cet essai
clinique n’a pas démontré que le DBGT était une intervention de maintien prometteuse. Les cibles potentielles
du TVr incluent la protéase de la matrice extracellulaire membranaire MMP14. Des micropuces tissulaires ont
été utilisées pour évaluer si l’expression immunohistochimique de la MMP14, mesurée en microscopie virtuelle
et par analyse d’image automatisée, pouvait prédire le décès et la progression chez les femmes atteintes de
CO. Des niveaux élevés de MMP14 étaient associés avec des facteurs de bon pronostic et l’expression de la
MMP14 était inversement associée à la progression chez les femmes avec un CO séreux (rapport de risque
(HR) : 0,48; intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,24-0,99). Un profil protéolytique associé au pronostic des
femmes atteintes d’un CO (incluant les gènes des MMP9, ADAM10 et HE4) a été identifié par une micropuce
d’oligonucléotides dédiée aux protéases. Dans une étude de cohorte menée pour valider l’effet de la protéine
HE4 sur le pronostic des femmes atteintes de CO, les niveaux plasmatiques préopératoires élevés de HE4
étaient associés aux facteurs pronostiques standards d’agressivité du CO et prédisaient le décès (HR : 1,67;
IC à 95% : 1,08-2,59). En conclusion, pour les femmes atteintes d’un CO, le DBGT ne semble pas une
intervention de maintien prometteuse et les niveaux des MMP14 et HE4 ont été respectivement associés à la
progression et au décès.

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Abstract
Developing maintenance therapies and identifying new prognostic factors are pertinent to the improvement of
the poor prognostic of women diagnosed with ovarian carcinoma (OC). In this thesis, the effects of green tea
on OC have been examined in a systematic review of the literature: Green tea and its active components, the
catechins, decrease the expression of several proteins involved in OC; Green tea intake has been associated
with a decrease in the incidence of OC and, in one epidemiologic study, has been suggested to improve of the
prognosis of women with OC. A phase II study was conducted to assess the effectiveness of a catechin-
enriched tea, the double-brewed green tea (DBGT), as a maintenance treatment in women with advanced
stage serous or endometrioid ovarian cancer (clinicaltrials.gov, NCT00721890). In this clinical trial, DBGT
supplementation does not appear to be a promising intervention. The membrane type 1-matrix
metalloproteinase MMP14 is a potential target of green tea in OC. Tissue microarrays have been used to
evaluate if the immunohistochemical expression of MMP14, as assessed by virtual microscopy and by digital
image analysis, could predict survival and progression in women with OC. Higher levels of MMP14 expression,
as evaluated by both assessment methods, were associated with favourable standard prognostic factors of
OC, and MMP14 expression was inversely associated with progression in women with serous OC (hazard
ratio (HR): 0.48; 95% confidence interval (CI): 0.24-0.99). Comparing tumors from women with late recurrence
to tumors from women with early recurrence, a proteolytic profile associated to the prognosis of women with
OC (including genes encoding for MMP9, ADAM10 and HE4) has been identified using a protease-dedicated
oligonucleotide microarray. In a cohort study conducted to confirm the effect of the protein HE4 on the
prognosis of women with OC, high preoperative plasmatic levels of HE4 were associated with standard
prognostic factors of OC aggressiveness and were independent predictors of death (HR: 1.67; 95% CI: 1.08-
2.59). In conclusion, in women with OC, DBGT supplementation does not appear to be a promising
maintenance intervention and the expression levels of MMP14 and HE4 have been associated to progression
and death, respectively.