Quoi de neuf en Génétique
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Quoi de neuf en Génétique ? Dr Bruno BUECHER XXIème Journée Scientifique de la FFCD - PRODIGE - Paris - Janvier 2010 Plan de l’exposé ▪ Evaluation des risques tumoraux dans le contexte du syndrome de Lynch: Données préliminaires de l’étude française ERISCAM ▪ Indications de la chirurgie prophylactique dans le contexte du syndrome de Lynch: Recommandations de l’expertise INCa ▪ Les facteurs mineurs de prédisposition génétique aux cancers colorectaux: intérêt, stratégies d’identification & résultats obtenus Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Evaluation des risques tumoraux dans le contexte du syndrome de Lynch Données préliminaires de l’étude française ERISCAM Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Risques tumoraux associés au syndrome de Lynch Conditionnent les recommandations pour le dépistage Surévaluation des risques dans la majorité des études disponibles Biais de sélection / critères cliniques d’Amsterdam Incidence cumulée Cancers colorectaux ▪ Hommes ▪ Femmes Vasen et al. (1996) Aarnio et al. (1999) Alarcon et al. (2007) Quehenberger et al. (2005) 92% 83% 83% 48% 47% 33% 27% 22% 62% 14% 31,5% Cancer de l’endomètre 61% (MSH2) 42% (MLH1) Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Côlon 55 ans Critères cliniques d’Amsterdam Côlon 43 ans ≥ 3 apparentés atteints ≥ 1 apparenté au premier degré aux 2 autres Atteinte de ≥ 2 générations successives ≥ 1 cas diagnostiqué à un âge 50 ans Endomètre 36 ans Côlon 50 ans Mauvaise spécificité Sensibilité très insuffisante Recrutement des familles sur la base de ces critères Surestimation des risques tumoraux Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Risques tumoraux associés au syndrome de Lynch Résultats préliminaires de l’étude ERISCAM Groupe Génétique et Cancer (GGC) de la FNCLCC (40 centres) Méthodologie appropriée: GRL = Genotype Restricted Likelihood 537 familles françaises avec syndrome de Lynch (mutation d’un gène MMR) ▪ MLH1: n=248; 46,2% de l’effectif ▪ MSH2: n=256; 47,7% de l’effectif ▪ MSH6: n=33; 6,1% de l’effectif 10280 sujets informatifs / 2622 génotypés 2274 atteints d’un cancer du spectre ▪ Cancers colorectaux: n=1580; Age moyen: 46 ans (extrêmes: 15-95) ▪ Cancers de l’endomètre: n=182; Age moyen: 50 ans (extrêmes: 26-87) ▪ Cancers de l’ovaire: n=82; Age moyen: 43 ans (extrêmes: 20-58) ▪ Cancers de l’estomac: n=65 ▪ Cancers de l’intestin grêle: n=69 ▪ Cancers des voies excrétrices urinaires: n=46 ▪ Cancers des voies biliaires: n=10 Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Risques tumoraux associés au syndrome de Lynch Résultats préliminaires de l’étude ERISCAM Incidence cumulée (IC 95%) 20 - 50 ans 20 -70 ans Cancer colorectal ▪ Hommes ▪ Femmes 17% 10% 40% (27-56) 29% (16-47) Cancer de l’endomètre 07% 28% (16-47) Cancer de l’ovaire 03% 07% (03-21) Cancer des voies excrétrices urinaires 1,9% (0,4-4,9) Cancer de l’intestin grêle 0,6% (0,2-1,2) Cancer de l’estomac 0,7% (0,1-06) Cancer des voies biliaires 0,6% (0,07-02) Tout cancer du spectre ▪ Hommes ▪ Femmes 18% (13-28) 19% (13-28) 45% (32-61) 54% (41-69) Données non publiées Risques tumoraux associés au syndrome de Lynch Résultats préliminaires de l’étude ERISCAM Tout cancer du spectre Incidence cumulée ▪ Mutation MLH1 ▪ Mutation MLH2 ▪ Mutation MLH6 Cancers colorectaux 20 - 50 ans 20 - 70ans 22% 24% 05% 59% 56% 24% Cancers de l’endomètre Incidence cumulée ▪ Mutation MLH1 ▪ Mutation MLH2 ▪ Mutation MLH6 Incidence cumulée ▪ Mutation MLH1 ▪ Mutation MLH2 ▪ Mutation MLH6 20 - 50 ans 20 - 70ans 15% 20% 05% 41% 47% 11% Cancers de l’ovaire 20 - 50 ans 20 - 70ans 07% 06% 03% 48% 14% 15% Incidence cumulée ▪ Mutation MLH1 ▪ Mutation MLH2 ▪ Mutation MLH6 20 - 50 ans 20 - 70ans 13% 04% 0,2% 17% 11% 0,9% Données non publiées Les indications de chirurgie prophylactique dans le contexte du syndrome de Lynch Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Indications de la chirurgie prophylactique dans le contexte du syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise de l’Institut National du Cancer (INCa) Anderson GL - Writing Grouphttp://www.e-cancer.fr for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Indications de la chirurgie prophylactique dans le contexte du syndrome de Lynch Eléments pris en compte dans la discussion de chirurgie prophylactique ▪ Risque de dégénérescence (prévalence / incidence cumulée) ▪ Sévérité du cancer ▪ Existence d’une stratégie de dépistage: efficace / sûre / bien acceptée ▪ Mortalité / morbidité de la chirurgie considérée ▪ Séquelles à moyen et long terme de la chirurgie considérée ▪ Volonté des patients correctement informés Décisions individuelles prises après information « loyale » des patients et dans le cadre de réunions de concertation multidisciplinaires Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie colorectale prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise INCa Absence de cancer et de polype(s) non accessibles à une exérèse endoscopique ▪ Les patients porteurs d’un syndrome HNPCC/Lynch avéré indemnes de lésion néoplasique colorectale ou présentant des lésions adénomateuses accessibles à une exérèse endoscopique doivent faire l’objet d’une surveillance endoscopique « soutenue et de qualité » selon les modalités conformes aux recommandations professionnelles en vigueur (Grade A) ▪ La chirurgie prophylactique peut être envisagée dans les situations cliniques exceptionnelles où les coloscopies ne sont pas réalisables (échecs itératifs en rapport avec un mégadolichocôlon; diverticulose colique sévères; antécédent de radiothérapie pelvienne … (accord professionnel). Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie colorectale prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise INCa Cancer ou polype(s) colique(s) non accessibles à une exérèse endoscopique ▪ Deux types d’interventions chirurgicales sont possibles: colectomie segmentaire ou colectomie sub-totale avec anastomose iléo-rectale (Grade C) ▪ La décision thérapeutique doit être prise après concertation en tenant compte essentiellement de l’âge du patient et de son choix après qu’il a été informé des risques et bénéfices de ces techniques (accord professionnel) ▪ Les sujets jeunes atteints de cancers « précoces » sont probablement les meilleurs candidats à la colectomie subtotale avec anastomose iléo-rectale (accord professionnel) Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie colorectale prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise INCa Cancer ou polype(s) colique(s) non accessibles à une exérèse endoscopique ▪ La colo-proctectomie totale avec anastomose iléo-anale n’a pas de place dans cette indication (accord professionnel) ▪ Dans tous les cas, la surveillance endoscopique périodique du segment digestif restant doit être maintenue (accord professionnel) Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie colorectale prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise INCa Cancer ou polype(s) rectal(aux) non accessibles à une exérèse endoscopique & conservation sphinctérienne possible ▪ Deux types d’interventions chirurgicales sont possibles: proctectomie avec anastomose colo-anale ou coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (Grade C) ▪ La décision thérapeutique doit être prise après concertation en tenant compte essentiellement de l’âge du patient et de son choix après qu’il a été informé des risques et bénéfices de ces techniques (accord professionnel) ▪ Les sujets jeunes atteints de cancers « précoces » sont probablement les meilleurs candidats à la coloproctectomie avec anastomose iléo-anale Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 (accord professionnel) Chirurgie colorectale prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise INCa Cancer du bas rectum, incompatible avec une conservation sphinctérienne ▪ Les options chirurgicales théoriques possibles sont l’amputation abdominopérinéale avec colostomie et la coloproctectomie totale avec iléostomie ▪ L’AAP avec colostomie correspond à l’intervention privilégiée compte tenu des séquelles moindres de la colostomie par rapport à l’iléostomie (accord professionnel) Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie pelvienne prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations de l’expertise INCa ▪ L’hystérectomie est recommandée à la place du traitement conservateur en cas d’indication de chirurgie utérine (fibrome) ▪ Lorsque l’indication d’une annexectomie est retenue, il est recommandé d’y associer une hystérectomie ▪ L’hystérectomie/annexectomie doit être envisagée en cas de chirurgie pour cancer colique « localisé » chez une femme ménopausée ▪ L’indication d’une hystérectomie/annexectomie prophylactique est une option qui doit être systématiquement évoquée et discutée avec les patients atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynchavéré après accomplissement du projet parental Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie pelvienne prophylactique & syndrome de Lynch Recommandations existantes ▪ Il paraît cohérent de discuter l’hystérectomie prophylactique à l’occasion d’une intervention chirurgicale, le plus souvent pour traitement d’un cancer colique. ▪ Une indication de chirurgie prophylactique sans autre indication de chirurgie pelvienne n’est pas recommandée par le groupe d’experts Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Chirurgie pelvienne prophylactique & syndrome de Lynch Si l’indication d’une hystérectomie/annexectomie prophylactique est retenue, à quel âge l’intervention doit-elle être envisagée ? Incidence cumulée (IC 95%) à 50 ans Cancer de l’endomètre 07% Cancer de l’ovaire 03% À partir de l’âge de 50 ans, voire de 45 ans ?? pour limiter les conséquences del ma ménopause induite Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Indications de la chirurgie prophylactique dans les syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers http://www.e-cancer.fr Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Les facteurs mineurs de prédisposition génétique ou facteurs de susceptibilité aux cancers colorectaux Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Les facteurs mineurs de prédisposition génétique ou facteurs de susceptibilité aux cancers colorectaux Impliqués dans la carcinogenèse colorectale sporadique ▪ Identification d’individus à risque particulier au sein de la pop. à risque moyen ▪ Précision du risque chez les apparentés de sujets atteints Impliqués dans certaines agrégations familiales de CCR ne répondant pas aucune des formes héréditaires connues Déterminisme multi / oligo-génique Facteurs modificateurs des risques tumoraux dans le cadre de formes héréditaires connues ex: poly(CA) en amont du promoteur du gène IGF1 / syndrome de Lynch Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Quelle est la nature des facteurs mineurs de prédisposition génétique aux cancers colorectaux ? Les facteurs mineurs de prédisposition génétique ▪ Polymorphisme (fonctionnel) ▪ Risque associé à chaque facteur modéré ou très modéré ▪ Effet additif de plusieurs polymorphismes / fond génétique de prédisposition (déterminisme oligo- ou multi-génique) ▪ Interactions avec des facteurs d’environnement Les facteurs majeurs de prédisposition génétique ▪ Mutation délétère (déterminisme monogénique) ▪ Syndromes de prédisposition héréditaire ▪ Déterminisme monogénique - Transmission mendélienne ▪ Affections rares / Risques tumoraux très élevé Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Stratégies d’identification des facteurs mineurs de prédisposition génétique aux cancers colorectaux ? Etudes d’association cas / témoin Evaluation du risque associé à une altération génétique Approche « gène candidat » Evaluation du risque associé aux polymorphismes de gènes « pertinents » Approche « pan-génomique » Etude systématique d’un très grand nombre de polymorphismes sans hypothèse a priori Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Loci associés à une susceptibilité aux cancers colorectaux 10p14 8q24 8q23.3 14q22.2 19q13.1 15q13 11q23 16q22.1 18q21 20q12.3 Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712 Pour conclure, de quoi parlerons nous l’année prochaine ? Nouveaux gènes de prédisposition aux cancers digestifs ?? Gène PALB2:Agrégations familiales cancers du pancréas ou pancréas et sein La polypose adénomateuse associée à MYH +++ Expertise actuellement en cours, INCa ▪ Polypose adénomateuse associée à MYH Problématiques cliniques: phénotype, prise en charge, indications des tests Problématiques moléculaires: stratégies d’analyse moléculaire ▪ Risques associés aux mutations mono-alléliques de MYH Anderson GL - Writing Group for the WHI investigators . JAMA 2004; 291: 1701-1712
