nouveautés traitements anti-diabétiques et insuffisance rénale

Session 2
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Le diabète de type 2 est fréquent chez les
patients avec fonction rénale altérée, et ce
d'autant plus que l'atteinte rénale est sévère.
De multiples facteurs contribuent à cette
association : des facteurs de risque sont com-
muns, comme l'âge, d'autres sont des liens de
causalité, comme certains traitements utilisés
chez les insusants rénaux ou réciproque-
ment le développement d'une néphropathie
diabétique. La prise en charge d'un diabé-
tique avec insusance rénale pose notam-
ment la question des objectifs glycémiques
(HbA1c, glycémies à jeun et éventuellement
post-prandiales, évitement obligatoire ou
simplement souhaitable des hypoglycémies),
et la question corollaire du choix de ma molé-
cule ou des molécules. Les recommandations
KDOQI ont conrmé que l'objectif glycé-
mique était une HbA1c < 7 %. Plus récem-
ment encore, les sociétés savantes américaine
et européenne de diabétologie (ADA/EASD)
ont publié un consensus s'écartant des algo-
rithmes classiques conduisant à une escalade
thérapeutique automatiquement déclenchée
par une HbA1c au dessus d'un seuil donné ;
elles ont privilégié une approche qualiée de
"centrée sur le patient", qui intègre les comor-
bidités dans l'établissement du caractère plus
ou moins intensif des objectifs et des moyens
que l'on mettra en oeuvre. On fera simple-
ment l'exposé des principes de ce soin sur
mesure.
Le choix thérapeutique s'est élargi récem-
ment chez les patients avec fonction rénale
altérée, et cette évolution va se poursuivre.
Ainsi, la molécule recommandée de première
intention dans le diabète de type 2 est la met-
formine. Du fait de son élimination rénale et
NOUVEAUTÉS TRAITEMENTS ANTI-DIABÉTIQUES
ET INSUFFISANCE RÉNALE
Pr Roussel – Diabétologie – Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard - Paris
de la crainte de son accumulation et de la
survenue d'une acidose lactique, les recom-
mandations la contre-indiquaient dans l'insuf-
sance rénale modérée, avec diérents seuils
selon les pays. Cette crainte semble pour
l'essentiel infondée selon les multiples études
observationnelles conduites ces dernières
années, et il est probable qu'elle a constitué
une perte de chance pour de nombreux pa-
tients, la metformine étant associée avec un
bénéce cardiovasculaire propre dans l'essai
randomisé majeur UKPDS et plusieurs études
observationnelles. Les recommandations bri-
tanniques ont ainsi récemment indiqué que
la posologie de la metformine devait être
réduite de moitié en dessous d'une clairance
estimée de 50 ml/min/1,73m2, repoussant la
contre-indication en dessous de 30. Les sul-
famides de brève durée d'action et des ana-
logues des sulfamides, les glinides, ont été
utilisés dans plusieurs essais randomisés chez
des patients en insusance rénale y compris
sévère voire en suppléance, et leur utilisation
semble préférable, en terme de sécurité (fré-
quence et sévérité des hypoglycémies) à celle
des sulfamides de longue durée d'action. Les
incrétines sont des hormones produites par le
tube digestif en réponse à la prise alimentaire.
Parmi leurs cibles gurent les cellules beta et
alpha, avec pour eet la potentialisation de la
sécrétion d'insuline et la répression de celle
de glucagon. La concentration de GLP-1 (Glu-
cagon-like peptide-1), l'une de ces incrétines,
est abaissée dans le diabète de type 2, ce qui a
ouvert une voie thérapeutique. Des agonistes
peptidiques du récepteur du GLP-1 sont dis-
ponibles (liraglutide, exénatide). Leur eet sur
l'HbA1c est assez puissant (-1 à 2% en général)
et ils ont aussi en moyenne un eet de réduc-

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tion pondérale (la réponse sur ce plan est très
variable et pas nécessairement corrélée à la
réponse sur l'HbA1c). Ce dernier eet tient
en partie aux nausées qui accompagnent le
traitement à son initiation, liées au ralentis-
sement puissant de la vidange gastrique, et
aussi peut-être à un eet anorexigène central.
Quoiqu'il en soit cette classe thérapeutique
ne constitue pas une option à privilégier chez
les insusants rénaux (probablement <50 et
en tous cas <30) chez qui la perte pondérale
n'est pas nécessairement associée à un meil-
leur pronostic ; de plus des cas d'insusance
rénale aiguë ont été rapportés, en rapport
avec l'eet sur la volémie des troubles diges-
tifs probablement. Des molécules adminis-
trées oralement, les gliptines, inhibent l'en-
zyme catalysant la dégradation du GLP-1 (la
dipeptidyl peptidase 4) et augmentent ainsi
modérément les taux de l'hormone. De ce fait,
ces médicaments ont un pouvoir anti-hyper-
glycémique modéré (-0,7 à -1% sur l'HbA1c),
mais une excellente tolérance. Elles partagent
aussi avec les agonistes du récepteur du GLP-
1 de ne pas induire d'hypoglycémie, le GLP-1
étant sans eet sur la sécrétion de l'insuline en
dessous des valeurs glycémiques normales.
Les données rapportant le maintien de cet
eet anti-diabétique et de cette tolérance
chez l'insusant rénal s'accumulent, y com-
pris chez le dialysé. Selon les caractéristiques
des nombreuses molécules de cette classe
disponibles ou qui le seront bientôt, une
adaptation de la posologie est nécessaire ou
non en fonction de la clairance. Une dernière
classe d'anti-diabétiques va prochainement
accéder au marché français, les inhibiteurs du
cotransporteur sodium glucose SGLT2. Leur
principe est donc d'être glycosuriant. Des
bénéces ont été observés dans les essais
de développement : réduction de quelques
millimètres de la pression artérielle systolique,
perte pondérale via la perte calorique urinaire,
et pas plus d'hypoglycémies que le placebo,
en monothérapie. Comme on peut l'anticiper,
l'eet thérapeutique est réduit par la perte
néphronique, et cette classe ne sera pas per-
tinente dans l'insusance rénale sévère. Un
autre point d'intérêt pour le néphrologue est
la tolérance de cette classe : la glycosurie aug-
mente le risque d'infection génitale fungique
et d'infection urinaire.
Au delà des eets anti-hyperglycémiques
de ces classes, leur sécurité sur le plan rénal,
voire pour certaines les vertus néphropro-
tectrices particulières que des indices leur
attribuent ouvrent des perspectives d'études
intéressantes.
R. Roussel