nouveautés traitements anti-diabétiques et insuffisance rénale

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OUVEAUTÉS TRAITEMENTS ANTI-DIABÉTIQUES
ET INSUFFISANCE RÉNALE
Pr Roussel – Diabétologie – Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard - Paris
Le choix thérapeutique s'est élargi récemment chez les patients avec fonction rénale
altérée, et cette évolution va se poursuivre.
Ainsi, la molécule recommandée de première
intention dans le diabète de type 2 est la metformine. Du fait de son élimination rénale et
de la crainte de son accumulation et de la
survenue d'une acidose lactique, les recommandations la contre-indiquaient dans l'insuffisance rénale modérée, avec différents seuils
selon les pays. Cette crainte semble pour
l'essentiel infondée selon les multiples études
observationnelles conduites ces dernières
années, et il est probable qu'elle a constitué
une perte de chance pour de nombreux patients, la metformine étant associée avec un
bénéfice cardiovasculaire propre dans l'essai
randomisé majeur UKPDS et plusieurs études
observationnelles. Les recommandations britanniques ont ainsi récemment indiqué que
la posologie de la metformine devait être
réduite de moitié en dessous d'une clairance
estimée de 50 ml/min/1,73m2, repoussant la
contre-indication en dessous de 30. Les sulfamides de brève durée d'action et des analogues des sulfamides, les glinides, ont été
utilisés dans plusieurs essais randomisés chez
des patients en insuffisance rénale y compris
sévère voire en suppléance, et leur utilisation
semble préférable, en terme de sécurité (fréquence et sévérité des hypoglycémies) à celle
des sulfamides de longue durée d'action. Les
incrétines sont des hormones produites par le
tube digestif en réponse à la prise alimentaire.
Parmi leurs cibles figurent les cellules beta et
alpha, avec pour effet la potentialisation de la
sécrétion d'insuline et la répression de celle
de glucagon. La concentration de GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), l'une de ces incrétines,
est abaissée dans le diabète de type 2, ce qui a
ouvert une voie thérapeutique. Des agonistes
peptidiques du récepteur du GLP-1 sont disponibles (liraglutide, exénatide). Leur effet sur
l'HbA1c est assez puissant (-1 à 2% en général)
et ils ont aussi en moyenne un effet de réduc-
Session 2
Le diabète de type 2 est fréquent chez les
patients avec fonction rénale altérée, et ce
d'autant plus que l'atteinte rénale est sévère.
De multiples facteurs contribuent à cette
association : des facteurs de risque sont communs, comme l'âge, d'autres sont des liens de
causalité, comme certains traitements utilisés
chez les insuffisants rénaux ou réciproquement le développement d'une néphropathie
diabétique. La prise en charge d'un diabétique avec insuffisance rénale pose notamment la question des objectifs glycémiques
(HbA1c, glycémies à jeun et éventuellement
post-prandiales, évitement obligatoire ou
simplement souhaitable des hypoglycémies),
et la question corollaire du choix de ma molécule ou des molécules. Les recommandations
KDOQI ont confirmé que l'objectif glycémique était une HbA1c < 7 %. Plus récemment encore, les sociétés savantes américaine
et européenne de diabétologie (ADA/EASD)
ont publié un consensus s'écartant des algorithmes classiques conduisant à une escalade
thérapeutique automatiquement déclenchée
par une HbA1c au dessus d'un seuil donné ;
elles ont privilégié une approche qualifiée de
"centrée sur le patient", qui intègre les comorbidités dans l'établissement du caractère plus
ou moins intensif des objectifs et des moyens
que l'on mettra en oeuvre. On fera simplement l'exposé des principes de ce soin sur
mesure.
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R. Roussel
tion pondérale (la réponse sur ce plan est très
variable et pas nécessairement corrélée à la
réponse sur l'HbA1c). Ce dernier effet tient
en partie aux nausées qui accompagnent le
traitement à son initiation, liées au ralentissement puissant de la vidange gastrique, et
aussi peut-être à un effet anorexigène central.
Quoiqu'il en soit cette classe thérapeutique
ne constitue pas une option à privilégier chez
les insuffisants rénaux (probablement <50 et
en tous cas <30) chez qui la perte pondérale
n'est pas nécessairement associée à un meilleur pronostic ; de plus des cas d'insuffisance
rénale aiguë ont été rapportés, en rapport
avec l'effet sur la volémie des troubles digestifs probablement. Des molécules administrées oralement, les gliptines, inhibent l'enzyme catalysant la dégradation du GLP-1 (la
dipeptidyl peptidase 4) et augmentent ainsi
modérément les taux de l'hormone. De ce fait,
ces médicaments ont un pouvoir anti-hyperglycémique modéré (-0,7 à -1% sur l'HbA1c),
mais une excellente tolérance. Elles partagent
aussi avec les agonistes du récepteur du GLP1 de ne pas induire d'hypoglycémie, le GLP-1
étant sans effet sur la sécrétion de l'insuline en
dessous des valeurs glycémiques normales.
Les données rapportant le maintien de cet
effet anti-diabétique et de cette tolérance
chez l'insuffisant rénal s'accumulent, y compris chez le dialysé. Selon les caractéristiques
des nombreuses molécules de cette classe
disponibles ou qui le seront bientôt, une
adaptation de la posologie est nécessaire ou
non en fonction de la clairance. Une dernière
classe d'anti-diabétiques va prochainement
accéder au marché français, les inhibiteurs du
cotransporteur sodium glucose SGLT2. Leur
principe est donc d'être glycosuriant. Des
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bénéfices ont été observés dans les essais
de développement : réduction de quelques
millimètres de la pression artérielle systolique,
perte pondérale via la perte calorique urinaire,
et pas plus d'hypoglycémies que le placebo,
en monothérapie. Comme on peut l'anticiper,
l'effet thérapeutique est réduit par la perte
néphronique, et cette classe ne sera pas pertinente dans l'insuffisance rénale sévère. Un
autre point d'intérêt pour le néphrologue est
la tolérance de cette classe : la glycosurie augmente le risque d'infection génitale fungique
et d'infection urinaire.
Au delà des effets anti-hyperglycémiques
de ces classes, leur sécurité sur le plan rénal,
voire pour certaines les vertus néphroprotectrices particulières que des indices leur
attribuent ouvrent des perspectives d'études
intéressantes.