Virus, probabilité de rencontre

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Transmission vertébrés
Transmission verticale
2 voies de transmission verticales
• in utero
• A l’accouchement
Transmission horizontale ==> Contamination
4 grandes voies de contamination
• Fécale-orale
• Aérienne
• Voies sanguines
• Piqûres morsures Vecteurs
Transmission vertébrés
Transmission verticale
• in utero
HIV
Cytomégalovirus
=> asymptomatique
Virus de la varicelle-zona
=> mort in utero
=> Prématurés
Virus de la rubéole
=> Prématurés
=> malformations
Parvovirus B19
=> mort in utero
Entérovirus : Virus coxsackie
=> Diabète type 1
=> mort in utero
Transmission vertébrés
Transmission verticale
• A l’accouchement
HIV
Herpesvirus
Cytomégalovirus
Herpes Simplex
…
Papillomavirus
Hépatite B
Transmission vertébrés
Transmission verticale
Ressemble => Transmission chez les plantes
• in utero
=>
• A l’accouchement =>
Par la Graine
Sur la cuticule et
infection à la germination
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• fécale orale (par eau)
=> poliovirus, Entérovirus, hépatites HEV HAV, calicivirus,
rotavirus, adénovirus, coronavirus et astrovirus
⇒ pathologie pas toujours entéritique (poliovirus) Hépatites
==> Pas d’équivalent chez les plantes etc
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• fécale orale (par eau)
⇒ Mortalité Infantile pays pauvres par diarrhée
⇒106 décès enfants de - 5ans/an
⇒ France => 25
As
Ad
Au
Ro
% des ≠ virus
Ca
⇒ Calicivirus (Ca), rotavirus (Ro), adénovirus (Ad), astrovirus (As),
autres (Au) =, coronavirus et entérovirus
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• fécale orale (par eau)
⇒ Mortalité Infantile par diarrhée 106 décès/an => pays pauvres
⇒ France => 25
⇒ Mortalité forte sous l’ancien régime par maladies fécales-orales
⇒ 2 enfants sur 4 n’atteignaient pas l’âge de 15 ans
⇒Mortalité a chuté depuis le IXXeme Siècle
⇒ Amélioration de l’hygiène
⇒ Séparation des eaux usées et de l’eau potable
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• fécale orale (par eau)
⇒ Mortalité Infantile par diarrhée 106 décès/an => pays pauvres
⇒Hépatite E en Inde et les inondations
⇒Contamination car les égouts débordent
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• fécale orale
Impact du confinement
⇒ Norwalk virus sur l’Aurora
⇒Plus de 500 passagers contaminés / 1500
⇒Ports fermés en Grèce
⇒Escale à Gibraltar
⇒Fermeture de la frontière entre Espagne et petite
Angleterre
⇒Idem dans les écoles les maisons de retraite etc…
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• Aérienne : grippe, rhinovirus, SARS (coronavirus)…
⇒ Pas chez les plantes
SARS contamination
Point de Départ l’hôtel Métropole de Hong Kong février 2003
9ème étage chambre 11
Index
Index case
case
from
from
Guangdong
Guangdong
Hospital
Hospital 22
Hong
Hong Kong
Kong
44 HCW
HCW +2
+2
Hospital
Hospital 33
Hong
Hong Kong
Kong
33 HCW
HCW
F
Hospital
Hospital 11
Hong
Hong Kong
Kong
99
99 HCW
HCW
44 other
other
Hong
Hong Kong
Kong
hospitals
hospitals
28
28 HCW
HCW
G
Ireland
Ireland
A
H
Hospital
Hospital 44
Hong
Hong Kong
Kong
Canada
Canada
12
12 HCW
HCW ++
44
K
Hotel M
Hong Kong
I
E
D
J
B
USA
USA
C
Singapore
Singapore
34
34 HCW
HCW ++
37
37
Viet
Viet Nam
Nam
37
37 HCW
HCW ++
??
Bangkok
Bangkok
HCW
HCW
Germany
Germany
HCW
HCW ++
22
New
New York
York
Source:
WHO/CDC
SARS contamination
Répartition mondiale ensuite très rapide
Canada (250)
Etats-Unis 75
Colombie 1
Brésil 3
Europe:
9 pays 37
Russie 1
Mongolie 9
Japon 1
Chine (5327)
Corée 3
Hong Kong (1755) Macao 1
Koweit
Viet Nam (63) Taiwan 686
1
Singapour (206)
Inde 3
Malaisie 5
Indonésie 2
Philippines 14
Thaïlande 9
Afrique du
Sud 1
Australie 5
25 juin 2003 : 8460 cas probables, 808 décès Nlle Zélande 1
Grippe contamination
Transmission très rapide Grippe saisonnière
Un patient
10 contaminations secondaires
Décembre
2007
Février 2008
Janvier
P
Super propagateur
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
• Sanguine : HBV, HCV, HIV
• Sang et liquides organiques : Ebola, Paramyxovirus (Nipah, Hendra)
Arenavirus (Virus Lassa)
Proche
==> Transmission horizontale par contact et sève chez les plantes
Transmission sexuel
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
Transmission à l’homme ==> sans interhumaine
• Urine et excréments : rongeurs ==> Arenavirus (Virus de la chorioméningite
lymphocytaire, Virus Junin et virus Machupo), Hantavirus
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
Vecteur Arthropode ==> Arbovirus Arthropode Borne Virus
==> Réplication dans le vecteur
persistance toute la vie de l’insecte
(moustique =1 an, tiques ≈ 4ans)
Vecteurs Moustiques, tiques et moucherons.
Transmission uniquement par le vecteur
==> d’un sujet contaminé à un sujet sain
==>
Proche de la transmission circulante
multipliante des virus de plantes
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
Homme ==> Arboviroses (Tiques et Moustiques)
==> Encéphalites et Fièvres Hémorragiques
Tick-borne encephalitis virus eastern subtype (F)
Tick-borne encephalitis virus western subtype (F)
Japanese Encephalitis virus (F)
Powassan Encephalitis virus (F)
Colorado tick fever (R)
…
Peste porcine Africaine (Iridovirus) / porc
Bunyaviridae (B)
Flaviviridae (F)
La Crosse Encephalitis (B)
fièvre de la vallèe du Rift (B)
Yellow fever(F)
Dengue (F)
West Nile Encephalitis virus (F)
St. Louis encephalitis virus (SLEV) (F)
Eastern Equine Encephalitis Virus (T)
Venezuelan Equine Encephalitis Virus (T)
Western Equine Encephalitis Virus (T)
Chikungunya virus (T)
…
Togaviridae (T)
Reoviruses (R )
Transmission vertébrés
4 grandes voies de contamination :
Moucheron
==> Culicoïdes
==> animaux viroses
Blue Tongue Virus (orbivirus, Reovirus)
African Horse Sickness Virus (orbivirus, Reovirus)
Epizootic haemorrhagic disease of deer (orbivirus, Reovirus)
Equine encephalosis (orbivirus, Reovirus)
Vesicular stomatitis virus serotype New Jersey (Rhabdoviridae)
…
Vecteur
Vecteurs arthropodes commun plantes animaux
Animaux
Vecteur ==> animal possible
• Agent transmettant le virus (Insectes, renards, rongeurs…)
• Renard : morsure => rage
• Rongeurs : Fécal oral => aliments souillés par les excréments et salive de
rongeurs
Localisation du vecteur
zone géographique
d’endémie ou
d’épidémie de la
virose
Réservoir
Espèce “Réservoir”
•Organisme dans lequel on trouve un virus qui peut être transmis à un
organisme de la même espèce ou d’une autre espèce
•Réplication du virus dans l’espèce réservoir, avec ou sans pathologie,
avec ou sans symptômes décelables
Egalement chez les plantes
Mauvaises herbes ==> plantes potagères ou fruitiers
Animaux
Réservoir Vecteur ==> notion floue
Réservoir
•Exemples :
HEV
- Virus à ARN+ (proche des Calicivirus)
- Hépatites (Inde, Afrique)
- Transmission Fécal-Oral: Eau souillée, contact...
- Réservoir : porc et rat (sans symptômes)
Hantavirus
- Maladie du bûcheron (Est de la France)
- Transmission Fécal-Oral
- Réservoir : les rongeurs
- Persistent toute la vie des rongeurs sans signe clinique
- Présent en continu dans les déjections des souris.
Rage
- Transmission par morsure
- Réservoir = vecteur : Renards, loups, chiens, chauves-souris…
- Zoonose => tous les animaux à sang chauds sont susceptibles
Zoonose
“ Le monde d’un point de vue purement Humain”
•Transmission naturelle d’une maladie d’un animal à l’homme (et réciproquement)
•Cycle complet dans les différentes espèces (réplication, transmission...)
•Transmission :
- directe (morsure/Rage),
- vectorisée (insecte- Fièvre du Nil, Encéphalites...)
• Pathologie sur plusieurs espèces hôtes (Rage, Encéphalites...)
Zoonose => Rage
Biologie du Virus et Transmission:
- Peut infecter tous les animaux à sang chaud
- Enzootique sur tous les continents excepté l’Australie et l’Antarctique
- Réservoir naturel : Renard, loups, chacals, chiens, mangoustes,
et toutes espèces de chauve-souris (frugi-ou insectivores et hématophages).
- Transmission du virus : par morsure.
- Vecteurs pour l’homme : Chien et chat essentiellement
Zoonose => Rage
”Eradication” ===>
- Recul de la maladie en Europe de l’ouest
- Vaccination des animaux domestiques
- Epandage d’appâts vaccinants (faune sauvage)
• A partir de 1986 en France, 1978 en Suisse
• 2 fois par an : au printemps et en automne
• A raison de 15 appâts au km 2
Rage Vulpine
==> surpopulation de renard perte de la régulation par la rage
==> changement de comportement des renards (vie en bande…)
Problème d’éradication ultérieure si Rage vulpine revient
Rage Chauve-souris
==> endémique en France et Europe de l’Ouest
Spécificité d’hôte
•Restriction de la réplication du virus à une seule espèce hôte
•Lié à la virulence dans l’espèce hôte considérée
•Réplication complète (Entrée, réplication,sortie...)
Remise en cause de la spécificité d’hôte
Barrière d’Espèces ===> Notion Récente
Barrière d’Espèce
Franchissement de la Barrière d’espèce :
- Passage d’un virus d’une espèce animale à une autre
- Tout ou partie du cycle dans l’hôte secondaire
Réservoir
Avec ou sans pathologie
===>
Hôte secondaire
Avec ou sans pathologie
Limite entre franchissement Barrière d’Espèce et Zoonose est souvent floue…
Epidémie
Localisation
De la zone de
l’épidémie
•Réservoir
•Vecteur
Rencontre des 3
•Hôte sensible
Epidémie
Emergence virale
Liée au virus
Rencontre de l’hôte
Changements Ecologiques
Erreurs humaines
Emergence Virale
Liée au virus
Variation du virus ==> Mutations
Variations liées au Virus
• Mutation
• Essentiellement pour Virus à ARN : taux de mutation par an ≈ 1%
•ARN polymérase ARN dépendante :1/104 à 1/105 mutations / réplication
• ADN polymérase 1000 fois moins.
• Quasi-espèces :
• Dans une population virale coexistent plusieurs populations
génétiquement légèrement différentes, de part les mutations générées à chaque cycle.
• Une de ces espèces peut devenir majoritaire, si un gain apporté
par ces mutations aléatoires
Meilleur « fitness » => avantage de réplication ou de croissance
Variation du virus => Recombinaison
Variations liées au Virus
• Recombinaison
• Capture d’une portion de séquence d ‘un virus plus ou moins proche
- Hantavirus
- West Equine Encephalitis virus (arbovirus : Cheval et
moustique) :
Issu de la recombinaison entre 2 autres bunyavirus
==> Virus Sindbis et le EEEV (East Equin Encephalitis Virus)
=
+
nsP1
nsP2
nsP3
nsP4
C
E2
E1
Variation du virus => Reassortants
Variations liées au Virus
• Réassortant
• Echange d’un segment du génome entre 2 sous-types viraux
• Virus à ARN segmenté :
- Influenza
- Hantavirus
H1N1
H1 N2
H2 N1
H2N2
H1N1
H2N2
- Encephalitis Equine Virus
(Orbivirus-Reoviridae) et Arbovirus (moustique et cheval)
Emergence et Barrière d’Espèce
Rencontre de l’hôte
Rencontre de l’Hôte
• Chez les bunyavirus (arbovirus)
==>
plus de 100 virus orphelins isolés chez des
moustiques de la forêt équatoriale.
• Pas de maladie associée connue pour le moment
==>
pas d’hôte sensible rencontré ???
•Source potentielle de nouvelle épidémie•
==> Si rencontre de l’hôte
Rencontre de l’Hôte
Cas des Hantavirus
seuls bunyaviridae non Arbovirus
Maladie du bûcheron
Est de la France
Recrudescence de cas d’avril à septembre 2005
avec augmentation locale de la population de campagnol
roussâtre
Rencontre de l’Hôte
Cas des Hantavirus ==> seuls bunyaviridae non Arbovirus
Maladie du bûcheron
Le réservoir du virus ==> rongeur sylvatique
==> le campagnol roussâtre.
Pas de pathologie chez le rongeur
L’homme se contamine généralement en
inhalant des poussières contaminées par
les excrétions des animaux infectés.
Au printemps car lié à l’alimentation des souris
Emergence et Barrière d’Espèce
Changements Ecologiques
Erreurs humaines
Déplacements vecteur
Changements Ecologiques & Erreurs humaines
•Déplacement du vecteur ou du réservoir :
• Avion, bateau, (moustiques)
• Tempêtes
• Importation clandestine d’animaux (sans quarantaine)
Voyages
Changements Ecologiques & Erreurs humaines
•Voyages fréquents ===> dissémination du virus rapide :
Grippe espagnole en 1918 en plusieurs mois
==> importation des USA ==> bateau
SARS ==> quelques semaines ==> avion
Canada (250)
Etats-Unis 75
Colombie 1
Brésil 3
Europe:
9 pays 37
Russie 1
Mongolie 9
Japon 1
Chine (5327)
Corée 3
Hong Kong (1755) Macao 1
Koweit
Viet Nam (63) Taiwan 686
1
Singapour (206)
Inde 3
Malaisie 5
Indonésie 2
Philippines 14
Thaïlande 9
Afrique du
Sud 1
Australie 5
25 juin 2003 : 8460 cas probables, 808 décès Nlle Zélande 1
Emergence SARS
SARS en France
Vol Air France 171 22/23 mars 2004
Directeur de
l’hôtel de Hanoï
Passagers
du vol AF171
Desenclos et al. EID, 2004
Suivis
pendant
10 jours
Chikungunya
.
Début juillet dans la province de Ravenna,
Région Emilie Romagne
• Au 5 septembre 2007:
-197 cas sont survenus, pour leur grande majorité dans 2 communes voisines
(Castiglione di Ravenna et Castiglione di Cervia).
-1 patient de 83 ans est décédé.
• Deux cas ont été décrits ensuite dans une deuxième zone (Milan, Région de Lombardie).
2 cas avaient séjourné dans la région de Ravenna.
• Des mesures ont été prises :
Surveillance quotidienne des cas suspects par les médecins généralistes.
Information de tous les professionnels de santé de la région Emilie-Romagne.
Restriction du don du sang jusqu’à 21 jours après le séjour en zone affectée.
Mesures de contrôle vectoriel péridomiciliaire autour des cas suspects
Lutte anti moustique autour des cas suspects
Chikungunya
.
Le cas index suspecté serait une personne revenant d'Inde (Kerala).
Du début de l’année au 7 septembre 2007, 32
177 cas de chikungunya
soit 330 cas nouveaux / semaine dans toute
l’Union Indienne.
72% des cas concernent l’Etat du Kerala
Déplacements vecteur
Changements Ecologiques & Erreurs humaines
•Déplacement du vecteur ou du réservoir :
• Importation clandestine d’animaux (sans quarantaine)
En mai 1999 : Un cas de rage a été diagnostiqué en France, chez une chauvesouris africaine (Rousetus aegyptiacus) importée.
En septembre 1999 : En Autriche, un cas de rage canine a été signalé chez un
chien importé.
En septembre 2004 et 2007 :
En France rage avec un chien importé du Maghreb
Perroquet et rapace ==> H5N1 (Angleterre,Belgique)
Déplacements vecteur
SRAS
En France
En avril 2003 :
394 cas suspects notifiés à l’IVS,
5 cas probables (4 hommes, 1 femme, 26 à 56 ans)
4 cas confirmés par la biologie (RT-PCR, sérologie)
Cas index A :
Médecin Français ayant travaillé à l’Hôpital Français de Hanoï
16/17 mars : examen sans masque d’un patient atteint de SRAS
20 mars : début des signes cliniques : toux, fatigue
22/23 mars : vol Hanoï – Paris via Bangkok
Hospitalisation en France, unités de soins intensifs
Décès J+95
3 cas secondaires
Changements Climatiques
Impact sur les trois composants fondamentaux du
système :
- Les vertébrés
- L’agent infectieux
- Les vecteurs
Changements Climatiques
Les Déplacements de populations
Exemple : fin des années 1970
forte sécheresse
Implantation d’une population nomade Peul (30 000 hommes)
Sédentarisation au nord du Burkina Faso
Population non immunisée contre la fièvre jaune
1983
15000 cas 800 décès
Changements Climatiques
- L’agent infectieux :
Sélection des quasi-espèces les mieux
adaptées aux conditions environnementales.
Virus poissons et Insectes
Quelques degrés
Gain de virulence
Efficacité de réplication accrue
Changements Climatiques
Arbovirus
Quelques degrés
Raccourcissement de la latence au sein de l’insecte,
infectieux plus rapidement
Virus de la Dengue
30°C
Incubation, Latence
12 JOURS
32°C
Incubation, Latence
7 JOURS
Changements Climatiques
~ Les vecteurs : Impact le plus important
Modification de la répartition géographique des
vecteurs
Dengue, Fièvre jaune, Chikungunya …
Remontée septentrionale de l’Isotherme 10°C janvier
Remontée Aedes Albopictus et Aedes Aegyptis
? ?
? ?
? ?
Fièvre de la Vallée du Rift et El Niño
Région du Kenya où l'épidémie fut décrite pour la première fois en 1930.
Inondations et pluies torrentielles El Niño plus au nord en 1997 et 1998
Epizooties et épidémies fortes
dans les zones inondées
Pullulement de Aedes etc
Humains milliers de morts
Caprins 70% mortalité
Ovins bovins 40% mortalité
Vallée
du Rift
El Niño
Déforestation
VEEV
• Déforestation
Changement de vecteurs
Moustique sylvestre
moustiques urbains
Changement de réservoir
Cheval
• Déforestation
Contact humains
Rongeur
avec nouveaux virus
avec nouveau vecteur
avec réservoir
• Déforestation
Déplacement des réservoirs rongeurs et chauve-souris
Déforestation & Arénavirus
1963
• Epidémie Virus Machupo en Bolivie (650 malades 122 décés)
• Cas index : Révolution en Bolivie (1952)
Paysans repoussés à la limite de la forêt amazonienne
Déffrichage et culture
Rencontre de Calomys callosus (rongeur antropophile)
1989
• Epidémie Virus Guanarito au Venezuela (104 malades 26 décés)
• Déffrichage d’une forêt
contamination par excrétas de Zygodontomis brevicauda
Culture et Arenavirus
Virus Junin en Argentine
• Fin années 40
industrialisation de la culture du maïs
• Grandes prairies et champs
prolifération de Calomys musculinus, Callomys laucha
Depuis années 1960
Machines agricoles
• Paysans : contamination lors des récoltes de maïs
• 1964 ==> 3000 cas
“Aerosolisation” des rongeurs
Fièvre de la Vallée du Rift et Irrigation
en 1977,
•EnIrrigation
1970 finFin
de: du
la construction
du Barrage
d’Assouan
rôle « stérilisant
» du désert
saharien et nubien (franchissement de la barrière géoclimatique).
lac stagnante,
Nasser 550vecteurs
km de long
sur 10
km deaegyptis…)]
large
Accroissement
des cultures
et dedul’élevage
Pullulement des moustiques
le long
Nil [Eau
urbains
(Aedes
Accroissement
des
long du
Urbanisation
Remontée du virus
depopulations
la Fièvre de lahumaines
Vallée du le
Rift
AuNil
Caire
Populations denses et non immunes
Pertes énormes de bétail et 200 000 cas humains, 1 % de décès.
Vallée
du Rift
Endémique désormais
Fièvre de la Vallée du Rift et Irrigation
Problème identique 10 ans plus tard
Mi-1987 mise en eau du barrage de Diama : vallée du fleuve Sénégal,
Empêcher la remontée des eaux salines et favoriser l'extension de l'agriculture.
Endémique aussi à l‘Ouest
Changements Ecologiques
Changements Ecologiques & Erreurs humaines
• Nouvelles niches pour les vecteurs :
• Urbanisation :
=> Aedes Aegyptus : pneus abandonnés, points d’eau croupie...
=> Rats des villes : population croissante dans New York
en quelques années de 2 à 100 millions...
Changements Ecologiques
• Guerres :
Hantaan
• 1951-1953 guerre de Corée
• 2000 soldats des Nations-unies atteints d'une maladie mortelle dans 10% des cas
• Réservoir (Apodemus agrarius - mulot des champs et des rizières)
Fièvre Hémoragique Congo-Crimée
Emergence
sud de la Russie et de l’Ukraine en 1944.
Fin de la Seconde Guerre mondiale, chez les militaires soviétiques venus aider les paysans
chasse interdite
les lièvres pullulaient
Accroissement la population du réservoir/vecteur : la tique Hyalomma marginatum.
Fin épidémie
violentes pluies
forte mortalité parmi les lièvres.
Population Naïve
Changements Ecologiques & Erreurs humaines
• Population humaine “naïve”: non résistante
• Elevage en batterie et urbanisation :
==> Hommes de moins en moins en contact avec les animaux vivants
==> absence de protection croisée
• Arrivée du virus dans une population humaine naïve
==> C. Colomb : a importé dans le nouveau monde la
variole et la rougeole : épidémie très importante chez les
indiens qui n’élevaient que des lamas et des chiens, pas
de contact avec des membres des paramyxo- ou des
poxvirus.
==> Guerre biologique Anglais ==>Indiens des réserves
et couvertures
==> Fièvre jaune et esclaves africains
Mortalité amérindiens et colons
Population Naïve
La fièvre jaune
XVIIe au XIXe siècle dans les zones tropicales d’Afrique et d’Amérique.
Fièvre hémorragique touchant les reins et surtout le foie (hépatites aiguës)
Ictère : fièvre jaune
Bénin en Afrique en 1520,
Mexique en 1648.
Importées d’Afrique en Amérique par les esclaves.
Epidémies chez les amérindiens et les immigrants européens .
Vers 1765 :
13000 « colons » français envoyés de force par Choiseul (Louis XV) pour peupler la Guyane.
10000 meurent de fièvre jaune
Changements Alimentaires
Changements Ecologiques & Erreurs humaines
• Changement de régime alimentaire dans les élevages
• Années 70 : PEDV (Calicivirus des mammifères marins)
==> Passage aux porcs par incorporation des carcasses d’animaux marins
dans les farines alimentaires.
==> Eradication de la maladie porcine : par vaccination des porcs avec un
variant atténué, et arrêt des farines contaminées
• Prion ==> même erreur 15 ans plus tard : touche l’homme
Emergence
En réalité
Multifactoriel
Emergence West Nile Virus aux Etats-unis
Aux Etats-Unis
.
1999 : Première épidémie WNV à NY
2000 et 2001 : Epidémies limitées
2002 : forte épidémie 4156 personnes dans 44 états, 284 décès.
2003 : plus de 9000 cas et 264 décès.
2004 : 2470 infections humaines et 88 décès.
Progression géographique Est ==> Ouest : régulière depuis New York 1999
Pourquoi épidémie aux Etats-Unis?
Introduction
Introduction en bordure d’un aéroport ?
Oiseaux migrateurs ??
.
Effet vecteur
Culex pipiens
Amérique du Nord
Hybride pique
oiseaux ET homme/cheval
≠
Europe et Afrique
Spécialisé pique
oiseaux OU homme/cheval
Populations de moustiques ≠
Effet virus
Une seule Mutation
Mortalité chez les corbeaux
de 25% à 100%.
Virémie sanguine augmentée de 10.000
.
X
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