leucemie lymphoide chronique

Les leucémies chroniques
Nathalie Jacque
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Hémopathies malignes
Généralités
CLASSIFICATION
1. SELON LA LOCALISATION
DE LA CELLULE TUMORALE
sang
lymphomes
Système lymphatique
Leucémies
Myélome
Moelle osseuse
CLASSIFICATION
2. SELON LE TYPE DE CELLULE
TUMORALE
(DEGRE DE DIFFERENCIATION)
Sd Myéloprolifératifs (LMC…)
Cellule souche
hématopoiëtique
LAM
LAL
Cellule souche myéloïde
Celllule souche lymphoïde
BFU-E
BFU-meg
CFU-GM
CFU-E
CFU-B
CFU-E
Lymphoblaste
Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste
Promégacaryoblaste
Proérythroblaste
CFU-T
CFU-B
LLC
Promonocyte Promyélo- Promyélo- Promyéloblaste
blaste
blaste Erythroblaste
Lymphocyte T
Mégacaryoytes Monocyte
Lymphocyte B
Myélocyte Myélocyte Myélocyte
Myélome
Réticulocyte
Plaquettes
Plasmocyte
Macrophage
Eosinophile
Globule rouge
Basophile
Neutrophile
MYELOPOÏESE
LYMPHOPOÏESE
EPIDEMIOLOGIE: nouveaux cas de cancers en
France
EPIDEMIOLOGIE: incidence
des hémopathies
Incidence des hémopathies
(1)
LNH
Hodgkin
Myélome
0%
LMC
LLC/LL
2%
LPL
4%
10%
36%
9%
lymphomes
LAL/LL
4%
1%
0%
Tricho
15%
7%
myélome
Lymphoïde:
autres
LAM
12%
LMC
LLC
Leucémies
autres
Divers
Taux de survie
à 5 ans (%)
INCA 2010
Les leucémies chroniques
1. La leucémie lymphoïde chronique
2. Les syndromes myéloprolifératifs:
-
La leucémie myéloïde chronique
La maladie de Vaquez
La myélofibrose primitive
La thrombocytémie essentielle
Sd Myéloprolifératifs
Cellule souche
Cellule souche myéloïde
Celllule souche lymphoïde
BFU-E
BFU-meg
CFU-GM
CFU-E
CFU-B
CFU-E
Lymphoblaste
Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste
Promégacaryoblaste
Proérythroblaste
Promonocyte Promyélo- Promyélo- Promyéloblaste
blaste
blaste Erythroblaste
CFU-T
Mégacaryoytes Monocyte Myélocyte Myélocyte Myélocyte
CFU-B
Cellule B
Réticulocyte
Cellule T
Plaquettes
Macrophage
Eosinophile
Basophile Erythrocyte
Neutrophile
Plasmocyte
Myélofibrose
Thrombocytémie
essentielle
LMMC
LMC
Polyglobulie de Vaquez
LLC
Pourquoi chroniques?
Contrairement aux leucémies aigües:
- évolution lente
- découverte fortuite car souvent asymptomatique
- certains patients peuvent ne pas être traités
- aux stades peu avancés: pas de cytopénie associée
LEUCEMIE LYMPHOIDE
CHRONIQUE
Epidémiologie
1♂= 2 ♀
>50 ans = 90%
Clinique
• Ganglions
• Splénomégalie +/- hépatomégalie
Palpation des aires ganglionnaires
Biologie
(70 à 80% de diagnostics fortuits)
Diagnostic: Immunophénotypage en
Cytométrie en Flux
CD 19
Ly B
CD 20
Cytomètre en flux
Diagnostic: Immunophénotypage en
Cytométrie en Flux
1. Cellules en
taille/structure:
trie les lymphocytes
des autres cellules
du sang
3. Marquage CD5, Kappa/lambda, CD79 et FMC7
2. Marquage CD19 :
trie les lymphocytes B
des lymphocytes T
Pronostic des LLC: classification de BINET
tête et cou
axillaire
hépatomégalie
A=
< 3 aires/5
B=
3 aires/5 ou plus
C=
Hb<10gdl ou
pq<100.000mm3
splénomégalie
inguinal
Pronostic des LLC: classification de BINET
survie médiane
% des
patients
étude
LLC-76
étude
LLC-90
stade A
63%
> 10 ans (bon pronostic)
stade B
30%
5 ans
81 mois
7%
2 ans
60 mois
(pronostic intermédiaire)
stade C
(mauvais pronostic)
La LLC en tiers…
jamais besoin de
traitement
traitement après
une période
paisible
traitement
d'emblée
TRAITEMENTS: indications
• Stade B et C de Binet
• Signes généraux
• Doublement des lymphocytes
en moins d’un an
TRAITEMENTS
• Patient fragile = per os : chloraminophène
• Chimiothérapie: voie orale
- Fludarabine (cytopénie, déficit immunitaire T et B,
risque infectieux)
- Endoxan (cytopénie, cystite hématurique)
• Anticorps monoclonaux : anti CD20
(rituximab)
Réactions allergique lors de l’injection
TRAITEMENTS
• On ne traite que les patients symptomatiques
• maladie du sujet âgé
• Le choix du traitement dépend de:
-l’âge et les comorbidités du patient
-de son espérance de vie
Intérêt d’une coopération gériatre-hématologue
pour certains patients
COMPLICATIONS
- Infections car hypogammaglobulinémie
. bactériennes
Ig IV … attention au pneumocoque
. virales
- insuffisance médullaire
transfusions
- anémie et thrombopénie
corticothérapie++
auto-immunes,
ciclosporine, EDX…
érythroblastopénie
- syndrome de Richter
(lymphome à grandes cellules)
chimiothérapie
Prendre en charge un patient atteint de
LLC
• A l’hôpital:
– complications (infectieuses, hémorragiques)
– Traitement: première perfusion de Mabthéra
car surveillance+++, puis hdj
– Traitments:autres chimiothérapies
Prendre en charge un patient atteint de
LLC
– Identifier à partir de la NFS les éléments en
faveur d’un LLC
– Rassurer les patients sur son espérance de
vie
– Connaitre les complications au cours de
l’évolution
– Connaitre les complications liées à la
chimiothérapie et anticorps monoclonaux
Leucémie myéloïde
chronique
Syndromes
myéloprolifératifs (SMP)
Sd Myéloprolifératifs
Cellule souche
Cellule souche myéloïde
Celllule souche lymphoïde
BFU-E
BFU-meg
CFU-GM
CFU-E
CFU-B
CFU-E
Lymphoblaste
Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste
Promégacaryoblaste
Proérythroblaste
Promonocyte Promyélo- Promyélo- Promyéloblaste
blaste
blaste Erythroblaste
CFU-T
Mégacaryoytes Monocyte Myélocyte Myélocyte Myélocyte
CFU-B
Cellule B
Réticulocyte
Cellule T
Plaquettes
Macrophage
Eosinophile
Basophile Erythrocyte
Neutrophile
Plasmocyte
Myélofibrose
Thrombocytémie
essentielle
LMMC
LMC
Polyglobulie de Vaquez
Généralités sur les SMP
• Syndromes myéloprolifératifs : prolifération excessive des
cellules de la lignée myéloïde
– moelle riche
– Maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique
– Formes typiques clinico-biologiques
•
•
•
•
Leucémie myéloïde chronique : lignée granuleuse
Polyglobulie de Vaquez : lignée érythroïde
Thrombocytémie essentielle : lignée mégacaryocytaire
Myélofibrose primitive (ou splénomégalie myéloïde)
– Formes atypiques
•
•
•
•
•
LMMC: leucémie myélo-monocytaires chroniques
Leucémie à PNN
Myéloprolifération à éosinophiles
Mastocytoses
LMC atypique …
Généralités sur les SMP
LMC: 15%
PV: 15%
LMMC
LMC atypique
LMMJ
SMD/SMP
Mastocytose
25%
TE: 25-30%
SMP
Inclassable:
5%
PMF: 5%
Généralités sur les SMP
• Plus fréquent homme que femme
• LMC
– 600 nouveaux cas/an en France environ
– Prévalence : > 6000 patients ?
– Age médian :
• Protocoles : 55 ans
• Registres : 65 ans
• Vaquez
– 300 nouveaux cas/an en France environ
– Prévalence ?
– Age > 55 ans
• TE
– 200 à 300 nouveaux cas par an
– Age 50 – 70 ans
Evolution et complications
• Leucémie myéloïde chronique :
– transformation aiguë en LAM ou LAL
• Maladie de Vaquez :
– Thromboses >> saignements
– Transformation aiguë en LAM, myélofibrose
• Thrombocytémie essentielle:
– Saignements >> thromboses
– Myélofibrose, transformation aiguë rare
• Myélofibrose:
– primitive ou secondaire à TE ou PV,
– transformation aiguë.
LEUCEMIE MYELOIDE
CHRONIQUE
Physiopathologie de la
LMC
Chro 9
Translocation 9;22
création d’un chromosome
anormal appelé « Philadelphie »
Chro 22
Le Chromosome Ph: Translocation t(9;22)
9
9 q+
22
Ph ( ou 22q-)
bcr
bcr-abl
abl
Protéine de fusion
avec activité tyrosine
kinase
Prolifération excessive
des cellules contenant
cette protéine
Circonstances de découverte
• Découverte fortuite : hémogramme
systématique
• Découverte d’une splénomégalie ou
signes associés (pesanteur de
l’hypochondre gauche, troubles digestifs)
• Complication: crise de goutte, thrombose
Hépato et splénomégalie
Bilan biologique
• NFS-Plaquettes:
– hyperleucocytose
– Myélémie
– Pas d’excès de blastes
• Plaquettes normales ou augmentées
• Pas d’anémie
Myelémie
LMC sang fort
Bilan biologique
• PCR BCR-ABL (biologie moléculaire)
dans le sang
• Caryotype médullaire
Le myélogramme
La biopsie médullaire
EVOLUTION
avant les inhibiteurs de tyrosine kinase
• Phase chronique médiane 3-4 ans
• Accélération <1an
• Acutisation (100%) (douleurs osseuses, blastes
sanguins, fièvre, altération de l’état général,
anémie, thrombopénie)
= transformation en leucémie aiguë
Complications
• Thromboses
• Hémorragies
• Crise de gouttes (allopurinol + alcalinisation des
urines)
• Complications liées au traitement:
– cytopénie, diarrhée douleurs abdominales, oedème,
cytolyse hépatique, fatigue, myalgies, rash
Le Glivec® Imatinib
Mécanisme d’action du Glivec
35 ?
Glivec
Avant:
Maintenant:
Glivec
40 ans?
Glivec
Glivec
Glivec
Glivec
Glivec
Autres inhibiteurs
• Dasatinib (SPRYCEL®)
(4388 €/mois)
• Nilotinib (TASIGNA ®)
(4097 €/mois)
• Ponatinib (ARIAD®)
( 11644 €/mois)
ALLOGREFFE DE MOELLE SI INEFFICACES
Autres inhibiteurs
effets secondaires
Dasatinib (SPRYCEL®)
- Toxicité hématologique,
- Epanchements pleuraux, retention hydrique;
- HTA pulmonaire,
- Allongement QT, insuffisance cardiaque,
- Troubles digestifs, toxicité hépatique
Autres inhibiteurs
effets secondaires
Nilotinib (TASIGNA ®)
• Doit être pris à distance des repas (2h après un repas) et
ne rien consommer dans l’heure qui suit la prise
• Pas de jus de pamplemousse (inhibition du CyP3A4)
• Toxicité hématologique
• allongement du QT
• éruption, prurit
• céphalées, nausées, myalgies, fatigue, hyperlipémie,
hyperkaliémie, hyperglycémie
glivec
NFS
Prendre en charge un patient atteint de
LMC
• Patient hospitalisé pour complication (thrombose,
hémorragie) ou pour acutisation (prise en charge
d’une leucémie aigue)
• Administration du Glivec une fois/j au cours des repas
si ouverture des gélules mettre gants éviter contact
avec la peau (tératogène)
• Contrôler le poids car œdème (risque de défaillance
cardiaque sujet âgé)
Prendre en charge un patient atteint de
LMC
• Identifier les éléments sur une NFS en faveur
d’une LMC
• A la phase chronique rassurer le patient sur
l’évolution de la maladie
• Connaitre les complications au cours de
l’évolution
• Connaître les complications liées aux inhibiteurs
des tyrosine kinases
LLC
CONCLUSION
LMC
Hyperleucocytose
Chronique
Pas de cytopénie associée aux stades peu avancés
- Cellule tumorale: lympho B mature Cellule tumorale: cellule souche myéloide
Translocation (9; 22)
Hyperlymphocytose
Polynucléose + Myélémie
- adénopathies périphériques +/-SMG
SMG++, pas d’adénopathie
- évolution souvent indolente sans
traitement
- possibilité de se transformer en
LNH grandes cellules
-évolution dans 100% des cas en
leucémie aigue sans traitement
- Traitement des poussées
- Traitement par ITK: ++ efficace
par polychimio + anticorps
monoclonaux
Globalement de bon pronostic